РЕКОМЕНДАЦИИ ESH И ESC2013 Г. ПО ЛЕЧЕНИЮ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИРабочая группа по лечению артериальной гипертонии Европейского общества гипертонии(ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC) Ключевые слова: антигипертензивная терапия, артериальное давление, измерение артери-ального давления, сердечно-сосудистые осложнения, сердечно-сосудистый риск, аппарат-ная терапия, динамическое наблюдение, рекомендации, гипертония, образ жизни, пораже-ние органов-мишеней. ВВЕДЕНИЕ Принципы Рекомендации по артериальной гипертонии (АГ) от 2013 г.,разработанные Европейским обществом гипертонии (ESH) и Европейским кардиологическим обществом (ESC), являютсяпродолжением рекомендаций, выпущенных совместно двумяэтими организациями в 2003 и в 2007 гг. [1,2]. Публикациянового документа через 6 лет после предыдущего представ-ляется своевременной, потому что за это время были про-ведены важные исследования, опубликовано много новыхданных, как по диагностике, так и по лечению пациентов сповышенным артериальным давлением (АД), что продикто-вало необходимость уточнений, модификации и расширенияпрежних рекомендаций. Новые аспекты В связи с появлением новых данных по нескольким аспек-там диагностики и лечения АГ, настоящие рекомендации вомногих отношениях отличаются от предыдущих [2]. Далееперечислены некоторые наиболее важные различия.1. Эпидемиологические данные по гипертонии и контролюАД в странах Европы.2. Усиление прогностического значения домашнего мони-торирования артериального давления (ДМАД) и его ролив диагностике и лечении гипертонии, в дополнение к су-точному амбулаторному мониторированию артериальногодавления (СМАД).3. Обновление данных о прогностическом значении ночногоАД, «гипертонии белого халата» и маскированной гипер-тонии.4. Усиление акцента на учет величины АД, сердечно-сосу-дистых факторов риска, бессимптомного поражения ор-ганов-мишеней и клинических осложнений для оценкиобщего сердечно-сосудистого риска.5. Обновление данных о прогностическом значении бессим-птомного поражения органов-мишеней, включая сердце,кровеносные сосуды, почки, глаза и головной мозг.6. Пересмотр риска избыточной массы тела и целевого зна-чения индекса массы тела (ИМТ) при АГ.7. АГ у пациентов молодого возраста.8. Начало антигипертензивной терапии. Повышение доказа-тельности критериев и воздержание от медикаментознойтерапии при высоком нормальном АД.9. Целевые значения для терапии АД. Повышение доказа-тельности критериев и унифицированные целевые значе-ния систолического артериального давления (САД) (<140мм рт. ст.) у пациентов из группы как с высоким, так и снизким сердечно-сосудистым риском.10. Свободный подход к начальной монотерапии, без какого-либо ранжирования препаратов.11. Пересмотренная схема предпочтительных комбинаций издвух препаратов.12. Новые алгоритмы терапии для достижения целевого АД.13. Расширенный раздел по тактике лечения в особых ситуа-циях.14. Пересмотренные рекомендации по лечению гипертонии убольных пожилого и старческого возраста.15. Медикаментозная терапия лиц старше 80 лет.16. Особое внимание к резистентной АГ и новым подходам кее лечению.17. Усиление внимания к терапии с учетом поражения орга-нов-мишеней18. Новые подходы к постоянной терапии АГ. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ Связь артериального давления с поражением сердечно-сосудистой системы и почек Связь между значением АД и сердечно-сосудистыми, по-чечными осложнениями и смертностью изучалась в большомчисле обсервационных (наблюдательных) исследований [3].Их результаты, подробно описанные в рекомендациях ESH/ESC 2003 и 2007 гг. [1,2], можно кратко обобщить следую-щим образом:1. Офисное АД находится в независимой непрерывной свя-зи с частотой ряда сердечно-сосудистых событий [инсульта,инфаркта миокарда, внезапной смерти, сердечной недоста-точности и периферическим поражением артерий (ППА)], атакже с терминальной стадией болезни почек (ТСБП) [3–5].Это верно для всех возрастных и этнических групп [6,7].2. Эта связь с АД начинается с высоких значений и продол-жается до относительно низких значений – 110-115 мм рт. ст.для САД и 70-75 мм рт. ст. для диастолического АД (ДАД).У лиц старше 50 лет САД оказывается лучшим предикторомклинических событий, чем ДАД [8,9]. По имеющимся сооб-щениям, у лиц пожилого и старческого возраста возможнуюдополнительную прогностическую роль играет пульсовоедавление (разность между САД и ДАД) [10]. Об этом говориттакже особенно высокий сердечно-сосудистый риск у паци-ентов с повышенным САД и нормальным или низким ДАД[изолированная систолическая АГ (ИСАГ)] [11].3. В непрерывной связи с клиническими событиями нахо-дятся также значения АД, измеренные вне офиса, например,полученные в ходе СМАД и ДМАД (см. раздел 3.1.2).4. Взаимосвязь сердечно-соудистой заболеваемости исмертности изменяется в зависимости от наличия других со-путствующих сердечно-сосудистых факторов риска. Метабо-лические факторы риска при высоком АД встречаются чаще,чем при низком [12,13]. Определение иклассификация гипертонии Непрерывный характер связи между АД и сердечно-сосуди-стыми и почечными событиями затрудняет выбор четкой гра-ницы среди значений АД, которая отделяла бы нормотониюот гипертонии. Это тем более трудно из-за того, что в общейпопуляции распределение значений САД и ДАД носит унимо-дальный характер [14]. Однако на практике границы значенияАД используются всегда – как для упрощения диагностики,так и для принятия терапевтический решений. Рекомендован-ная классификация, по сравнению с рекомендациями ESH/ESC 2003 и 2007 гг., не изменилась (таблица 3). АГ определя-ется как значение САД >140 мм рт.ст. и/или ДАД >90 мм рт.ст.Это подтверждается данными РКИ о пользе терапевтическогоснижения АД, начиная с этих показателей (см. разделы 4.1 и4.2). У лиц молодого, среднего и пожилого возраста приме-няется одинаковая классификация, а для детей и подростков,у которых исследования интервенционного типа не проводи-лись, приняты иные критерии, основанные на процентилях.Подробное описание классификации АД у мальчиков и дево-чек в зависимости от возраста и роста можно найти в отчетеESH по диагностике, обследованию и лечению высокого АД удетей и подростков [15]. Распространенность гипертонии Сравнительных данных по распространенности АГ и вре-менной динамике показателей АД в разных странах Европынемного [16]. В целом, распространенность АГ находится вдиапазоне 30–45% общей популяции, с резким возрастани-ем по мере старения. По-видимому, в разных странах такжеимеются заметные различия средних значений АД, без каких-либо системных тенденций к изменению АД за последние де-сять лет [17–37]. В связи с трудностями в получении сопоставимых резуль-татах в разных странах и в разное время, было выдвинутопредложение опираться на некий суррогатный показатель АГ[38]. Хорошим кандидатом на роль такого показателя явля-ется инсульт, так как общепризнано, что АГ является самойважной его причиной. Описана тесная зависимость междураспространенностью АГ и смертностью от инсульта [39]. Ча-стота инсульта и динамика смертности от него в Европе былипроанализированы по статистическим данным ВсемирнойОрганизации здравоохранения (ВОЗ). В странах Запада отме-чается тенденция к снижению этого показателя, в отличие отвосточно-европейских стран, где смертность от инсульта явнорастет [40]. Гипертония и общийсердечно-сосудистый риск Длительное время в рекомендации по АГ единственнымиили основными параметрами, определяющими необходи-мость и вид терапии, были только значения АД. В 1994 г.ESC, ESH и Европейское общество по атеросклерозу (EAS)разработали совместные рекомендации по профилактикеишемической болезни сердца (ИБС) в клинической практике[41], где подчеркнули, что профилактика ИБС должна прово-диться с учетом количественной оценки общего (или суммар-ного) сердечно-сосудистого риска. В настоящее время этотподход общепринят и уже входил в рекомендации ESH/ESCпо АГ от 2003 и 2007 гг. [1,2]. Данная концепция основанана том факте, что лишь у небольшой части популяции лиц сгипертонией имеется только повышение АД, у большинстваже обнаруживаются и другие сердечно-сосудистые факторыриска. Более того, одновременное наличие повышенного АДи других факторов сердечно-сосудистого риска может взаи-моусиливать друг друга, и в совокупности дает более высокийобщий сердечно-сосудистый риск, чем сумма его компонен-тов по отдельности. Наконец, у лиц из категории высокого ри-ска тактика антигипертензивной терапии (начало и интенсив-ность лечения, использований комбинаций препаратов и т.д.,см. разделы 4, 5, 6 и 7), а также других видов лечения можетотличаться от таковой у пациентов из группы низкого риска.Есть данные о том, что у больных из группы высокого рискадостичь контроля АД труднее, и они чаще нуждаются в назна-чении антигипертензивной медикаментозной терапии в соче-тании с другими препаратами, например, вместе с активнойгиполипидемической терапией. Для получения максимальнойэкономической эффективности лечения АГ подходы к лече-нию должны учитывать не только уровни АД, но и общий сер-дечно-сосудистый риск. Оценка общего сердечно-сосудистого риска В определенных подгруппах больных, например, уже име-ющих сердечно-сосудистые заболевания, диабет, ИБС илирезко выраженные отдельные факторы риска, оценка общегосердечно-сосудистого риска представляет собой простую за-дачу. При всех упомянутых состояниях суммарный сердечно-сосудистый риск высокий или очень высокий, что диктует не-обходимость проведения интенсивных мер по его снижению.Однако большое число больных АГ не входит ни в одну извышеупомянутых категорий. По этой причине для отнесениябольных в группы низкого, среднего, высокого или очень вы-сокого риска необходимо пользоваться моделями для расче-та общего сердечно-сосудистого риска, что дает возможностьсоответствующей адаптации терапевтических подходов.Для расчета общего сердечно-сосудистого риска разра-ботано несколько компьютерных методик [41–48]. Недавнобыл опубликован обзор их значения и ограничений [49]. Мо-дель систематической оценки коронарного риска (SCORE)была разработана по результатам крупных европейскихкогортных исследований. Она позволяет рассчитать рисксмерти от сердечно-сосудистых (не только коронарных)заболеваний в ближайшие 10 лет на основании возраста,пола, курения, уровня общего холестерина и САД [43]. С помощью моделт SCORE таблицы риска были адаптированыдля отдельных стран, в частности, для многих стран Европы.Подготовлено два набора таблиц и для международного ис-пользования: один – для стран с высоким риском, второй– для стран с низким риском. Создана также электроннаяинтерактивная версия SCORE, известная как «Heart Score»(«сердечный балл») (см. на www.heartscore.org), котораямодифицирована и позволяет внести поправку на влияниеуровня холестерина липопротеинов высокой плотности наобщий сердечно-сосудистый риск.Эти таблицы и их электронные версии помогают в оценкериска и ведении больных, но их следует интерпретироватьс учетом уровня знаний и опыта врача, особенно с учетомместных условий. Кроме того, вывод о том, что оценка обще-го сердечно-сосудистого риска сопровождается улучшениемклинических исходов, по сравнению с другими подходами, непроходил адекватной проверки.Риск может превышать тот, что указан в таблицах, у следу-ющих категорий лиц:1. Ведущих сидячий образ жизни, страдающих центральныможирением; повышение относительного риска при избы-точной массе тела у молодых пациентов выражено силь-нее, чем у лиц старшего возраста2. Социально неблагополучных пациентов и представителейнациональных меньшинств3. Имеющих гипергликемию натощак и/или нарушение толе-рантности к глюкозе, не удовлетворяющие критериям диа-гноза диабета4. Имеющих повышениее уровня триглицеридов, фибриноге-на, аполипопротеина В, липопротеина(а) и С-реактивногобелка, определенного высокочувствительным методом5. Имеющих семейную отягощенность по ранним сердечно-сосудистым заболеваниям (ранее 55 лет у мужчин и 65 лету женщин).В модели SCORE общий сердечно-сосудистый риск вы-ражается в виде абсолютного риска сердечно-сосудистойсмерти в ближайшие 10 лет. Поскольку абсолютный общийсердечно-сосудистый риск сильно зависит от возраста, у мо-лодых пациентов он может быть низким даже при сочетаниивысокого АД с другими факторами риска. Однако при не-адекватном лечении подобное состояние годы спустя мо-жет трансформироваться в отчасти необратимое состояниевысокого риска. У лиц молодого возраста терапевтическиерешения лучше принимать по результатам количественнойоценки относительного риска или путем определения «сер-дечного возраста» и «сосудистого возраста». Таблица отно-сительного риска, которая помогает при консультированиимолодых пациентов, приведена в Объединенных рекоменда-циях Европейских обществ по профилактике ИБС в клиниче-ской практике [50].Следует еще раз подчеркнуть большое значение диагно-стики поражения органов-мишеней, поскольку связанные сАГ бессимптомные изменения в нескольких органах указы-вают на прогрессирование сердечно-сосудистого континуу-ма, что сильно повышает риск выше того уровня, которыйзависит только от факторов риска. Выявлению бессим-птомного поражения органов-мишеней [51–53] посвященотдельный раздел (раздел 3.7), в котором обсуждаются до-казательства дополнительного риска, сопутствующего каж-дому субклиническому нарушению.Более десяти лет в международных рекомендациях по лече-нию АГ (ВОЗ, 1999; ВОЗ/Международное общество гиперто-нии, 2003; рекомендации ESH/ESC 2003 и 2007 гг.) [1,2,54,55]сердечно-сосудистый риск подразделяется на различные ка-тегории с учетом величины АД, наличия сердечно-сосудистыхфакторов риска, бессимптомного поражения органов-мише-ней, диабета, клинически манифестных сердечно-сосудистыхзаболеваний и хронической болезни почек (ХБП). Этого жепринципа придерживаются рекомендации ESC по профи-лактике от 2012 г. [50]. Классификация на низкий, средний,высокий и очень высокий риск в настоящих рекомендацияхсохранена и означает 10-летний риск сердечно-сосудистойсмертности, в соответствии с определением, данным в реко-мендациях ESC по профилактике от 2012 г. (рисунок 1) [50].Факторы, на основании которых проведена стратификацияриска, представлены в таблице 4.Рисунок 1. Стратификация общего сердечно-сосудисто-го риска на категории низкого, среднего, высокого и оченьвысокого риска, в зависимости от САД, ДАД, наличия фак-торов риска, бессимптомного поражения органов-мишеней,диабета, стадии ХБП или клинически манифестных сердечно-сосудистых заболеваний. У лиц с высоким нормальным дав-лением в офисе, но повышенными значениями АД вне офиса(маскированная гипертония), сердечно-сосудистый риск на-ходится в диапазоне, соответствующем АГ. Пациенты с высо-ким офисным, но нормальным внеофисным АД («гипертониябелого халата»), особенно если у них нет диабета, пораженияорганов мишеней, сердечно-сосудистых болезней или ХБП,имеют более низкий риск, чем пациенты со стойкой АГ и та-кими же показателями офисного АД. Ограничения Следует признать, что все существующие на сегодня моде-ли оценки сердечно-сосудистого риска имеют ограничения.Значение поражения органов-мишеней для расчета общегориска зависит от того, насколько тщательно оценено это по-ражение с применением доступных методов обследования.Нельзя не упомянуть также и о концептуальных ограничени-ях. Никогда не надо забывать, что расчет общего сердечно-сосудистого риска нужен только для того, чтобы наилучшимобразом использовать ограниченные ресурсы для профилак-тики сердечно-сосудистых заболеваний, то есть, привестипревентивные меры в соответствие с повышением риска. Од-нако стратификация абсолютного риска часто используется вчастном или государственном здравоохранении для того, что-бы поставить «барьер», ниже которого лечение не рекоменду-ется. Следует помнить, что любой порог для определения вы-сокого общего сердечно-сосудистого риска произволен, как ивыбор отправной точки, выше которой будут проводиться ин-тенсивные лечебные мероприятия, а ниже – вообще никакихмероприятий. Наконец, на общий сердечно-сосудистый рисксильно влияет возраст. Это влияние настолько выражено, чтомолодые взрослые (особенно женщины) вряд ли попадут вгруппу высокого риска, даже если у них будет больше одноговажного фактора риска и очевидное увеличение относительного риска. В отличие от этого, многие мужчины старческоговозраста (>70 лет) попадают в группу высокого риска, имеяпри этом очень небольшое его повышение, по сравнениюсо своими сверстниками. Из-за этого бoльшая часть ресур-сов концентрируется на помощи пожилым людям, у которыхвозможный остаток жизни относительно непродолжителен,несмотря на вмешательства. Напротив, молодым пациентамс высоким относительным риском уделяется недостаточновнимания, хотя длительное существование фактора риска вотсутствие вмешательства может в среднем возрасте приве-сти к формированию высокого и отчасти необратимого рискаи потенциально укоротить продолжительность жизни, кото-рая без такого риска могла бы быть больше. Краткий обзор рекомендацийпо оценке общего сердечно-сосудистого риска ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ В ходе начального обследования больного АГ следует (I)подтвердить диагноз АГ, (II) установить причины вторичнойАГ и (III) оценить сердечно-сосудистый риск, поражение орга-нов-мишеней и сопутствующие проблемы со здоровьем. Дляэтого необходимо измерить АД, собрать медицинский анам-нез, включая семейный, провести физикальное и лаборатор-ное обследование, а также дополнительные диагностическиетесты. Некоторые из этих методов обследования нужны всемпациентам, другие – только особым группах больных. Измерение артериального давления Артериальное давление, измеренное в кабинете врача или клинике В настоящее во многих (хотя и не во всех) европейских странах измерять АД ртутным сфигмоманометром больше не разрешается. Вместо него используются аускультативные или осциллометрические полуавтоматические сфигмомано- метры. Они должны быть валидизированы по стандартным протоколам, а их точность следует периодически проверять путем калибровки в технической лаборатории [56]. АД лучше измерять на плече, при этом размеры манжетки и ее полости для нагнетания воздуха должны быть адапти- рованы к окружности руки. При выявлении значимой (> 10 мм рт.ст.) и постоянной разницы САД на двух руках, что, как показано, сопровождается повышением сердечно-сосудисто- го риска [57], следует опираться на результаты измерения на руке с более высокими значениями АД. Разница результатов измерения АД на двух руках имеет значение, если она выяв- лена при одновременном измерении на обеих руках. Если же разница между руками получается при последовательном из- мерении АД, она может быть обусловлена вариабельностью АД. У пожилых, у больных диабетом и при других состояни- ях, когда часто имеется или предполагается ортостатическая гипотония, рекомендуется измерять АД через 1 минуту и 3 минуты пребывания в вертикальном положении. Ортостати- ческая гипотония определяется как снижение САД более чем на 20 мм рт. ст. или ДАД более чем на 10 мм рт. ст. через 3 минуты пребывания в положении стоя. Показана, что она со- провождается более высокой смертностью и более высокой частотой сердечной сосудистых событий [58,59]. Если есть возможность провести автоматические повторные измерения АД в офисе, в положении больного сидя, в отдельной ком- нате, то эта процедура может считаться одним из способов улучшения воспроизводимости и приближения офисных по- казателей АД к дневным показателям СМАД или ДМАД, хотя она и менее информативна [60,61]. Измерению АД всегда должно сопутствовать измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС), так как ЧСС в покое является независимым предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при ряде заболеваний, включая АГ [62,63]. Инструкции по правильному офисному измерению АД представлены в таблице 5. Артериальное давление, измеренное вне офиса Главное преимущество внеофисного измерения АД заклю- чается в том, что оно дает большое число измерений АД вне лечебного учреждения, что более надежно отражает реальное АД, чем офисные измерения. Внеофисное АД обычно оцени- вают с помощью СМАД или ДМАД, которое обычно выполня- ется пациентом самостоятельно. В дополнение к рекомендациям по офисному измерению АД, к двум этим видам мониторирования АД можно приме- нить несколько общих принципов и замечаний [64–67]: 1. Больному нужно подробно объяснить правила процеду- ры, дать письменные и устные указания. Кроме того, самосто- ятельно измерение АД требует необходимого обучения под наблюдением медицинского персонала. 2. При интерпретации результатов следует учитывать, что воспроизводимость внеофисного измерения АД достаточно хорошая для среднесуточных, дневных и ночных значений АД, но хуже для более коротких отрезков времени (менее су- ток) и для более сложных расчетных показателей [68] 3. СМАД и ДМАД дают несколько разную информацию о АД у конкретного больного, поэтому два этих метода следует рас- сматривать как взаимодополняющие, а не взаимоисключаю- щие. Результаты измерений, полученные в ходе СМАД и ДМАД, находятся друг с другом в слабой или умеренной корреляции. 4. Значения офисного АД обычно выше, чем амбулатор- ного и домашнего АД, причем эта разница тем больше, чем выше офисные значения АД. Отрезные значения домашнего и амбулаторного АД для диагностики АГ, предложенные Ра- бочей группой ESH по мониторированию АД, даны в таблице 6 [64–67]. 5. Приборы для измерения АД должны быть откалибро- ваны и валидированы в соответствии с международными стандартными протоколами, должны проходить регулярное техническое обслуживание и калибровку не реже чем каждые 6 месяцев. Данные о валидации можно получить на специ- ализированных вебсайтах. Амбулаторное мониторирование артериального давления Методологические аспекты Рабочая группа ESH по мониторированию артериально- го давления проработала ряд методологических аспектов [64,65]. СМАД проводится с помощью портативного при- бора для измерения АД, который пациент носит (обычно не на ведущей руке) в течение 24-25 часов, поэтому оно дает информацию об АД на фоне дневной активности и ночью во время сна. В тот момент, когда портативный монитор на- девают на пациента, разница между начальными значениями АД и значениями АД, измеренными оператором, не должна превышать 5 мм рт. ст. Если эта разница больше, то манжетку СМАД следует снять и надеть заново. Пациенту рекомендуют заниматься своими обычными повседневными делами, воз- держиваясь от больших нагрузок, а в моменты раздувания манжетки останавливаться, перестать разговаривать и дер- жать руку с манжеткой на уровне сердца. Пациента просят за- писывать в дневник информацию о симптомах и о событиях, которые могут повлиять на АД, а также время приема пре- паратов, еды, отхода ко сну и пробуждения. В клинической практике измерения АД обычно осуществляются с интервала- ми 15 минут днем и с интервалами 30 минут ночью. Следует избегать слишком больших интервалов между измерениями, так как это уменьшает точность среднесуточных значений АД [69]. Рекомендуется проводить измерения в дневное и ночное время с одинаковой частотой, например, каждые 20 минут. Затем показатели загружаются в компьютер, после чего мож- но выполнить разные виды анализа. Должно быть правиль- но выполнено не менее 70% измерений АД и днем, и ночью, иначе мониторирование придется повторять. Что делать с измерениями-артефактами и крайними (выпадающими) зна- чениями, остается предметом дискуссий. Однако если полу- чено достаточное количество адекватных измерений, то их редактирование необязательно, и удалению подлежат только явно неверные показатели. Следует отметить, что неточные данные могут быть получены при выраженных нарушениях сердечного ритма [70]. Дневные, ночные и суточные показатели артериального давления В дополнение к визуальному графическому изображению наиболее часто в клинической практике используются сред- недневные, средненочные и среднесуточные значения АД. Среднедневные и средненочные показатели АД можно рас- считать по дневнику, с учетом времени пробуждения и отхода ко сну. Существует и другой подход – расчет за короткие фик- сированные отрезки времени, из которых удаляют периоды, когда пациент вставал и ложился, которые у разных больных разные. Так, например, было показано, что средние значения АД с 10 ч. утра до 8 ч. вечера и с полуночи до 6 ч. утра хорошо коррелируют с реальными значениями АД во время бодрство- вания и сна [71]. Были предложения опираться и на другие короткие фиксированные промежутки времени, например, с 9 ч. утра до 9 ч. вечера и с 1 ч. ночи до 6 ч. утра. Если в дневное и ночное время используются разные интервалы, а также для поправки на пропущенные значения, то во избежа- ние завышения среднесуточного значения АД рекомендуется взвешивать среднесуточное АД против интервалов между успешными измерениями или рассчитывать среднее из сред- них измерений за каждый час из 24 часов [72]. Соотношение ночного к дневному АД отражает соотноше- ние между средненочным и среднедневным АД. В норме в ночные часы АД снижается («диппинг»). Хотя степень ночно- го снижения в общей популяции имеет нормальное распре- деление, в целом, снижение ночного АД более чем на 10% от дневных показателей (соотношение ночного к дневному АД менее 0,9) произвольно выбрано в качестве отрезной точ- ки, которая относит пациентов к «дипперам». Недавно были предложены новые категории «диппинга»: ночное повыше- ние АД (отношение >1.0); легкий «диппинг» (отношение от 0.9 до <1.0); просто «диппинг» (отношение от 0.8 до <0.9) и чрезвычайно выраженный «диппинг» (отношение <0.8). Сле- дует помнить, что воспроизводимость типа «диппинга» не- велика [73,74]. Возможными причинами отсутствия ночного снижения АД являются нарушения сна, обструктивное апноэ сна, ожирение, большое потребление соли соль-зависимыми пациентами, ортостатическая гипотония, вегетативная дис- функция, хроническая болезнь почек (ХБП), диабетическая нейропатия и старческий возраст. Дополнительные методы анализа По результатам СМАД можно рассчитать ряд дополни- тельных индексов [75–81]. К ним относятся: вариабель- ность АД [75], утренний пик АД [76,77,81], нагрузка дав- лением [78] и амбулаторный индекс жесткости артерий [79,80]. Однако их дополнительное прогностическое значе- ние пока неясно, поэтому к ним нужно относиться, как к экспериментальным, и не применять в клинической прак- тике. Некоторые из этих индексов подробно обсуждаются в документах о рекомендациях ESH [64,65], включая инфор- мацию по применению компьютерных программ СМАД в клинической практике, необходимость стандартизованного клинического отчета, отчета-интерпретации, отчета о дина- мике для сравнения данных регистрации АД, полученных в разное время, и научно-исследовательского отчета, в ко- тором указывается ряд дополнительных параметров типа вышеуказанных. Прогностическая значимость амбулаторного АД Несколько исследований показали, что амбулаторное АД лучше, чем офисное АД, коррелирует с гипертрофией лево- го желудочка (ГЛЖ), увеличением толщины комплекса инти- ма-медия сонной артерии и другими маркерами поражения органов-мишеней у больных АГ [82,83]. Кроме того, неодно- кратно показано, что среднесуточное АД лучше коррелирует с заболеваемостью и смертностью, чем офисное АД [84–87]. Опубликованы исследования, в которых правильно измерен- ное офисное АД обладало такой же прогностической силой, как амбулаторное АД [87]. Однако данные опубликованных мета-анализов, обсервационных наблюдений и обобщенные данные отдельных исследований [88–90] показали, что ам- булаторное АД в целом является более чувствительным, чем офисное, предиктором риска клинических сердечно-сосуди- стых исходов, таких как коронарная заболеваемость и смерт- ность, частота инсульта и смертность от него. Преимущество амбулаторного измерения АД было показано в общей популя- ции, у лиц молодого и пожилого возраста, у женщин и муж- чин, у леченых и не леченых больных АГ, у пациентов из груп- пы высокого риска и у страдающих сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями [89–93]. В тех исследованиях, где в одной и той же статистической модели учитывали и днев- ное, и ночное АД, было установлено, что ночное АД – более сильный предиктор, чем дневное [90,94]. Отношение ночного АД к дневному – значимый предиктор клинических сердечно- сосудистых исходов, однако оно дает немногим больше про- гностической информации, чем среднесуточное АД [94,95]. Что касается типа «диппинга», то наиболее подтвержденным следует считать тот факт, что у пациентов с меньшим сни- жением ночного АД частота сердечно-сосудистых событий выше, чем у больных с его более выраженным снижением [89,91,92,95,96]. Однако недостаточная воспроизводимость этого феномена ограничивает надежность результатов, под- считанных по небольшим межгрупповым различиям в степе- ни ночной гипотензии [89,91,92,95]. У лиц с чрезвычайно вы- раженным «диппингом» может повышаться частота инсульта [97]. Однако данные по повышению сердечно-сосудистого риска у лиц с чрезвычайно выраженным «диппингом» непо- стоянны, поэтому клиническое значение этого феномена не определено [89,95]. Домашнее мониторирование артериального давления Методологические аспекты Рабочая группа ESH по мониторированию артериального давления разработала ряд рекомендаций по ДМАД [66,67]. Обычно ДМАД подразумевает самостоятельное измерение АД больным, хотя некоторым пациентам может потребо- ваться помощь подготовленного медицинского работника. В настоящее время пользоваться приборами, которые на- деваются пациенту на запястье, не рекомендуется. Однако их применение может быть оправдано у тучных лиц с очень большой окружностью плеча. В рамках диагностического обследования АД следует измерять ежедневно в течение минимум 3-4 дней, а лучше – на протяжении 7 дней подряд, по утрам и по вечерам. Измерение АД проводится в тихом помещении, в положении больного сидя, с опорой на спи- ну и опорой для руки, после 5 минут пребывания в покое. Каждый раз следует выполнять два измерения с интервалом между ними в 1-2 минуты; сразу же после каждого изме- рения результаты вносятся в стандартный дневник. Однако значениям АД, записанным пациентом, не всегда можно верить; в этом плане целесообразно сохранять их в памя- ти прибора для измерения АД. Домашнее АД – это среднее этих результатов, за исключением первого дня мониториро- вания. Еще более полезным могут стать телемониторинг и приложения для ДМАД к смартфонам [98,99]. Интерпрета- ция полученных результатов всегда должна осуществляться под тесным руководством врача. По сравнению с офисным АД, ДМАД дает множество зна- чений за несколько дней или даже за более продолжитель- ное время, причем эти значения получены в привычной для пациента обстановке. По сравнению со СМАД, ДМАД предо- ставляет данные за длительное время, позволяет оценить вариабельность АД в разные дни, более дешево [100], более доступно и его легче повторить. Однако, в отличие от СМАД, оно не дает информации об АД во время обычной повседнев- ной активности и во время сна, а также не позволяет количе- ственно оценить вариабельность АД за короткие промежутки времени [101]. Прогностическая значимость домашнего АД Домашнее АД сильнее коррелирует с вызванным АГ пора- жением органов мишеней, в частности, с ГЛЖ, чем офисное АД [82,83]. Последние мета-анализы небольшого числа про- спективных исследований, проведенных в общей популяции, в первичном звене медицинской помощи и у больных АГ, свидетельствуют о том, что домашнее АД гораздо лучше по- могает прогнозировать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, чем офисное АД [102,103]. Исследования, в которых выполнялось и СМАД, и ДМАД, показывают, что домашнее АД как минимум столь же хорошо коррелирует с поражением органов-мишеней, как амбулаторное АД [82,83], и что прогностическая значимость домашнего АД сходна с та- ковой амбулаторного АД после внесения поправки на пол и возраст [104,105]. Изолированная офисная гипертония (или «гипертония белого халата») и маскированная гипертония (или изолированная амбулаторная гипертония) Офисное АД обычно бывает выше, чем АД, измеренное вне лечебного учреждения, что связано с определенной насто- роженностью больного, тревогой или условнорефлекторной реакцией на необычную ситуацию [106]; может играть роль и феномен «регрессии к среднему». Хотя на офисные и вне- офисные результаты измерения АД может влиять несколько факторов [107], обычно разницу между двумя видами из- мерений называют (хотя иногда и несколько неверно) «эф- фектом белого халата» [107,108]. Термины «изолированная гипертония белого халата», или «изолированная офисная АГ», или «изолированная клиническая АГ» относятся к со- стоянию, при котором при повторных посещениях лечебно- го учреждения АД оказывается повышенным, а вне его, при СМАД или ДМАД, – нормальным. И наоборот, АД может быть нормальным в офисе и патологически повышенным вне ле- чебного учреждения – это называется «маскированной» или «изолированной амбулаторной гипертонией». Термины «ис- тинная» или «стойкая» нормотония и «стойкая гипертония» используются в тех случаях, когда при обоих видах измерения показатели АД получаются, соответственно, нормальными или патологическими. В то время как отрезными значениями для офисного АД считаются общепринятые 140/90 мм рт.ст., в большинстве исследований по «гипертонии белого хала- та» и «маскированной гипертонии» использовался критерий 135/85 мм рт.ст. для внеофисного дневного и домашнего АД и 130/80 мм рт.ст. – для суточного АД. Примечательно, что определения «гипертонии белого халата» или «маскирован- ной гипертонии», диагностированных методом СМАД или ДМАД, совпадают не полностью [101]. Рекомендуется остав- лять термины «гипертония белого халата» и «маскированная гипертония» в резерве для использования у не леченых па- циентов. «Гипертония белого халата» По данным четырех популяционных исследований, сум- марная распространенность «гипертонии белого халата» в среднем достигает 13% (диапазон 9–16%), а ее максимальная распространенность в этих работах – 32% (диапазон 25–46%) от всех больных АГ [109]. Распространенность «гипертонии белого халата» увеличивается с возрастом, она чаще отме- чается у женщин и у некурящих лиц. Ее распространенность ниже при наличии поражения органов-мишеней или в тех случаях, когда проводится повторное измерение офисно- го АД, а также, если АД измеряет медицинская сестра или другой медицинский персонал [110,111]. Кроме того, рас- пространённость связана и с уровнем офисного АД: напри- мер, при АГ 1 степени процент «гипертонии белого халата» достигает 55%, а при АГ 3 степени – только 10% [110]. По- ражение органов-мишеней при «гипертонии белого халата» встречается реже, чем при стойкой АГ; проспективные иссле- дования показали, что это верно и для сердечно-сосудистых событий [105,109,112,113]. Можно ли отнести лиц с «гипер- тонией белого халата» к истинным нормотоникам – вопрос, который все еще остается предметом дебатов. В некоторых исследованиях было установлено, что отдаленный сердеч- но-сосудистый риск при этом состоянии находится в проме- жуточном положении между риском, свойственным стойкой АГ и истинной нормотонии [105]. В то же время, в мета-ана- лизах, в которые были внесены поправки на пол, возраст и другие вмешивающиеся факторы, сердечно-сосудистый риск существенно не отличался от такового при истинной нормо- тонии [109,112,113]. Поскольку пациенты с «гипертонией бе- лого халата» часто получают терапию, то существует вероят- ность, что снижение клинического АД ведет к уменьшению частоты сердечно-сосудистых событий [112]. Кроме того, по сравнению с истинными нормотониками, у пациентов с «ги- пертонией белого халата» (1) внеофисные значения АД выше [105,109], (2) чаще обнаруживается бессимптомное пораже- ние органов-мишеней, например, ГЛЖ [114] и (3) у них чаще имеются метаболические факторы риска и отдаленный риск развития диабета и прогрессирования к стойкой АГ [115,116]. Рекомендуется подтверждать диагноз «гипертонии белого халата» не позднее, чем через 3–6 месяцев и тщательно об- следовать и наблюдать этих пациентов, включая повторные внеофисные измерения АД (см. раздел 6.1). Маскированная гипертония В популяционных исследованиях распространенность ма- скированной АГ достигает в среднем 13% (диапазон 10–17%) [109]. К более высоким значениям внеофисного АД, по срав- нению с офисным, может привести ряд факторов, таких как молодой возраст, мужской пол, курение, употребление алкоголя, физическая активность, гипертония, вызванная физическими нагрузками, тревога, стресс на работе, ожи- рение, диабет, ХБП и отягощенный по АГ семейный анамнез. Распространенность этого состояния выше, если офисное АД находится в высоком нормальном диапазоне [117]. Ма- скированная АГ часто ассоциирована с другими факторами риска, бессимптомным поражением органов-мишеней, по- вышенным риском развития диабета и стойкой АГ [114–119]. Мета-анализы проспективных исследований показывают, что сердечно-сосудистая заболеваемость при маскированной АГ примерно в два раза выше, чем при истинной нормотонии, уравниваясь с таковой при стойкой АГ [109,112,117]. Это мо- жет отчасти объясняться тем, что маскированная АГ зачастую остается не диагностированной и не лечится. У больных диа- бетом маскированная АГ сопровождается повышением риска нефропатии, особенно при повышении АД преимущественно в ночное время [120,121]. Клинические показания к амбулаторному измерению артериального давления В настоящее время общепризнано, что внеофисное АД – это важное дополнение к стандартному офисному измере- нию, но последнее остается «золотым стандартом» скринин- га, диагностики и лечения АГ. Однако проверенное временем значение офисного АД нужно сопоставлять с его существен- ными ограничениями. Это привело к тому, что все чаще изме- рение внеофисного АД считается важным в процессе лечения АГ. Хотя между СМАД и ДМАД есть важные различия, выбор между этими двумя методами, в первую очередь, будет за- висеть от их доступности, простоты исполнения, стоимости и, в ряде случаев, предпочтений пациента. Для первоначального обследования больного в условиях первичной медицинской помощи, возможно, лучше подходит ДМАД, а в условиях спе- циализированной помощи – СМАД. Однако если ДМАД дает пограничные или патологические результаты, то их рекомен- дуется подтверждать с помощью СМАД [122], которое сейчас считается референсным методом внеофисного измерения АД с дополнительным преимуществом – оценкой АД в ночное время. Кроме того, большинство больных, если не все, долж- ны быть хорошо знакомы с самостоятельным измерениям АД. Это необходимо для оптимизации динамического наблю- дения, для которого ДМАД подходит лучше, чем СМАД. Од- нако иногда самостоятельное ДМАД невыполнимо из-за ког- нитивных нарушений или физических ограничений, либо оно может быть противопоказано в связи с наличием у больного тревоги или навязчивостей; в таких случаях предпочтительно СМАД. Состояния, которые считаются клиническими показа- ниями к внеофисному измерению АД в целях диагностики, перечислены в таблице 7. Артериальное давление во время физической нагрузки и лабораторного стресса При динамической и статической физической нагрузке АД повышается, причем систолическое – сильнее, чем диа- столическое [123]. В пробах с физической нагрузкой обычно используют динамический вид нагрузок – либо на велоэрго- метре, либо на беговой дорожке (тредмиле). Примечатель- но, что неинвазивными методами можно надежно измерить только САД. В настоящее время согласия по вопросу о нор- мальной реакции АД на динамическую физическую нагруз- ку нет. В ряде исследований за «гипертонию физической нагрузки» принимали значения САД выше >210 мм рт. ст. у мужчин и выше >190 мм рт. ст. у женщин, однако использо- вались также и другие определения избыточного ответа АД на физическую нагрузку [124,125]. Повышение САД в ходе фиксированной субмаксимальной нагрузки коррелирует с уровнем АД до нагрузки, возрастом, артериальной жестко- стью и абдоминальным ожирением. У женщин оно выраже- но несколько сильнее, чем у мужчин, а у тренированных лиц – меньше, чем у не тренированных [123–127]. Большинство исследований (но не все) показали, что избыточное повыше- ние АД во время физической нагрузки является предиктором развития АГ у нормотоников, независимо от значения АД в покое [123,124,128]. Однако проводить пробы с физической нагрузкой для прогнозирования будущего развития АГ не ре- комендуется в связи с рядом ограничений, таких как отсут- ствие стандартизации методики и определений. Существуют разногласия и в отношении связи повышения АД при нагруз- ке с поражением органов-мишеней, таким как ГЛЖ, после по- правки на АД в покое и другие кофакторы, причем как у нор- мотоников, так и у гипертоников [123,124]. Нет единообразия и в результатах изучения прогностической значимости АД при физической нагрузке [125]. Это может быть обусловлено тем, что во время динамической нагрузки два гемодинамических компонента АД изменяются в противоположных направле- ниях: системное сосудистое сопротивление уменьшается, а сердечный выброс возрастает. Вероятно, что решающим про- гностическим фактором является невыраженное снижение системного сосудистого сопротивления во время нагрузки, отражающее структурные и патофизиологические изменения артерий и артериол [123,129]. Приведет ли нарушение дила- тации артерий к избыточному повышению АД или нет, может зависеть от «сердечного возраста», как минимум, отчасти. У нормотоников и пациентов с мягкой АГ, характеризующихся адекватным повышением сердечного выброса, избыточная реакция АД служит предиктором худших отдаленных исхо- дов [125,130]. Если АД в покое нормальное, то гипертония, вызванная физическими нагрузками, может рассматривать- ся как показание к СМАД, так как она ассоциирована с на- личием маскированной АГ [131]. С другой стороны, если АГ сопутствует нарушение сердечной функции и недостаточное увеличение сердечного выброса при физической нагрузке, то прогностическое значение АД во время физической нагруз- ки может пропадать [129]. Наконец, более высокое АД при физической нагрузке может сопровождаться даже лучшим прогнозом, например, как это имеет место у лиц в возрас- те 75 лет [132], у пациентов с подозрением на заболевания сердца [133] или с сердечной недостаточностью [134], у кото- рых более высокое АД при нагрузке говорит об относительно сохранной систолической функции сердца [125]. В заключе- ние следует отметить, что совокупность имеющихся данных ставит под вопрос клиническую целесообразность измерения АД в пробах с физической нагрузкой в диагностических и прогностических целях у больных АГ. Однако пробы с физи- ческой нагрузкой могут быть полезными в качестве общих прогностических индикаторов, при этом переносимость фи- зической нагрузки и данные электрокардиографии (ЭКГ), а также аномальная реакция АД могут продиктовать необходи- мость проведения СМАД. Для создания ситуации психического стресса в эксперимен- те и изучения реакции на него АД использовался ряд задач – математических, технических или логических [123]. Однако эти лабораторные стресс-тесты в целом не отражают стрессы повседневной жизни, они не проходили надлежащей стан- дартизации, недостаточно воспроизводимы, а корреляции реакции АД с различными стрессорами носят ограниченный характер. Кроме того, результаты изучения независимой свя- зи между реакцией АД на психические стрессоры и будущим развитием АГ противоречивы. Если такая связь и обнаружи- валось, то процент вариации, который она объясняла в допол- нение к другим факторам, обычно был небольшим [123,135]. В недавно опубликованном мета-анализе было высказано предположение, что более выраженная реакция на острый психический стресс неблагоприятно влияет на будущий сер- дечно-сосудистый риск – комбинацию из повышенного АД, гипертонии, массы левого желудочка (МЛЖ), субклиническо- го атеросклероза и клинических сердечно-сосудистых собы- тий [136]. Все эти результаты, вместе взятые, говорят о том, что измерение АД в ходе экспериментального психического стресса в настоящее время клинически нецелесообразно. Центральное артериальное давление Измерение центрального АД у больных АГ вызывает все больший интерес в связи с тем, что оно может иметь иное значение для прогнозирования сердечно-сосудистых собы- тий и по-другому реагирует на антигипертензивные препара- ты, чем АД, измеренное на руке. Форма волны артериально- го давления складывается из давления приходящей волны, создаваемой сокращением желудочков, и отраженной волны [137]. Ее следует анализировать на центральном уровне, т.е., в восходящей аорте, так как она отражает истинную нагрузку, приходящуюся на сердце, головной мозг, почки и крупные артерии. Феномен отраженной волны можно количественно оценить с помощью индекса усиления, который рассчитыва- ется как разница между первым и вторым систолическими пиками, выраженная в процентах к пульсовому давлению, лучше с поправкой на частоту сердечных сокращений. Из- за различного наложения приходящей и отраженной волн давления в артериальном русле систолическое и пульсовое давление в аорте может отличаться от измеренного стандарт- ным способом давления в плечевой артерии. В последние годы было разработано несколько методов измерения цен- трального систолического или пульсового давления по волне давления в плечевой артерии, включая метод аппланацион- ной тонометрии и трансферной функции. Эти методы были критически проанализированы в согласительном экспертном документе [138]. Эпидемиологические исследования начала 2000-х гг. по- казали, что индекс центрального усиления и пульсовое дав- ление, непосредственно измеренные путем тонометрии на сонной артерии, являются независимыми предикторами об- щей и сердечно-сосудистой смертности у больных с ТСБП [139]. Недавно опубликованный мета-анализ подтвердил эти результаты для нескольких популяций больных [140]. Однако в большинстве исследований добавленная прогностическая ценность центрального АД, по сравнению с АД в плечевой артерии, оказалась либо пограничной, либо статистически незначимой [140]. Таким образом, в текущих рекомендациях, как и в предыду- щих [2,141], считается, что, хотя измерение центрального АД и индекса усиления представляет большой интерес для раз- вития механистических методов анализа в патофизиологии, фармакологии и терапии, прежде чем рекомендовать их ру- тинное клиническое применение, требуется дополнительное изучение. Единственным исключением может быть изолиро- ванная систолическая АГ у молодых: у некоторых из таких па- циентов повышение САД на уровне плечевой артерии может быть обусловлено большим усилением волны центрального давления, в то время как само центральное АД нормальное [142]. Медицинский анамнез При сборе медицинского анамнеза следует установить вре- мя постановки первого диагноза АГ, значения АД в прошлом и в настоящее время и оценить предыдущую антигипертензив- ную терапию. Особое внимание следует уделять указаниям на вторичные причины АГ. Женщин следует опросить о наличии гипертонии во время беременности. АГ сопровождается по- вышенным риском почечных и сердечно-сосудистых ослож- нений (ИБС, сердечная недостаточность, инсульт, перифе- рическое поражение артерий, сердечно-сосудистая смерть), даже при наличии сопутствующих заболеваний. Вот почему у всех больных нужно тщательно собирать анамнез сердеч- но-сосудистых заболеваний, оценивать общий сердечно-со- судистый риск, включая такие сопутствующие заболевания как диабет, клинически манифестную сердечную недостаточ- ность или указания на нее в анамнезе, ИБС, периферическое поражение артерий, клапанные пороки сердца, сердцебие- ния, синкопальные состояния, неврологические нарушения, особенно инсульт и транзиторные ишемические атаки (ТИА). При сборе анамнеза ХБП нужно установить характер и дли- тельность заболевания почек. Необходимо установить факт злоупотребления никотином и признаки дислипидемии. Се- мейный анамнез ранней АГ и/или ранних сердечно-сосуди- стых заболеваний – важный первый признак семейной (ге- нетической) предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям, который может говорить о целесообразности выполнения генетических анализов по клиническим показа- ниям. Подробности сбора семейного и медицинского анамне- за представлены в таблице 8. Физикальное обследование Цель физикального обследования – поставить или под- твердить диагноз АГ, измерить АД в настоящее время, про- вести скрининг на вторичные причины АГ и уточнить общий сердечно-сосудистый риск. АД следует измерять в соответ- ствии с указаниями раздела 3.1.1, и повторить измерение для подтверждения диагноза АГ. Хотя бы однократно АД нужно измерить на обеих руках. Разница результатов изме- рения САД на двух руках >20 мм рт.ст. и/или ДАД >10 мм рт. ст. (если она подтвердится) должна быть основанием для дальнейшего поиска сосудистых аномалий. Всем больным следует выполнить аускультацию сонных артерий, сердца и почечных артерий. При наличии шумов необходимо до- полнительное обследование (ультразвуковое исследование сонных артерий, эхокардиография, ультразвуковое иссле- дование почечных сосудов, в зависимости от локализации шума). В положении стоя следует измерить окружность та- лии, массу тела и рост и рассчитать ИМТ. Пальпация пуль- са и аускультация сердца может выявить аритмии. У всех больных следует измерить частоту сердечных сокращений в покое. Наличие тахикардии указывает на повышенный риск заболевания сердца. Неритмичный пульс должен вызвать подозрение на фибрилляцию предсердий, включая бессим- птомную фибрилляцию предсердий. Детали физикального обследования обобщены в таблице 9. Краткий обзор рекомендаций по измерению артериального давления, сбору анамнеза и физикальному обследованию Лабораторное и инструментальное обследование Лабораторное и инструментальное обследование направле- но на получение данных о наличии дополнительных факторов риска, вторичной АГ и поражения органов-мишеней. Исследования должны проводиться в порядке от самых простых к самым сложным. Подробности лабораторных исследований представлены в таблице 10.   Генетические исследования У больных АГ часто имеется отягощенный по гипертонии се- мейный анамнез [143,144]. Наследуемость АГ в большинстве исследований колебалась от 35% до 50% [145]. Подтверж- дено и наследование особенностей амбулаторного АД [146]. Описано несколько редких моногенных форм АГ, например, гиперальдостеронизм, отвечающий на терапию глюкокорти- коидами, синдром Лиддла и другие, при которых патогенез гипертонии полностью связан с мутацией одного гена и опре- деляет выбор наилучшего метода лечения [147]. Эссенциаль- ная АГ – крайне неоднородное состояние с многофакторной этиологией. Несколько исследований по изучению всего ге- нома и их мета-анализы указывают на существование, в об- щей сложности, 29 однонуклеотидных полиморфизмов, ас- социированных с систолическим и/диастолическим АД [148]. Эти данные, возможно, внесут полезный вклад в расчет бал- лов сердечно-сосудистого риска. Выявление бессимптомного поражения органов-мишеней В связи с важностью бессимптомного поражения органов мишеней как промежуточного этапа сердечно-сосудистого континуума и детерминанты общего сердечно-сосудистого риска, необходимо тщательно выявлять признаки поражения органов, используя, по показаниям, соответствующие мето- дики (таблица 10). Следует отметить, что в настоящее время накоплено очень много доказательств важнейшей роли бес- симптомного поражения органов-мишеней в определении сердечно-сосудистого риска у лиц с повышенным АД и без него. Серьезным аргументом за целесообразность выявления поражения органов-мишеней в повседневной клинической практике является тот факт, что любой из четырех маркеров органного поражения (микроальбуминурия, повышение скоро- сти пульсовой волны [СПВ], ГЛЖ и бляшки в сонных артериях) являются независимыми от стратификации по SCORE преди- кторами сердечно-сосудистой смертности [51–53], хотя жела- тельно иметь больше данных крупных исследований на разных группах больных. Целесообразно также отметить, что риск воз- растает с увеличением числа пораженных органов [51]. Сердце Электрокардиография Электрокардиография (ЭКГ) в 12 отведениях должна быть частью рутинного обследования всех больных АГ. Ее чувстви- тельность в плане выявления ГЛЖ невелика. Тем не менее, в обсервационных и клинических исследованиях было пока- зано, что ГЛЖ, установленная по индексу Соколова-Лайона (SV1 + RV5 >3.5 мВ), модифицированному индексу Соколова Лайона (самый большой зубец S + самый большой зубец R >3.5 мВ), RaVL >1.1 мВ или индексу Корнелла (произведение амплитуды и длительности комплекса QRS >244 мВ х мсек), является независимым предиктором сердечно-сосудистых событий [149]. В соответствии с этим, регистрация ЭКГ имеет значение, как минимум, у пациентов старше 55 лет [150,151]. Кроме того, с помощью ЭКГ можно выявить пациентов с при- знаками перегрузки левого желудочка, что означает более выраженный риск [149,150,152], с ишемией, нарушениями проводимости, дилатацией левого предсердия и аритмиями, включая фибрилляцию предсердий. Суточное мониториро- вание ЭКГ по Холтеру показано при подозрении на аритмии и возможные эпизоды ишемии миокарда. Фибрилляция предсердий – очень частая и широко распространенная при- чина сердечно-сосудистых осложнений [153,154], особенно инсульта, у больных АГ [153]. Раннее выявление фибрилля- ции предсердий могло бы способствовать профилактике ин- сультов за счет назначения, по показаниям, соответствующей антикоагулянтной терапии. Эхокардиография Хотя эхокардиография и не лишена определенных техни- ческих ограничений, она более чувствительна, чем ЭКГ, в диагностике ГЛЖ и помогает уточнить сердечно-сосудистый и почечный риск [155–157]. Следовательно, эхокардиогра- фия позволяет точнее стратифицировать общий риск и вы- брать схему лечения [158]. Адекватное исследование левого желудочка у больных АГ включает измерение толщины зад- ней стенки левого желудочка, межжелудочковой перегород- ки, конечного диастолического размера левого желудочка. Определение индекса массы левого желудочка (МЛЖ) с по- правкой на размеры тела позволяет выявить ГЛЖ, а расчет относительной толщины стенки или соотношения толщины стенки к радиусу (2 x толщина задней стенки/конечный диа- столический размер) характеризует геометрию желудочка (концентрическая или эксцентрическая гипертрофия). В на- стоящее время МЛЖ рассчитывают по формуле Американ- ского эхокардиографического общества [159]. Хотя связь между МЛЖ и сердечно-сосудистым риском непрерывна, общепринятыми критериями диагностики явной ГЛЖ явля- ются значения индекса массы более 95 г/м2 у женщин и 115 г/м2 (ППТ) у мужчин [159]. У лиц с ожирением и избыточной массой тела, для соотношения МЛЖ с размерами тела и во избежание гиподиагностики ГЛЖ [159], при расчете МЛЖ используется поправка на рост, возведенный в степень 1.7 или 2.7 [160,161]. Недавно было показано, что оптимальным является аллометрический коэффициент поправки на рост в степени 1.7 (г/м1.7) и что у мужчин и женщин следует ис- пользовать разные отрезные точки [160]. Соотнесение МЛЖ с ростом в степени 2.7 может вести к гипердиагностике ГЛЖ у лиц маленького роста и к гиподиагностике – у высоких людей [160]. Повышенную частоту сердечно-сосудистых за- болеваний можно прогнозировать при концентрической ги- пертрофии левого желудочка (отношение толщины стенки к радиусу левого желудочка ≥0,42 при наличии увеличен- ной МЛЖ), при эксцентрической гипертрофии (увеличение массы миокарда при отношении толщины стенки к радиусу <0,42) и концентрическом ремоделировании (отношение толщины стенки к радиусу ≥0,42 при нормальной МЛЖ). Однако самым сильным предиктором повышенного риска является концентрическая ГЛЖ [162–164]. АГ сопровождается нарушением процессов расслабления и наполнения левого желудочка, что обычно обозначают как «диастолическая дисфункция». Вызванная АГ диастолическая дисфункция ассоциирована с концентрической гипертрофи- ей и сама по себе может индуцировать появление симптомов и признаков сердечной недостаточности, даже при все еще нормальной фракции выброса (ФВ) (сердечная недостаточ- ность с сохранной фракцией выброса) [165]. Характеристики трансмитрального кровотока, определенного с помощью доп- плерографии, помогают количественно оценить нарушение наполнения и предсказать последующее развитие сердечной недостаточности и общую смертность [166,167], однако этого недостаточно для полной стратификации клинического со- стояния и прогноза АГ [166,167]. Согласно последним реко- мендациям по эхокардиографии [168], ее следует сочетать с пульсовой тканевой допплерографией митрального от- верстия. Для гипертонического поражения сердца типично снижение ранней скорости диастолического наполнения (е’), определенной методом тканевой допплерографии. Зачастую септальная е’ снижена в большей степени, чем латеральная е’. Диагностика и определение выраженности диастоличе- ской дисфункции основаны на показателе е’ (среднее из по- казателей в септальной и латеральной части митрального от- верстия) и дополнительных измерениях, включая отношение трансмитрального E к e’(соотношение E/e’) и размер левого предсердия [168]. В одном из крупных эпидемиологических исследований это отношение было важным предиктором [169]. Показатели скорости е’ и отношения E/e’ в высшей степени зависят от возраста и несколько в меньшей степени – от пола [170]. По отношению E/e’ можно выявить увеличе- ние давления заполнения левого желудочка. Прогностиче- ское значение скорости е’ у больных АГ общепризнано [171], а значение отношения E/e’ выше >13 [168] ассоциировано у больных АГ с повышением сердечного риска, независимо от МЛЖ и относительной толщины стенки ЛЖ [171]. Выявление дилатации левого предсердия может предоставить дополни- тельную информацию и является необходимой предпосыл- кой для диагностики диастолической дисфункции. Размер левого предсердия лучше всего оценивать по его индекси- рованному объему, или иОЛП [159]. Показано, что иОЛП >34 мл/м2 является независимым предиктором смерти, сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий и ишемического инсульта [172]. Диапазоны нормальных значений и критерии диагностики гипертонического поражения сердца по эхокардиографиче- ским показателям представлены в таблице 11. Чаще всего для оценки ГЛЖ при АГ используется расчет частного от деления МЛЖ на площадь поверхности тела (ППТ), что практически позволяет устранить влияние размеров тела и ожирения на МЛЖ. Несмотря на то, что эти показатели в основном были получены в контрольных популяциях при очевидной воз- можности систематической ошибки, эти параметры реко- мендованы Американским обществом эхокардиографии и Европейской ассоциацией эхокардиографии и применяются в большинстве учреждений, где проводится эхокардиография. Вскоре появятся данные, полученные на больших общих по- пуляциях и в различных этнических группах. Для оценки субклинической систолической дисфункции методом мозаичной эхокардиографии можно количественно оценить функцию продольного сокращения (продольное на- пряжение), что помогает выявить субклиническую систоли- ческую дисфункцию у впервые выявленных больных АГ без ГЛЖ [173,174]. Однако оценка систолической функции лево- го желудочка при гипертонической кардиопатии не дает до- полнительной прогностической информации, по сравнению с расчетом индекса МЛЖ, по крайней мере, при нормальной фракции выброса. В клинической практике эхокардиографию целесообразно проводить больным АГ в разных клинических ситуациях и с различными целями. У больных АГ со средним общим сер- дечно-сосудистым риском она помогает точнее оценить риск благодаря обнаружению ГЛЖ, которая не выявляется на ЭКГ. У больных АГ с ЭКГ признаками ГЛЖ она дает более точную количественную оценку гипертрофии и определяет ее геоме- трический тип и риск. У больных АГ с кардиальными симпто- мами она помогает выявить основное заболевание. Очевидно, что эхокардиография, включая оценку восходящего отдела аорты и сосудистый скрининг, может иметь существенное диагностическое значение у большинства больных АГ. В идеале ее нужно рекомендовать для начального обследования всех больных АГ. Однако более широкое или более узкое при- менение данного метода будет зависеть от его доступности и стоимости. Магнитнорезонансная томография сердца Магнитнорезонансная томография (МРТ) сердца может рассматриваться как метод оценки размера и массы левого желудочка в тех случаях, когда эхокардиография технически невыполнима, а также если визуализация с отсроченным уси- лением даст информацию, имеющую значение для выбора лечения [175,176]. Ишемия миокарда Для диагностики ишемии миокарда у больных АГ с ГЛЖ в резерве есть специальные процедуры [177]. Эта диагности- ка особенно трудна, так как АГ уменьшает специфичность стресс-эхокардиографии и перфузионной сцинтиграфии [178]. Если результаты пробы с физической нагрузкой де- монстрируют нормальную переносимость аэробной нагрузки без существенных изменений ЭКГ, то это имеет достаточную отрицательную прогностическую ценность у больных без вы- раженных симптомов, характерных для ИБС с окклюзией. Если результаты ЭКГ с физической нагрузкой положитель- ны или не могут быть интерпретированы (неоднозначны), то для надежной диагностики ишемии миокарда требуется ме- тодика, позволяющая визуализировать появление ишемии, например, стресс-МРТ сердца, перфузионная сцинтиграфия или стресс-эхокардиография [178–180]. Индуцированные стрессом нарушения подвижности стенок желудочка высо- коспецифичны для стеноза эпикардиальных артерий, под- твержденного ангиографически. В то же время, нарушение перфузии миокарда часто обнаруживается на ангиограммах нормальных коронарных артерий при сопутствующих ГЛЖ и/ или нарушении коронарной микроциркуляции [177]. Недав- но было высказано предположение, что с помощью двойной эхокардиографической визуализации локальной подвижно- сти стенок и трансторакальной допплерометрии коронарного резерва левой передней нисходящей артерии можно диффе- ренцировать обструктивную ИБС (сниженный коронарный резерв плюс индуцируемые нарушения подвижности стенки) от изолированного нарушения коронарной микроциркуляции (сниженный коронарный резерв без нарушения подвижности стенок желудочка) [180]. Показано, что резерв коронарного кровотока <1.91 при АГ имеет независимое прогностическое значение [181,182]. Кровеносные сосуды Сонные артерии Ультразвуковое исследование сонных артерий с измере- нием толщины комплекса интима-медия (КИМ) и оценкой наличия бляшек позволяет прогнозировать как инсульт, так и инфаркт миокарда, независимо от традиционных сердеч- но-сосудистых факторов риска [51,183–186]. Это верно как для значения толщины КИМ на уровне бифуркации сонной артерии (что отражает главным образом атеросклероз), так и для значения КИМ на уровне общей сонной арте- рии (что отражает в основном сосудистую гипертрофию). Связь между КИМ сонных артерий и сердечно-сосудисты- ми событиями носит непрерывный характер, поэтому вы- бор порогового значения для более высокого сердечно-со- судистого риска является несколько произвольным. Хотя в рекомендациях 2007 г. [2] КИМ сонной артерии >0.9 мм считался консервативным показателем существующих аномалий, в исследовании сердечно-сосудистого здоровья (Cardiovascular Health Study) у пациентов старческого воз- раста пороговое значение этого показателя, указывающее на высокий сердечно-сосудистый риск, было выше, как и у больных среднего возраста в Европейском исследовании лацидипина при атеросклерозе (ELSA) (1.06 и 1.16 мм, со- ответственно) [184,186]. О наличии бляшки говорит КИМ >1.5 мм или локальное увеличение толщины на 0.5 мм или на 50%, по сравнению со значением КИМ в прилежа- щих участках сонной артерии [187]. Хотя бляшка является сильным независимым предиктором сердечно-сосудистых событий [51,183–185,188], в территориальном исследова- нии риска атеросклероза (ARIC) наличие бляшки и увели- чение КИМ сонной артерии мало что добавляли друг к дру- гу в плане прогнозирования сердечно-сосудистых событий и реклассификации больных в другую категорию риска [185]. В недавно выполненном систематическом обзоре был сделан вывод, что скрининговое исследование сонных артерий может иметь дополнительное прогностическое значение в основном у лиц с промежуточным сердечно-со- судистым риском, не имеющих симптомов [189]. Скорость пульсовой волны Установлено, что феномен жесткости крупных артерий и отражения пульсовой волны являются самыми важными па- тофизиологическими детерминантами ИСАГ и возрастания пульсового давления при старении [190]. Скорость каро- тидно-феморальной пульсовой волны (СПВ) – это «золотой стандарт» измерения аортальной жесткости [138]. Хотя связь между аортальной жесткостью и клиническими событиями носит непрерывный характер, в рекомендациях ESH/ESC 2007 г. пороговое значение >12 м/сек было предложено в каче- стве консервативного показателя значительных нарушений функции аорты у больных АГ среднего возраста [2]. В не- давно вышедшем согласительном заявлении это пороговое значение было скорректировано до 10 м/сек [191], с учетом непосредственного расстояния от сонных до бедренных ар- терий и принимая во внимание на 20% более короткое ис- тинное анатомическое расстояние, которое проходит волна давления (т.e., 0.8 х 12 м/сек или 10 м/сек). Аортальная жест- кость обладает независимой прогностической значимостью в отношении фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий у больных АГ [192,193]. В ряде исследований было количественно оценено значение СПВ, в дополнение к тради- ционным факторам риска, включая SCORE и Фрэмингэмский балл риска [51,52,194,195]. Кроме того, по результатам из- мерения жесткости артерий значительная часть больных из группы среднего риска может быть реклассифицирована в группы более высокого или более низкого сердечно-сосуди- стого риска [51,195,196]. Лодыжечно-плечевой индекс Лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) может измеряться либо автоматически, с помощью приборов, либо с помощью допплерометра с непрерывной волной и сфигмоманометра для измерения АД. Низкий ЛПИ (<0.9) указывает на пораже- ние периферических артерий и на выраженный атеросклероз в целом [197], является предиктором сердечно-сосудистых событий [198] и ассоциирован примерно с двукратным уве- личением сердечно-сосудистой смертности и частоты основ- ных коронарных событий, по сравнению с общими показате- лями в каждой фрэмингэмской категории риска [198]. Кроме того, в проспективных исследованиях установлено, что даже бессимптомное ППА, диагностированное по низкому ЛПИ, у мужчин сопровождается 20% частотой сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в ближайшие 10 лет [198,199]. Однако ЛПИ более целесообразно определять для диагности- ки ППА у лиц с высокой вероятностью ППА. Другие методы Хотя измерения КИМ сонной артерии, аортальной жест- кости или ЛПИ целесообразны для выделения больных АГ с высоким сердечно-сосудистым риском, некоторые другие методы, которые используются в научных исследованиях для обнаружения сосудистого поражения органов-мишеней, нельзя рекомендовать для клинического применения. В мел- ких артериях подкожной клетчатки, полученной при биопсии ягодичной области, можно выявить увеличение соотношения «стенка-просвет». Эти измерения могут продемонстрировать ранние изменения при диабете и АГ и обладают предикторной значимостью в отношении сердечно-сосудистой заболевае- мости и смертности [199–202], однако инвазивный характер данного метода делает его неподходящим для общего упо- требления. В проспективных исследованиях также было дока- зано, что увеличение содержания кальция в коронарных сосу- дах является предиктором сердечно-сосудистых заболеваний и высоко надежным способом классификации взрослых лиц, не имеющих симптомов, на группы среднего или высокого сердечно-сосудистого риска [203,204]. Однако ограниченная доступность и высокая стоимость необходимых для этого процедур представляют серьезную проблему. Эндотелиаль- ная дисфункция также помогает прогнозировать исходы у больных с рядом сердечно-сосудистых заболеваний [205], хотя данных по АГ пока довольно мало [206]. Кроме того, методики изучения эндотелиальной реактивности с разными стимулами очень трудоемки, требуют больших временных за- трат и часто инвазивны. Почки Диагноз обусловленного АГ поражения почек основывается на обнаружении сниженной функции почек и/или повышен- ной экскреции альбумина с мочой [207]. Сразу же при вы- явлении ХБП ее классифицируют в зависимости от рСКФ, которую рассчитывают по сокращенной формуле из иссле- дования по модификацит питания при заболеваниях почек (MDRD) [208], по формуле Кокрофта-Голта или, с совсем недавнего времени, по формуле сотрудничающей группы по эпидемиологии хронической болезни почек (CKD-EPI) [209], для чего нужно знать возраст, пол, расу и уровень креатинина сыворотки. При рСКФ менее 60 мл/миг/1.73 м2 выделяют три стадии ХБП: 3 стадию (СКФ 30–60 мл/мин/1.73 м2) и 4 и 5 стадии (СКФ менее 30 и 15 мл/мин/1.73 м2, соответственно) [210]. Эти формулы помогают выявить легкую степень нару- шения функции почек, когда показатели креатинина все еще остаются в пределах нормы [211]. Ухудшение функции почек и возрастание сердечно-сосудистого риска подтверждается данными о повышении сывороточных уровней цистатина С [212]. Иногда небольшое (до 20%) повышение уровня креа- тинина в сыворотке может отмечаться после назначения или повышения дозы антигипертензивных препаратов, особенно ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы (РАС), однако его не следует расценивать как симптом прогрессирующего ухудшения функции почек. У нелеченых больных АГ часто отмечается гиперурикемия (особенно при преэклампсии), которая, как показано, коррелирует со снижением почечного кровотока и нефросклерозом [213]. В то время как повышение концентрации креатинина в сы- воротке или снижение рСКФ указывают на ухудшение функ- ции почек, повышения мочевой экскреции альбумина или белка указывает, как правило, на поражение фильтрационно- го барьера клубочков. Показано, что микроальбуминурия слу- жит предиктором развития явной диабетической нефропатии у больных диабетом 1 и 2 типов [214], в то время как наличие явной протеинурии в целом указывает на уже сформировав- шееся поражение паренхимы почек [215]. Было показано, что у больных АГ с диабетом и без него микроальбумину- рия, даже не превышающая обычные пороговые значения [216], является предиктором сердечно-сосудистых событий [217–225]. В нескольких исследованиях описана непрерывная связь между сердечно-сосудистой и не сердечно-сосудистой смертностью, с одной стороны, и отношением альбумина к креатинину мочи >3.9 мг/г у мужчин и >7.5 мг/г у женщин, с другой [224,226]. Как в общей популяции, так и у больных диабетом одновременное увеличение экскреции белка с мо- чой и снижение рСКФ указывает на больший риск сердечно- сосудистых и почечных событий, чем каждая аномалия по отдельности; таким образом, эти факторы риска являются независимыми и кумулятивными [227,228]. Пороговое значе- ние микроальбуминурии выбрано произвольно на уровне 30 мг/г креатинина [228]. В заключение следует отметить, что обнаружение на- рушенной функции почек у больного АГ, выражающееся в виде любого из упомянутых выше нарушений, представляет собой очень мощный и часто встречающийся предиктор бу- дущей сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [218,229– 233]. По этой причине рассчитывать СКФ и опреде- лять микроальбуминурию рекомендуется у всех больных АГ. Исследование глазного дна Традиционная классификация гипертонической ретино- патии по данным осмотра глазного дна базируется на пи- онерской работе Keith, Wagener и Barker, опубликованной в 1939 г., а ее прогностическое значение у больных АГ было подтверждено документально [234]. Ретинопатия III степе- ни (кровоизлияния в сетчатку, микроаневризмы, твердые экссудаты, мягкие, или «ватные», экссудаты) и IV степе- ни (симптомы III степени и отек соска зрительного нерва и/ или макулярный отек) указывает на тяжелую гипертоничесмертности [234,235]. Изменения I степени (фокальное или распространенное сужение артериол) и II степени (симптом артериовенозного перекреста) говорят о ранней стадии ги- пертонической ретинопатии; ее прогностическое значение для сердечно-сосудистой смертности в целом меньше, и данные на этот счет противоречивы [236,237]. Большинство исследо- ваний опиралось на фотографии глазного дна, которые оце- нивали офтальмологи, что является более чувствительным методом диагностики, чем прямая офтальмоскопия, которую выполняет врач общей практики [238]. Высказывалась крити- ка в отношении воспроизводимости диагнозов ретинопатии I и II степени: даже если заключения давали опытные специ- алисты, отмечался высокий процент расхождения диагнозов как между разными исследователями, так и диагнозов у од- ного и того же исследователя (в отличие от диагнозов более тяжелых стадий гипертонической ретинопатии) [239,240]. Связь между калибром сосудов сетчатки и будущими ин- сультами была проанализирована в систематическом обзоре и мета-анализе: расширение венул сетчатки было предикто- ром инсульта, в то время как калибр артериол сетчатки не был ассоциирован с инсультом [241]. Сужение артериол и венул сетчатки, как и изменения капилляров в других отделах со- судистого русла [242,243], может быть ранним структурным нарушением при АГ, однако его дополнительное значение для выявления больных группы риска по другим видам пораже- ния органов-мишеней еще не установлено [243–244]. Соотно- шение артериол и венул сетчатки было предиктором инсульта и сердечно-сосудистой заболеваемости, однако его широко- му клиническому использованию воспрепятствовало то, что на это отношение могут влиять сопутствующие изменения диаметра венул и методика оценки (необходимость цифро- вых фото, референс-центра для интерпретации фотографий сетчатки) [245–248]. В настоящее время изучаются новые подходы к оценке соотношения «стенка – просвет» артери- ол сетчатки, которые помогают непосредственно измерить степень сосудистого ремоделирования на ранних и поздних стадиях АГ [249]. Головной мозг Помимо хорошо известного влияния АГ на развитие кли- нически манифестного инсульта, она также сопровождается риском бессимптомного поражения головного мозга, которое выявляется только при проведении МРТ головного мозга, особенно у лиц пожилого и старческого возраста [250,251]. Наиболее типичными проявлениями поражения мозга явля- ются очаги повышенной интенсивности в белом веществе, которые обнаруживаются почти у всех пожилых больных АГ [250], хотя в разной степени, а также скрытые инфаркты, большинство из которых имеют небольшие размеры и распо- лагаются в глубоких отделах мозга (лакунарные инфаркты). Частота таких инфарктов варьирует от 10% до 30% [252]. Не- давно были идентифицированы очаги другого типа, которые представляют собой микрокровоизлияния и обнаруживаются примерно у 5% пациентов. Наличие гиперинтенсивных очагов в белом веществе и скрытых мозговых инфарктов сопрово- ждается повышением риска инсульта, когнитивных наруше- ний и деменции [250,252–254]. МРТ, выполненное больным АГ без явных сердечно-сосудистых заболеваний, показало, что скрытые цереброваскулярные очаги встречаются даже чаще (44%), чем субклиническое поражение сердца (21%) и почек (26%), и нередко обнаруживаются в отсутствие при знаков поражения других органов [255]. Недостаточность до- ступность и высокая стоимость не позволяют широко приме- нять МРТ для обследования пожилых больных АГ. Однако у всех больных АГ с неврологическими нарушениями и, в част- ности, с ухудшением памяти, следует искать гиперинтенсив- ные очаги в белом веществе и скрытые мозговые инфаркты [255–257]. Поскольку когнитивные нарушения в пожилом и старческого возрасти, по крайней мере, отчасти, связаны с АГ [258,259], в ходе клинического обследования больного АГ пожилого и старческого возраста следует применять соответ- ствующие тесты для оценки когнитивных функций. Клиническое значение и ограничения В таблице 12 обобщены данные о прогностической сердеч- но-сосудистой ценности, доступности, воспроизводимости результатов и соотношения «стоимости – эффективности» методов обследования, направленных на выявление пораже- ния органов-мишеней. В таблице обобщена рекомендованная тактика поиска поражения органов-мишеней. Краткий обзор рекомендаций по выявлению бессимптомного поражения органов-мишеней, сердечно-сосудистых болезней и хронической болезни почек Выявление вторичной гипертонии У относительно небольшой доли взрослых больных АГ можно обнаружить конкретную и потенциально обратимую причину повышения АД. Однако из-за большой суммарной распространенности АГ, вторичные ее формы могут иметь место у миллионов людей во всем мире. При адекватной диа- гностике и лечении больных с вторичными формами АГ мож- но полностью излечить или, по крайней мере, добиться улуч- шения контроля АД и снижения сердечно-сосудистого риска. В связи с этим, в качестве разумной меры предосторожности, всем больным нужно проводить простой скрининг на вторич- ные формы АГ. Этот скрининг включает сбор клинического анамнеза, физикальное обследование и рутинные лабора- торные анализы (таблицы 8 – 10). Кроме того, на вторичную форму АГ может указывать резко выраженное повышение АД, внезапное начало или ухудшение течения АГ, плохой от- вет АД на медикаментозную терапию и поражение органов- мишеней, не соответствующее длительности АГ. Если по ре- зультатам первичного обследования возникнет подозрение на вторичную форму АГ, то могут понадобиться специфические диагностические процедуры, указанные в таблице 13. Диа- гностику вторичных форм АГ, особенно при подозрении на эндокринную АГ, предпочтительно осуществлять в специали- зированных центрах. ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ Доказательства необходимости терапевтического снижения высокого артериального давления Доказательства снижения риска основных клинических сердечно-сосудистых исходов (фатального и нефатального инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых причин смерти) у больных АГ на фоне антигипертензивной терапии были получены в ряде РКИ (большинство из них – плацебо-контролируемые), выполненных в период с 1965 по 1995 гг. Мета-анализ этих исследований [260] был проанализирован в рекомендаци- ях ESH/ESC 2003 г. [1]. Это подтверждается также тем, что уменьшение вызванного АГ поражения органов-мишеней (ГЛЖ, протеинурия) может сопровождаться снижением ча- стоты фатальных и нефатальных исходов [261,262], хотя по- добные доказательства явно косвенны и получены в процессе не запланированного протоколами корреляционного анализа рандомизированных данных. Тем не менее, рандомизированные исследования с оценкой твердых клинических сердечно-сосудистых конечных точек имеют и определенные ограничения, которые были рассмо- трены в предыдущих рекомендациях ESH/ESC [2]. Чтобы ограничить число включаемых в исследования больных, в них обычно набирают пациентов высокого риска (старческого возраста, с сопутствующими или перенесенными заболевани- ями). По практическим соображениям длительность контро- лируемых исследований должна быть не очень большой (в лучшем случае от 3 до 6 лет, причем среднее время до конеч- ной точки обычно вполовину меньше). Вот почему рекомен- дации по пожизненному лечению основаны на существенной экстраполяции данных, полученных за промежутки гораздо более короткие, чем ожидаемая продолжительность жизни большинства больных. Подтверждение концепции о том, что преимущества терапии, выявленные в первые несколько лет, сохранятся на протяжении более длительного времени, было получено в обсервационных исследованиях длительностью несколько десятилетий [263]. Приводимые далее рекомендации основаны на имеющихся доказательных данных рандомизированных исследований. Они сфокусированы на важных для медицинской практики вопросах: (I) когда начинать фармакотерапию, (II) каких це- левых значений АД следует достигать с помощью терапии у больных АГ с разным сердечно-сосудистым риском, (III) како- ва должна быть тактика лечения и выбор препаратов у боль- ных АГ с разными клиническими характеристиками. Когда начинать медикаментозную антигипертензивную терапию Предыдущие рекомендации В документе ESH/ESC 2007 г. [2], как и во многих других научных рекомендациях [54,55,264], указывалось на необходи- мость назначения антигипертензивных препаратов больным с АГ 1 степени даже при отсутствии других факторов риска или поражения органов-мишеней, но при условии, что немедика- ментозная терапия оказалась безуспешной. Эта рекомендация относилась также и к больным АГ старческого возраста. Кро- ме того, в документе 2007 г. [2] рекомендовался более низкий порог для назначения антигипертензивной фармакотерапии больным диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями и ХБП, а также указывалось на то, что эти пациенты нуждаются в лечении, даже если их АД находится в высоком нормаль- ном диапазоне (130–139/85–89 мм рт. ст.). Эти положения были пересмотрены в документе рабочей группы ESH от 2009 г. [141] на основании всестороннего анализа доказательных данных [265]. Далее обобщаются заключения, сделанные для настоящих рекомендаций. Гипертония 2 и 3 степени и гипертония 1 степени высокого риска РКИ, давшие бесспорные доказательства в пользу антиги- пертензивной терапии [260] (см. раздел 4.1), проводились в основном у больных с САД >160 мм рт.ст. или ДАД >100 мм рт.ст., которые по современной классификации относятся к АГ 2 и 3 степени. Кроме того, в эти РКИ вошло некоторое ко- личество пациентов с АГ 1 степени высокого риска. Несмотря на определенные трудности с приложением новых класси- фикаций к старым исследованиям, доказательства в пользу фармакотерапии больных с выраженным повышением АД или больных АГ с высоким общим сердечно-сосудистым ри- ском остаются абсолютно убедительными. У таких больных АД представляет собой существенный компонент общего ри- ска и поэтому оправдывает быстрое терапевтическое вмеша- тельство. Гипертония 1 степени низкого и среднего риска Доказательств в пользу медикаментозной терапии у таких больных крайне мало, так как ни одно из исследований не было специально посвящено этой категории лиц. В некоторых ранних исследованиях по «мягкой» АГ использовалась другая классификация (основанная только на величине ДАД) [266– 268] или в них включали только пациентов высокого риска [268]. В более позднем исследовании влияния фелодипина на снижение частоты клинических событий (FEVER) больных пе- реводили с предшествующей терапии на рандомизированную, поэтому точно определить исходную степень АГ было невоз- можно; кроме того, туда вошли больные как с осложненной, так и с неосложненной АГ [269]. Результаты недавнего допол- нительного анализа исследования FEVER, с исключением из него всех больных с уже имевшимися сердечно-сосудистыми заболеваниями или диабетом, подтвердили существенный преимущества более интенсивного снижения АД, включая пациентов, имевших САД на момент рандомизации ниже ме- дианного значения (153 мм рт.ст.) [270]. Поскольку к моменту рандомизации все больные получали только гидрохлортиа- зид по 12.5 мг в сутки, вполне вероятно, что, если бы они не лечились, то попали бы в диапазон САД, определяющий АГ 1 степени, или были бы очень близки к этому диапазону. В целом, в ряде исследований было показано значительное уменьшение частоты инсульта у больных с низким и средним сердечно-сосудистым риском (8–16% основных сердечно-со- судистых событий в ближайшие 10 лет), у которых исходные значения АД были близки или попадали в диапазон АГ 1 сте- пени [266,267,270]. Недавно опубликованный кохрановский мета-анализ (2012-CD006742), в который вошли пациенты, строго соответствующие критериям АГ 1 степени низкого ри- ска, также выявил тенденцию к снижению частоты инсульта на фоне активного лечения, однако поскольку число больных было очень небольшим (вполовину меньше, чем в публикаци- ях 266, 267), статистическая значимость не была достигнута. В недавно опубликованных рекомендациях также подчер- кивалась нехватка данных по лечению АГ 1 степени [271] и целесообразность лечения только после подтверждения АГ с помощью СМАД, причем только тех больных АГ 1 степени, у которых есть признаки поражения органов-мишеней или вы- сокий общий сердечно-сосудистый риск. Остается не доказан- ным, оправдано ли систематическое лишение пациентов с «ги- пертонией белого халата» возможных преимуществ терапии. Дополнительные аргументы в пользу лечения больных АГ даже при низком и среднем уровне риска таковы: (I) выжидательная тактика повышает общий риск, а терапия часто не может пол- ностью устранить высокий риск [272], (II) в настоящее время существует большое число безопасных антигипертензивных препаратов, поэтому лечение можно персонализировать так, чтобы оно обладало максимально возможной эффективно- стью и переносимостью, (III) у многих антигипертензивных препаратов уже истекли сроки патентов, поэтому они дешевы и обладают хорошим соотношением «стоимости – пользы». Изолированная систолическая гипертония у молодых У некоторых молодых здоровых мужчин имеется повыше- ние САД на плечевой артерии (>140 мм рт. ст.) при нормаль- ных значениях ДАД (<90 мм рт. ст.). Как упоминалось в разде- ле 3.1, центральное АД у таких людей иногда нормальное. Нет никаких доказательств того, что антигипертензивная терапия принесет им какую-то пользу. Напротив, существуют про- спективные данные, что подобное состояние необязательно будет переходить в систолическую/диастолическую АГ [142]. Следовательно, этим молодым лицам можно только реко- мендовать изменение образа жизни, но в связи с ограничен- ностью и противоречивостью имеющихся данных, их нужно тщательно наблюдать. Гипертония 1 степени у пожилых Хотя в 2007 г. ESH/ESC (и другие ассоциации) рекомендовали лечить больных с АГ 1 степени независимо от возраста [2,273], приходится признать, что все исследования, показавшие пре- имущества антигипертензивной терапии у пожилых, проводи- лись у больных с САД >160 мм рт. ст. (2 и 3 степеней) [141,265]. Высокое нормальное артериальное давление В рекомендациях ESH/ESC 2007 г. предлагалось начинать антигипертензивную медикаментозную терапию при высоких нормальных значениях АД (130–139/8589 мм рт.ст.) у больных высокого и очень высокого риска, обусловленного диабетом или сопутствующими сердечно-сосудистыми или почечными заболеваниями [2]. В пересмотренном документе 2009 г. упо- миналось, что доказательства обоснованности такого раннего вмешательства в лучшем случае скудны [141,265]. Что касает- ся диабета, то доказательные данные ограничиваются следую- щими: (I) небольшое исследование адекватного контроля ар- териального давления при диабете (ABCD) у нормотензивных больных, в котором использовалось необычное определение «нормотонии» (САД <160 мм рт. ст.), показало эффект терапии только в отношении одной из нескольких вторичных сердечно- сосудистых конечных точек [274], и (II) анализ подгрупп в двух исследованиях [275,276] выявил отсутствие статистически значимых различий у нормотоников (многие из них получали терапию) и у больных АГ (тест на гомогенность). Кроме того, в двух исследованиях назначение рамиприла или валсартана пациентам с предиабетом или метаболическим синдромом и исходным высоким нормальным АД не сопровождалось зна- чимым улучшением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, по сравнению с плацебо [277,278]. В одно из двух исследований, продемонстрировавших уменьшение частоты сердечно-сосудистых событий при снижении АД у больных с инсультом в анамнезе, вошло лишь 16% больных с нормото- нией [279]. В то же время, субанализ результатов второго ис- следования выявил существенные преимущества лишь у боль- ных с исходным САД >140 мм рт.ст., причем в большинстве случаев уже на фоне антигипертензивной терапии [280]. Обзор плацебо-контролируемых исследований антигипертензивной терапии у коронарных больных представил разные результа- ты в разных работах [265]. В большинстве этих исследований препараты после рандомизации добавляли к уже проводив- шейся антигипертензивной терапии, поэтому относить таких пациентов к нормотоникам нельзя [265]. Это же соображение относится к недавно опубликованным крупным мета-анали- зам, выявившим пользу от антигипертензивной терапии у лиц с исходным САД выше и ниже 140 мм рт. ст., так как огромное большинство этих пациентов участвовало в исследованиях, где они уже исходно получали антигипертензивную терапию [281–284]. Правда, две работы показали, что прием антиги- пертензивных препаратов лицами с высоким нормальным АД в течение ряда лет может замедлить переход в АГ [285,286], но как долго сохраняется этот эффект раннего вмешательства, может ли оно также замедлить развитие конечных точек и быть экономически эффективным, еще предстоит установить. Краткий обзор рекомендаций по назначению антигипертензивной медикаментозной терапии Рекомендации по назначениюу антигипертензивной фармакотерапии представлены на рисунке 2 и далее. Целевые показатели артериального давления Значения, данные в предшествующих рекомендациях В рекомендациях ESH/ESC 2007 г. [2], так же, как и в дру- гих, были даны два разных целевых значения АД, а именно – <140/90 мм рт. ст. для больных АГ низкого и среднего риска и <130/80 мм рт.ст. для больных АГ высокого риска (с диа- бетом, сердечно-сосудистыми, цереброваскулярными и по- чечными заболеваниями). Позднее в Европейских рекоменда- циях по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний для больных диабетом было рекомендовано целевое значение <140/80 мм рт. ст. [50]. Тщательный анализ существующих доказательных данных [265] привел к пересмотру некоторых из этих рекомендаций [141], о чем подробно говорится далее. Больные гипертонией низкого и среднего риска В трех исследованиях [266,268,269] снижение САД до уровня менее 140 мм рт.ст. сопровождалось значимым сни- жением неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, по сравнению с таковыми в контрольной группе с уровнем САД >140 мм рт.ст. В двух из указанных исследований [268,269] сердечно-сосудистый риск в группе менее интенсивной терапии был высоким (>20% сердечно-сосудистой забо- леваемости и смертности в ближайшие 10 лет). Недавно проведенный раздел анализа исследования FEVER показал уменьшение частоты сердечно-сосудистых исходов за 10 лет при уровне САД до 137 мм рт. ст., по сравнению с 142 мм рт. ст., у больных без сердечно-сосудистых заболеваний и диабета, имевших сердечно-сосудистый риск от 11% до 17% [270]. Гипертония у лиц пожилого и старческого возраста В большом числе рандомизированных исследований антиги- пертензивной терапии у лиц пожилого и старческого возраста (включая одно – у больных АГ в возрасте ±80 лет) [287] при снижении АД отмечалось улучшение сердечно-сосудистых ис- ходов, но среднее реально достигнутое САД при этом никогда не находилось ниже <140 мм рт.ст. [265]. И наоборот, в двух недавно проведенных японских исследованиях со сравнением более интенсивной и менее интенсивной антигипертензивной терапии не удалось доказать преимущества снижения среднего САД до 136 и 137 мм рт. ст., в сравнении с 145 и 142 мм рт. ст. [288,289]. С другой стороны, анализ подгруппы больных стар- ческого возраста в исследовании FEVER выявил уменьшение числа сердечно-сосудистых событий при снижении САД чуть ниже 140 мм рт.ст., по сравнению их частотой при САД, равном 145 мм рт.ст. [270]. Пациенты высокого риска При пересмотре рекомендаций ESH/ESC в 2009 г. [141] были учтены результаты всестороннего анализа данных РКИ [265], который показал, что прежние рекомендации [2] по снижению АД до <130/80 мм рт.ст. у больных диабетом или у пациентов с анамнезом сердечно-сосудистых и почечных заболеваний не подтверждаются результатами доказательных РКИ. Сахарный диабет Снижение АД сопровождается заметным уменьшением числа сердечно-сосудистых событий, что было установлено: (I) у больных диабетом, которые входили в ряд исследований [270,275,290–292], (II) в двух исследованиях, целиком по- священных именно этим больным [276,293], и (III) в недавно опубликованном мета-анализе [294]. В двух исследованиях [290,293] положительный эффект отмечался при снижении ДАД до 80–85 мм рт.ст., в то время как никогда и ни в од- ном из исследований САД не снижалось до уровня менее 130 мм рт.ст. Единственное исследование у больных диабетом, в котором в группе интенсивной терапии были достигнуты значения САД чуть ниже 130 мм рт. ст., это было исследова- ние ABCD у «нормотензивных» больных – очень маленькое исследование, в котором не было получено стойкого умень- шения числа сердечно-сосудистых событий (они были лишь вторичной конечной точкой) [274]. В намного более крупном исследовании ACCORD (хотя его статистическая мощность была несколько недостаточной) не удалось выявить значи- тельное уменьшение частоты основных сердечно-сосудистых событий у больных диабетом при снижении САД до среднего уровня 119 мм рт.ст., по сравнению с таковой при среднем уровне САД 133 мм рт. ст. [295]. Сердечно-сосудистые события в анамнезе В двух исследованиях у больных, уже перенесших церебро- васкулярные события [279,296], более агрессивное сниже- ние АД сопровождалось существенным снижением частоты инсульта и сердечно-сосудистых событий, однако при этом средний уровень САД не опускался ниже 130 мм рт. ст.. В третьем, намного более крупном, исследовании при сравне- нии групп с САД 136 и 140 мм рт. ст. обнаружить различия в конечных точках не удалось [297]. Что касается ряда исследо- ваний у больных, ранее перенесших коронарные события, то значения САД менее 130 мм рт.ст. были достигнуты на фоне интенсивной терапии лишь в 5 из них. При этом результаты исследований были неоднородными: в одном из них отмеча- лось значимое снижение частоты сердечно-сосудистых со- бытий [298], во втором – значимое снижение этого показа- тели при лечении только одним из двух антигипертензивных препаратов [299], в трех остальных исследованиях значимого снижения частоты клинических сердечно-сосудистых конеч- ных точек не произошло [300–302]. Заболевания почек У больных ХБП – с диабетом или без него – есть две цели лечения: (I) профилактика сердечно-сосудистых событий (это самое частое осложнение ХБП) и (II) профилактика или замедление дальнейшего ухудшения функции почек. К со- жалению, доказательных данных для выбора целевых зна- чений АД у этих пациентов крайне мало. Ситуация усложня- ется отсутствием четкого понимания, какова роль снижения АД как такового, а каковы специфические эффекты инги- биторов РАС [303]. В трех исследованиях у больных ХБП, причем почти все они были без диабета [304–306], пациен- ты, рандомизированные в группу более низкого целевого АД (125–130 мм рт. ст.), значимо не отличались по часто- те ТСБП и смертности от пациентов, рандомизированных в группу более высокого целевого АД (<140 мм рт. ст.). Только при более длительном динамическом наблюдении в двух ра- ботах отмечалась тенденция к уменьшению частоты клини- ческих событий, более заметная у больных с протеинурией [307,308]. Два больших исследования у больных диабетиче- ской нефропатией оказались неинформативными в отноше- нии предполагаемых преимуществ целевого САД ниже 130 мм рт. ст. [309,310], так как в группах более интенсивной те- рапии удалось достичь средних показателей лишь 140 и 143 мм рт.ст. Лишь в недавно проведенном кооперативном ис- следовании было отмечено снижение частоты почечных со- бытий (снижение СКФ и ТСБП) у детей, рандомизированных в группу с целевым значением АД ниже 50-го перцентиля, по сравнению с группой, где АД было выше [311], однако эти значения АД у детей вряд ли можно сравнивать с показате- лями у взрослых. Кроме того, следует учесть, что в исследо- вании ACCORD, хотя рСКФ исходно была нормальной, более интенсивное снижение АД (119/67 против 134/73 мм рт.ст.) сопровождалось почти удвоением числа случаев с падением рСКФ до <30 мл/мин/1.73 м2 [295]. Наконец, в последнем мета-анализе исследований, изучавших разные целевые значения АД у больных ХБП, не удалось продемонстриро- вать четких преимуществ более низких целевых показателей ни по сердечно-сосудистым, ни по почечным клиническим конечным точкам [312,313]. Сравнение концепции «чем ниже, тем лучше» и J-образной кривой Концепция «чем ниже достигнутые уровни САД и ДАД, тем лучше исход» основана на прямой связи между АД и частотой конечных точек, вплоть до значений САД 115 мм рт.ст. и ДАД 75 мм рт. ст.. Эта связь была описана в крупном мета-ана- лизе данных по 1 миллиону человек, исходно не страдавших сердечно-сосудистыми заболеваниями и находившихся под наблюдением около 14 лет [3], – ситуация, не совсем обычная для исследований по АГ. Данная концепция основана на пред- положении, что связь исходов с АД, включая его наименьшие значения, наблюдается и в том случае, если снижение АД вы- звано медикаментозной терапией, а также из предположения, что эта связь у пациентов с сердечно-сосудистыми заболева- ниями совпадает с описанной закономерностью у людей без сердечно-сосудистой патологии. В отсутствие исследований, которые специально изучали бы низкие диапазоны САД (см. выше), единственные данные в пользу концепции «чем ниже, тем лучше» взяты из мета-анализа рандомизированных ис- следований. Этот анализ показал, снижение САД до среднего уровня 126 мм рт.ст., по сравнению с 131 мм рт.ст., сопро- вождается таким же процентным улучшением, как снижение САД до 140 мм рт.ст., по сравнению с 145 мм рт.ст. [281]. Конечно, это был не запланированный протоколом анализ, в котором эффект рандомизации был утерян из-за разбивки больных на такие категории АД, которые на этапе рандомиза- ции не рассматривались. Доказать концепцию «чем ниже, тем лучше» трудно еще и в связи с тем, что кривая зависимости неблагоприятных сердечно-сосудистых событий от уровня АД может становиться более плоской в диапазоне низких значе- ний АД, поэтому для демонстрации преимуществ требуются намного более крупные и продолжительные исследования, чем проведенные до сих пор. Это соответствует полулога- рифмическому характеру указанной связи, установленному в обсервационных исследованиях [3], а также ставит вопрос о том, стоит ли маленькое преимущество больших усилий. Альтернативой концепции «чем ниже, тем лучше» является гипотеза J-образной связи, согласно которой преимущества от снижения САД или ДАД до явно низких значений будут меньше, чем от их снижения до средних значений. Эта гипо- теза остается очень популярной по ряду причин: (I) здравый смысл подсказывает, что должно существовать некое порого- вое значение АД, ниже которого выживаемость ухудшается, (II) физиология говорит, что существует порог низкого (как и высокого) АД для ауторегуляции органного кровотока, при- чем при заболеваниях сосудов этот порог может повышаться, (III) все еще сохраняется старая точка зрения, что высокое АД – это компенсаторный механизм сохранения органных функ- ций («эссенциальная» природа гипертонии) [314]. Для адек- ватного изучения J-образной кривой необходимо сравнение трех целевых значений АД. Подобная попытка предпринима- лась только в исследовании оптимальной терапии гипертонии (HOT) у больных АГ низкого риска и с использованием целе- вых значений по ДАД [290]. Из-за отсутствия прямых дока- зательств пришлось обращаться к косвенным наблюдениям по связи исходов с достигнутым АД; с этой точки зрения был проанализирован ряд исследований, обзор результатов которых был недавно опубликован [314]. В результате анализа некоторых исследований был сделан вывод, что J-образная кривая не существует [280,290,315], в то время как другие авторы приходили к заключению о том, что она все же есть [316–319], хотя в некоторых работах она обнаруживалась и у пациентов из групп плацебо [320,321]. Кроме того, в двух не- давних исследованиях более интенсивного и менее интенсив- ного снижения холестерина липопротеинов низкой плотности с помощью статинов также была обнаружена J-образная за- висимость между АД и неблагоприятными сердечно-сосу- дистыми исходами, хотя протоколы этих исследований не предусматривали вмешательств, направленных на снижение АД [322,323]. Подход, который использовался для изучения J-кривой, рождает интересные гипотезы, но имеет и явные ограничения: (I) он превращает рандомизированное исследо- вание в обсервационное, (II) число больных и клинических со- бытий в группах с наименьшим АД обычно очень маленькое, (III) у пациентов в группах с наименьшим АД часто имеется повышенный исходный риск и, несмотря на статистические поправки, нельзя исключить обратное направление причин- но-следственной связи, (IV) «надир» САД и ДАД (те их значе- ния, с которых начинается повышение риска) в разных иссле- дованиях очень разнятся, даже в тех случаях, когда исходный сердечно-сосудистый риск одинаков [314]. Анализ некоторых исследований даже позволил предположить возможное су- ществование J-образной кривой для коронарных событий, но не для инсультов, однако к такому предположению позволя- ют прийти не все работы [317,318,324– 326]. Следует рассмо- треть вопрос о том, является ли высокий риск для пациентов более опасным, чем избыточное снижение АД. Ограничения современного подхода к изучению концепции J-образной кривой, очевидно, относятся и к мета-анализам этих данных [327]. Однако гипотеза J-кривой очень важна: она патофизи- ологически обоснована, и ее следует изучить в исследовании с адекватным дизайном. Доказательства выбора целевых значений АД, полученные в исследованиях поражения органов-мишеней Было бы интересно извлечь определенное обоснование для выбора целевого АД из исследований поражения органов- мишеней, но, к сожалению, подобную информацию следует интерпретировать крайне осторожно. Действительно, иссле- дования, в которых конечными точками является поражение органов-мишеней, часто не обладают достаточной статисти- ческой мощностью для надежного измерения эффекта в от- ношении сердечно-сосудистых исходов, а предоставляемые ими данные о фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событиях подвержены эффектам случайности. Например, ис- следование у 1100 больных АГ без диабета, наблюдавшихся в течение 2 лет, показало, что более строгий контроль АД (около 132/77 мм рт.ст.) сопровождается не столь частым появлением ГЛЖ (по ЭКГ), чем менее строгий контроль АД (около 136/79 мм рт.ст.). Одновременно в этом исследовании было выявле- но уменьшение частоты сердечно-сосудистых событий (хотя в общей сложности было зафиксировано лишь 40 событий, от- носящихся к твердой конечной точке) [328]. С другой стороны, недавно опубликованное рандомизированное исследование с применением олмесартана для профилактики диабетической микроальбуминурии (ROADMAP) [329] у больных диабетом по- казало значимое снижение частоты впервые возникшей микро- альбуминурии на фоне более интенсивной терапии (олмесар- тан против плацебо), однако в этой группе более интенсивной терапии отмечалась и более высокая частота сердечно-сосуди- стых конечных точек [329]. Из-за малого числа сердечно-со- судистых событий в двух этих исследованиях вполне вероятно, что и увеличение, и снижение их частоты носит случайный ха- рактер. Кроме того, динамика поражения органов-мишеней и клинических событий в крупных исследованиях не совпадала. Так, в исследовании лозартана для снижения конечных точек у больных гипертонией (LIFE) обратное развитие ГЛЖ находи- лось в линейной связи с изменением АД на фоне лечения (чем ниже, тем лучше) [330]. В то же время, в этом же исследова- нии связь между достигнутыми значениями АД и сердечно-со- судистой заболеваемостью и смертностью носила J-образный характер [319]. В исследовании по влиянию монотерапии телмисартаном и комбинированной терапии телмисартаном и рамиприлом на конечные точки (ONTARGET) наименьшие зна- чения АД, достигнутые при приеме комбинации рамиприла и телмисартана, сопровождались снижением протеинурии, но повышением риска острой почечной недостаточности и отсут- ствием динамики сердечно-сосудистого риска [331]. Сравнение целевых значений АД в клинике, в домашних условиях и при амбулаторном мониторировании Пока в рандомизированных исследованиях с клиническими конечными точкам не было получено никаких прямых доказа- тельств, какие значения АД нужно считать целевыми при про- ведении домашнего или амбулаторного мониторирования АД [332]. Есть определенные данные, что при эффективном сни- жении офисного АД отличия внеофисных показателей могут быть не слишком большими [333]. Результаты внеофисного измерения АД всегда должны интерпретироваться вместе с клиническими измерениями. Однако следует отметить, что коррекция лечения при одинаковых целевых значениях амбу- латорного и домашнего АД ведет в итоге к менее интенсив- ной антигипертензивной терапии, причем без существенных различий в поражении органов-мишеней [334–336]. Меньшая стоимость препаратов при проведении внеофисных измере- ний АД частично нивелировалась другими расходами в груп- пах домашнего контроля АД [335,336]. Краткий обзор рекомендаций по целевым значениям АД у больных гипертонией Рекомендации по целевым значениям АД представлены на рисунке 2 и далее. ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ Изменение образа жизни Надлежащие изменения образа жизни – краеугольный ка- мень профилактики АГ. Они важны и для ее лечения, хотя изменения в образе жизни никогда не должны становиться поводом для откладывания медикаментозной терапии у боль- ных из категории высокого риска. Клинические исследования показывают, что направленные на снижение АД изменения в образе жизни по эффективности могут равняться лекар- ственной монотерапии [337], хотя их основным недостатком является снижение приверженности к ним со временем, для преодоления чего требуются специальные усилия. Адекват- ные изменения образа жизни могут безопасно и эффективно отсрочить или предотвратить развитие АГ у лиц, не страда- ющих гипертонией, отсрочить или устранить необходимость фармакотерапии у больных АГ 1 степени и внести вклад в снижение АД у больных АГ, уже получающих антигипертен- зивные препараты, позволяя уменьшить их число и дозы [338]. Помимо гипотензивного эффекта, изменения в образе жизни помогают контролировать другие сердечно-сосуди- стые факторы риска и патологические состояния [50]. К рекомендованным изменениям образа жизни с доказан- ным снижающим действием на АД относятся: (I) ограничение соли, (II) не более чем умеренное употребление алкоголя, (III) большое потребление овощей и фруктов, низкожировая и другие виды диеты, (IV) снижение и удержание массы тела и (V) регулярные физические нагрузки [339]. Кроме того, абсолютно обязательной является настоятельная рекоменда- ция отказа от курения для уменьшения сердечно-сосудисто- го риска, а также в связи с тем, что табакокурение обладает острым прессорным эффектом, который может повышать амбулаторное дневное АД [340–342]. Ограничение потребления соли Существуют доказательства причинно-следственной связи между потреблением соли и АД, а также того, что избыточ- ное потребление соли может играть роль в развитии рези- стентной АГ. Механизмы, связывающие потребление соли с повышением АД, заключаются в увеличении внеклеточного объема жидкости и периферического сосудистого сопротив- ления, отчасти из-за симпатической активации [343]. Стан- дартное потребление соли во многих странах составляет от 9 до 12 г/сутки. Его уменьшение примерно до 5 г/сутки ведет к весьма скромному снижению САД (1-2 мм рт. ст.) у лиц с нормальным АД и дает несколько более выраженный эффект (4-5 мм рт. ст.) у больных АГ [339,344,345]. По этой причине населению в целом рекомендуется потребление соли в коли- честве 5-6 г в сутки. Влияние ограничения натрия более вы- ражено у лиц негроидной расы, в пожилом и старческом воз- расте, у пациентов с диабетом, метаболическим синдромом или ХБП. Ограничение соли может привести к уменьшению числа принимаемых антигипертензивных препаратов и их доз [345,346]. Влияние снижения потребления соли с пищей на сердеч- но-сосудистые события остается неясным [347–350]. Дли- тельное динамическое наблюдение в рамках исследования по профилактике гипертонии (TOHP) показало, что меньшее потребление соли ассоциировано с меньшим риском сердеч- но-сосудистых событий [351]. В целом, нет никаких доказа- тельств, что снижение потребления соли с высокого до уме- ренного может причинить какой-либо вред [352]. Добиться достаточного ограничения соли конкретным па- циентом совсем нелегко. Следует рекомендовать воздержи- ваться от подсаливания пищи и употребления соленостей. Уменьшение потребления соли на уровне популяции остается одним из приоритетов здравоохранения, однако требует со- вместных усилий пищевой промышленности, правительств и общественности в целом, так как 80% потребления соли при- ходится на так называемую «скрытую соль». Согласно про- веденным расчётам, уменьшение добавления соли в процессе производства хлеба, мясопродуктов и сыра, маргарина и кру- пяных изделий приведет к увеличению числа лет с поправкой на качество (QALY) [353]. Умеренное потребление алкоголя Связь между употреблением алкоголя, уровнями АД и рас- пространенностью АГ линейная. Регулярный прием алкоголя повышение АД у больных АГ, получающих терапию [354]. В то время как умеренное потребление может быть безвредным, переход от умеренного к избыточному приему алкогольных напитков сопровождается повышением как АД, так и риска инсульта. В исследовании по профилактике и лечению ги- пертонии (PATHS) изучали, как уменьшение потребления ал- коголя влияет на АД. В группе, снизившей потребление ал- коголя, к концу 6 месяцев снижение АД было на 1.2/0.7 мм рт.ст. больше, чем в контрольной группе [355]. Ни одно из исследований не было специально спланировано для оценки эффекта уменьшения потребления алкоголя на сердечно-со- судистые конечные точки. Мужчинам с АГ, употребляющим алкоголь, следует рекомендовать ограничить его прием до 20-30 г в сутки (по этанолу), а женщинам с АГ – до 10-20 г в сутки. Суммарное потребление алкоголя в неделю не должно превышать 140 г у мужчин и 80 г у женщин. Другие изменения питания Больным АГ следует рекомендовать употребление овощей, молочных продуктов с низким содержанием жиров, пищевых и растворимых волокон (клетчатки), круп и цельных злаков, а также белков растительного происхождения из источников, бедных насыщенными жирами и холестерином. Рекоменду- ются также свежие фрукты, хотя пациентам с избыточной массой тела эту рекомендацию надо давать с осторожностью, так как иногда фрукты содержат много углеводов, что может способствовать прибавке массы тела [339,356]. В последние годы особый интерес привлекает средиземноморская диета. В ряде исследований и мета-анализов был сделан вывод о положительном влиянии средиземноморской диеты на сер- дечно-сосудистую систему [357,358]. Больным АГ следует ре- комендовать употребление рыбы не реже двух раз в неделю и 300-400 г в сутки овощей и фруктов. Показано, что соевое мо- локо способствует снижению АД, по сравнению с пастеризо- ванным коровьим молоком [359]. Коррекции питания должны сопутствовать другие изменения образа жизни. У больных с повышенным АГ применение диетических подходов к кор- рекции гипертонии (исследование DASH) в комбинации с физической нагрузкой сопровождалось более выраженным снижением АД и уменьшением ГЛЖ, чем только диета DASH [360]. Что касается употребления кофе, то недавний систе- матический обзор показал, что качество большинства прове- денных исследований (10 РКИ и 5 когортных) недостаточно высоко, чтобы на их основании можно было разрешать или запрещать кофе применительно к АГ [361]. Снижение массы тела АГ тесно связана с избыточной массой тела [362], а сниже- ние массы тела сопровождается снижением АД. В мета-анали- зе среднее снижение САД и ДАД при среднем снижении массы тела на 5.1 кг составило, соответственно, 4.4 и 3.6 мм рт.ст. [363]. Снижение массы тела рекомендуется больным АГ с из- быточной массой тела и ожирением в целях контроля фак- торов риска, однако для многих пациентов вполне разумной целью может быть просто стабилизация веса. Данные обсер- вационных исследований указывают на ухудшение прогноза после снижения массы тела у больных с уже имеющимися клинически манифестными сердечно-сосудистыми заболева- ниями. Это же, по-видимому, верно для больных пожилого и старческого возраста. Для профилактики развития АГ лицам с нормальным АД и для снижения АД больным АГ рекоменду- ется поддержание «здоровых показателей» массы тела (ИМТ около 25 кг/м2) и окружности талии (<102 см у мужчин и <88 см у женщин). Следует, однако, отметить, что оптимальные значения ИМТ неясны, судя по результатам двух крупных мета- анализов проспективных обсервационных популяционных ис- следований с оценкой конечных точек. В программе «Сотруд- ничество проспективных исследований» был сделан вывод о наименьшей смертности при ИМТ около 22.5–25 кг/м2 [364], в то время как в более позднем мета-анализе наименьшая смерт- ность была констатирована у лиц с избыточной массой тела [365]. Снижение массы тела также улучшает эффективность антигипертензивной медикаментозной терапии и профиль сердечно-сосудистых факторов риска. Для снижения массы тела следует использовать мультидисциплинарный подход, включающий диетические рекомендации и регулярные физи- ческие нагрузки. Программы снижения массы тела не слиш- ком успешны, и их влияние на АД, возможно, переоценивается. Кроме того, краткосрочные результаты часто не удается сохра- нять в течение длительного времени. В систематическом обзо- ре исследований у больных диабетом [366] среднее снижение массы тела через 1-5 лет составило 1.7 кг. У пациентов с преди- абетом сочетание диеты и физической активности приводило к дополнительному снижению массы тела на 2.8 кг через 1 год и еще на 2.6 кг через 2 года. Хотя эти результаты нельзя назвать впечатляющими, они оказались достаточными для предотвра- щения трансформации предиабета в диабет [367]. По данным исследования мероприятий по поддержанию здоровья при ди- абете (AHEAD), при уже развившемся сахарном диабете 2 типа преднамеренное снижение массы тела не уменьшало частоту сердечно-сосудистых событий, поэтому общий контроль фак- торов риска, вероятно, более значим, чем само по себе сниже- ние массы тела. Снижению массы тела могут способствовать препараты для лечения ожирения, такие как орлистат, и, в большей степени, – бариатрическая хирургия, которая снижает сердечно-сосудистый риск у больных с тяжелым (морбидным) ожирением [368]. Более подробную информацию можно полу- чить в последнем документе, разработанном ESH и Европей- ской ассоциацией по изучению ожирения [368]. Регулярные физические нагрузки Эпидемиологические исследования позволяют предпола- гать, что регулярные аэробные физические нагрузки могут быть полезными как для профилактики и лечения АГ, так и для снижения сердечно-сосудистого риска и смертности. Ме- та-анализ рандомизированных контролируемых исследова- ний показал, что аэробные нагрузки на выносливость снижа- ют САД и ДАД в покое на 3.0/2.4 мм рт.ст. в общей популяции и даже на 6,9/4,9 мм рт. ст. у больных АГ [369]. В когортных исследованиях было показано, что даже менее интенсивная и продолжительнная, но регулярная физическая активность сопровождается снижением смертности примерно на 20% [370,371], тот же эффект присущ и количественно измерен- ному состоянию физической тренированности [372]. Боль- ным АГ следует рекомендовать умеренные аэробные нагрузки (ходьба, бег трусцой, езда на велосипеде, плавание) продол- жительностью не менее 30 минут в течение 5-7 дней в неде- лю [373]. Показано, что аэробные интервальные тренировки также снижают АД [374]. Недавно вышли обзоры по влиянию на АД других видов физической активности, например, изо- метрической силовой тренировки (развитие мышечной силы без движений) и динамической силовой тренировки (раз- витие силы в процессе движения) [375,376]. Динамическим силовым тренировкам сопутствовало выраженное снижение АД, а также улучшение других показателей обмена веществ, поэтому можно рекомендовать выполнение силовых нагру- зок 2-3 раза в неделю. Изометрическая силовая нагрузка не рекомендуется, так как исследований на эту тему очень мало. Отказ от курения Курение – один из главных факторов риска сердечно-со- судистых заболеваний атеросклеротической этиологии. Хотя в большинстве европейских стран распространенность куре- ния падает (там, где эффективно действует закон о запрете курения), во многих регионах и возрастных группах курение все еще широко практикуется, главным образом, из-за не- одинакового отношения к отказу от курения в связи с раз- ным уровнем образования [377]. Существуют также данные о неблагоприятном влиянии пассивного курения на здоровье [378]. Курение вызывает острое повышение АД и увеличение частоты сердечных сокращений, которые сохраняются более 15 минут после выкуривания одной сигареты [340] и являют- ся следствием стимуляции симпатической нервной системы на центральном уровне и на уровне нервных окончаний [379]. Параллельно при курении изменяются концентрации кате- холаминов в плазме и АД, а также нарушается барорефлекс [379–381]. Исследования с применением СМАД показали, что как у лиц с нормальным АД, так и у нелеченых больных АГ дневное АД оказывается более высоким, чем у некурящих [341,342,382]. Хроническое влияние курения на офисное АД не описано [383], и отказ от курения эти показатели не снижа- ет. Помимо влияния на АД, курение является мощным сердеч- но-сосудистым фактором риска, и отказ от курения, вероят- но, – единственное эффективное мероприятие по коррекции образа жизни, служащее профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, включая инсульт, инфаркт миокарда и пораже- ние периферических артерий [384–386]. По той причине при каждом контакте с пациентом следует оценивать статус ку- рения и давать больным АГ рекомендации по отказу от него. Программы по прекращению курения через 1 год оказы- ваются эффективными всего в 20-30%, даже среди моти- вированных пациентов [387]. При необходимости следует рекомендовать препараты, облегчающие отказ от курения, например, заместительную терапию никотином, а также бу- пропион и варенициклин. Мета-анализ 36 исследований, в которых сравнивались отдаленные показатели отказа от куре- ния при приеме бупропиона в сравнении с плацебо, показали повышение вероятности успеха в 1.69 раза (1.53–1.85) [388]. В то же время, доказательств дополнительного эффекта бу- пропиона при его добавлении к заместительной терапии ни- котином недостаточно [389]. Частичный агонист никотиновых рецепторов варенициклин продемонстрировал небольшой дополнительный эффект, в сравнении с заместительной те- рапией никотином и приемом бупропиона [388]. Однако не- давно Управление по контролю над пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) США выпустило преду- преждение касательно профиля безопасности варенициклина (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm330367.htm). Хотя в клинических исследованиях была показана эффективность этих препаратов, они применяются не очень широко из-за по- бочных эффектов, противопоказаний, низкой приемлемости со стороны больных, высокой стоимости и, во многих стра- нах, отсутствием страхового возмещения. Предотвращение возврата к курению – краеугольный ка- мень в борьбе с никотиновой зависимостью, однако эта область изучена недостаточно, а существующие данные разочаровывают [388]. Данных в поддержку какого-либо конкретного поведенческого вмешательства крайне мало. Определенных положительных результатов можно ожидать от применения методик, которые фокусируются на выявле- нии и совладании с ситуациями соблазна закурить, а также от методик, способствующих изменению поведения пациентов, например, мотивирующего интервью. Длительная терапия варенициклином может предотвратить возврат к курению, однако исследования по длительной заместительной терапии никотинсодержащими препаратами не проводились [390]. Краткий обзор рекомендаций по внедрению изменения в образе жизни Перечисленные далее мероприятия по изменению образа жизни рекомендуются всем больных АГ для снижения АД и/ или числа сердечно-сосудистых факторов риска. Медикаментозная терапия Выбор антигипертензивных препаратов В рекомендациях ESH/ESC 2003 и 2007 гг. [1,2] было проана- лизировано большое число рандомизированных исследова- ний антигипертензивной терапии и сделан вывод, что основ- ные преимущества антигипертензивной терапии обусловлены снижением АД как такового и в основном не зависят от того, какие именно препараты для этого назначаются. Хотя время от времени появляются мета-анализы, в которых утверждает- ся превосходство одного класса препаратов перед другим по ряду конечных точек [391–393], это зависит преимуществен- но от смещенного выбора исследований для анализа. Самые крупные из существующих мета-анализов показывают отсут- ствие клинически значимых различий между разными клас- сами препаратов [284,394,395]. По этой причине настоящие рекомендации вновь подтверждают, что диуретики (включая тиазидные, хлорталидон и индапамид), бета-блокаторы, ан- тагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина, – все они подходят для начальной и поддерживающей антигипер- тензивной терапии, как в виде монотерапии, так и в виде определенных комбинаций. Тем не менее, далее обсуждается ряд относительно недавно появившихся аспектов лечения. Бета-блокаторы Причины, по которым, в отличие от некоторых других ре- комендаций, бета-блокаторы по-прежнему остаются воз- можным вариантом антигипертензивной терапии, были представлены в рекомендациях ESH/ESC 2007 г. и подробно обсуждались в пересмотренном документе 2009 г. [2,141]. Признавая низкое качество доказательных данных, кохранов- ский мета-анализ (во многом повторивший мета-анализ 2006 г. тех же авторов) [396,397] отметил, что бета-блокаторы мо- гут уступать некоторым (но не всем) другим классам препа- ратов по ряду конечных точек. Конкретнее, они, по-видимому, уступают антагонистам кальция (но не диуретикам и ингиби- торам АПФ) по показателям общей смертности и частоте сер- дечно-сосудистых событий, уступают антагонистам кальция и ингибиторам АПФ по инсультам и эквивалентны антаго- нистам кальция, ингибиторам АПФ и диуретикам по ИБС. С другой стороны, в крупном мета-анализе, проведенном Law et al., было показано, что начало терапии с бета-блокаторов (I) столь же эффективно, как другие основные классы антиги- пертензивных средств, предотвращает коронарные исходы и (II) высоко эффективно предотвращает сердечно-сосудистые события у больных, недавно перенесших инфаркт миокарда, и у больных сердечной недостаточностью [284]. В мета-ана- лизе, выполненном сотрудничающей группой исследователей антигипертензивной терапии, также отмечалось, что частота сердечно-сосудистых конечных точек при лечении бета-бло- каторами и/или диуретиками или их комбинацией такая же, как при использовании препаратов других классов [394]. Несколько меньшую эффективность бета-блокаторов в плане профилактики инсульта [284] связывали с их меньшей способностью снижать центральное САД и пульсовое давление [398,399]. Однако меньшая профилактическая эффективность в отношении инсульта присуща и ингибиторам АПФ [284], хотя последние, по имеющимся публикациям, снижают цен- тральное АД лучше, чем бета-блокаторы [398]. По-видимому, бета-блокаторы также (I) имеют больше побочных эффектов, хотя в ходе двойных слепых исследований отличия от других препаратов в этом плане оказались менее выраженными, [400] и (II) несколько менее эффективны, чем ингибиторы РАС и антагонисты кальция в плане замедления или отсрочки пора- жения органов-мишеней, например, ГЛЖ, толщины комплек- са интима-медия в сонных артериях, аортальная жесткость и ремоделирование мелких артерий [141]. Кроме того, бета-бло- каторы способствуют прибавке массы тела [401] и, особенно в комбинации с диуретиками, способствуют развитию диабета у предрасположенных пациентов [402]. Возможно, последний феномен был преувеличен, в связи с тем, что в анализ всех ис- следований включали только больных без диабета или с уров- нем гликемии <7,0 ммоль/л, игнорируя тот факт, что у суще- ственного числа больных с исходным диагнозом диабета этот диагноз в конце исследования не подтверждался. Это совер- шенно очевидно уменьшает значение лекарственного диабета и заставляет сомневаться в правильности определения диабе- та, которое использовалось в вышеупомянутом анализе [403]. Некоторые ограничения традиционных бета-блокаторов отсут- ствуют у ряда вазодилатирующих бета-блокаторов, таких как целипролол, карведилол и небиволол, шире применяющихся сегодня, лучше снижающих центральное пульсовое давление и аортальную жесткость, чем атенолол или метопролол [404– 406], и меньше влияющих на чувствительность к инсулину, чем метопролол [407,408]. Недавно было показано, что небиволол не ухудшает толерантность к глюкозе, в сравнении с плацебо, а также в комбинации с гидрохлортиазидом [409]. И карведи- лол, и небиволол хорошо проявили себя в РКИ, хотя больше при сердечной недостаточности, чем при АГ [410]. Наконец, не- давно было описано, что бета-блокаторы не повышают, а даже снижают риск обострений и смертность при хронической об- структивной болезни легких [411]. Диуретики Диуретики оставались краеугольным камнем антигипертен- зивной терапии как минимум с момента появления первого отчета Объединенного Национального комитета (JNC) в 1977 г. [412] и первого отчета ВОЗ в 1978 г. [413]. В 2003 г. они по- прежнему позиционировались как единственные препараты первой линии для начала лечения как в отчете JNC-7 [264], так и рекомендациях ВОЗ/Международного общества гиперто- нии [55,264]. При широком назначении тиазидных диуретиков следует учитывать наблюдение, сделанное в исследовании по предотвращению сердечно-сосудистых событий на комби- нированной терапии у больных систолической гипертонией (ACCOMPLISH) [414]: комбинация диуретиков с ингибитором АПФ менее эффективно уменьшала частоту сердечно-сосуди- стых событий, чем комбинация того же ингибитора АПФ с ан- тагонистом кальция. Эти интересные результаты исследования ACCOMPLISH будут обсуждаться в разделе 5.2.2, однако они нуждаются в воспроизведении, ведь ни в одном другом ран- домизированном исследовании существенное превосходство антагониста кальция перед диуретиком показано не было. Сле- довательно, данные исследования ACCOMPLISH не выглядят достаточно значимыми, чтобы исключать диуретики из препа- ратов первой линии. Кроме того, было оспорено утверждение, что такие диурети- ки, как хлорталидон или индапамид, более предпочтительны, чем традиционные тиазидные диуретики типа гидрохлортиази- да [271]. Утверждалось, что данных, подтверждающих преиму- щества начальной терапии малыми дозами гидрохлоротиазида в отношении клинических конечных точек, не существует [271]. Однако это мнение не подтвердилось при более всестороннем анализе существующих фактов [332,415]. В мета-анализах, в которых был сделан вывод, что гидрохлортиазид хуже снижает амбулаторное АД, чем другие препараты, или уменьшает ча- стоту конечных точек хуже, чем хлорталидон [416,417], было включено ограниченное число исследований, а прямые срав- нительные исследования разных диуретиков в них вообще не вошли (крупных рандомизированных исследований по этому вопросу нет). В исследовании по коррекции множественных факторов риска (MRFIT) сравнение хлорталидона и гидрохлор- тиазида проводилось без рандомизации; кроме того, хлортали- дон применялся в более высоких дозах, чем гидрохлортиазид [418]. Следовательно, рекомендаций по выбору какого-то кон- кретного препарата из группы диуретиков нет. Установлено, что спиронолактон оказывает положитель- ный эффект при сердечной недостаточности [419] и, хотя он никогда не изучался в РКИ по АГ, его можно назначать как препарат третьей или четвертой линии (см. раздел 6.14). Он будет эффективен и при лечении недиагностированных слу- чаев первичного гиперальдостеронизма. Эплеренон также продемонстрировал положительный эффект при сердечной недостаточности и может использоваться как альтернатива спиронолактону [420]. Антагонисты кальция Те же авторы, которые подняли вопрос о возможном от- носительном увеличении коронарных событий при лечении антагонистами кальция, впоследствии и сняли с них это по- дозрение. Результаты некоторых мета-анализов позволяют предполагать, что эти препараты могут быть несколько эф- фективнее для профилактики инсульта [284,394,421]. Однако остается неясным, с чем это может быть связано: со специфи- ческим протективным влиянием на церебральный кровоток или с несколько лучшим или более равномерным контролем АД при лечении препаратами этого класса [141]. Открытым остаетсяи и вопрос о том, являются ли антагонисты кальция менее эффективными препаратами, чем диуретики, бета- блокаторы и ингибиторы АПФ в плане профилактики разви- тия сердечной недостаточности. В самом крупном из прове- денных мета-анализов [284] антагонисты кальция уменьшали развитие новых случаев сердечной недостаточности пример- но на 20%, по сравнению с плацебо, но они примерно на 20% уступали диуретикам, бета-блокаторам и ингибиторам АПФ (а это означает, что частота новых случаев сердечной недоста- точности уменьшилась не на 24%, а на 19%). Меньший эф- фект антагонистов кальция на впервые возникшую сердеч- ную недостаточность может также быть следствием дизайна исследований, приведших к такому заключению, согласно которому больным, рандомизированным на прием антагони- стов кальция, не назначали или отменяли препараты, крайне важные для лечения сердечной недостаточности, такие как диуретики, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ [422]. На деле же во всех исследованиях, дизайн которых разрешал или ре- комендовал одновременный прием диуретиков, бета-блока- торов или ингибиторов АПФ [269,299,301, 423], антагонисты кальция не уступали препаратам сравнения по эффективно- сти профилактики сердечной недостаточности. В нескольких контролируемых исследованиях антагонисты кальция про- демонстрировали более высокую эффективность, чем бе- та-блокаторы, в отношении замедления прогрессирования атеросклероза сонных артерий и уменьшения гипертрофии левого желудочка (см. разделы 6.11.4 и 6.12.1). Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов к ангиотензину Оба класса препаратов относятся к наиболее широко при- меняющимся для антигипертензивной терапии. Результаты нескольких мета-анализов позволили предположить, что ин- гибиторы АПФ могут несколько уступать препаратам других классов по профилактике инсульта [284,395,421], а блокато- ры рецепторов к ангиотензину могут уступать ингибиторам АПФ по профилактике инфаркта миокарда [424] и снижению общей смертности [393]. Гипотеза, возникшая в ходе этих мета-анализов, не подтвердилась результатами крупного ис- следования глобальных конечных точек при продолжении монотерапии телмисартаном и в комбинации с рамиприлом (ONTARGET), в котором проводилось прямое сравнение ко- нечных точек при лечении ингибитором АПФ рамиприлом и блокатором рецепторов ангиотензина телмисартаном (раздел 5.2.2.2). Исследование ONTARGET показало, что телмисартан статистически значимо не уступает рамиприлу по частоте основных сердечных конечных точек, инсультов и по общей смертности. В ходе ONTARGET также была развенчана гипо- теза о том, что имеющаяся у телмисартана активность в от- ношении пролифератор-активируемых пероксисомальных рецепторов (PPAR) может сделать этот препарат более эф- фективным для профилактики или отсрочивания развития диабета. Частота впервые выявленного диабета в группах телмисартана и рамиприла в исследовании ONTARGET была одинаковой. Несколько позже появилась гипотеза о связи блокаторов ре- цептора ангиотензина с развитием онкологических заболева- ний [425]. В дальнейшем намного более крупный мета-анализ, куда вошли все основные рандомизированные исследования по всем главным представителям этого класса, не выявил уве- личения частоты злокачественных опухолей [426]; впрочем, ни- каких предпосылок для этого с патогенетической точки зрения и не было [427]. К хорошо известным дополнительным свой- ствам ингибиторов АПФ и блокаторов рецептора ангиотензина относится только им присущий эффект снижения протеинурии (см. раздел 6.9), а также улучшение исходов при хронической сердечной недостаточности (раздел 6.11.2). Ингибиторы ренина Алискирен, прямой ингибитор ренина, действующий в ме- сте его активации, может применяться для лечения больных АГ как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами. Имеющиеся на сегодня данные показывают, что монотерапия алискиреном снижает САД и ДАД у молодых и пожилых больных АГ [428]. Однако его антигипертензивный эффект выше при назначении в ком- бинации с тиазидным диуретиком, блокатором других зве- ньев РААС или антагонистом кальция [429,430]. Длительное назначение препарата в рамках комбинированной терапии может благоприятно влиять (I) на бессимптомное поражение органов-мишеней, например, протеинурию [431], или (II) на прогностические биомаркеры сердечной недостаточности, например, натрийуретические пептиды B-типа [432]. Исследований по влиянию алискирена на сердечно-со- судистую и почечную заболеваемость и смертность при АГ нет. Крупномасштабное исследование у больных диабетом – исследование алискирена с кардиоренальными конечными точками при диабете 2 типа (ALTITUDE), в котором алиски- рен добавляли к блокатору РАС – недавно было прекращено: у этих больных из группы высокого риска сердечно-сосу- дистых и почечных событий повышалась частота нежела- тельных явлений, почечных осложнений (ТСБП и почечная летальность), гиперкалиемии и гипотонии [433]. По этой причине данная тактика лечения противопоказана в конкрет- ных ситуациях, сходных с противопоказаниями к примене- нию комбинации ингибитора АПФ и блокатора рецепторов  ангиотензина, установленными исследовании ONTARGET (см. раздел 5.2.2) [331]. Другое крупномасштабное рандо- мизированное контролируемое исследование алискирена для профилактики основных сердечно-сосудистых событий у пожилых (APOLLO), в котором алискирен применяли в виде моно- или комбинированной терапии с тиазидным ди- уретиком или блокатором кальциевых каналов, также было остановлено, хотя признаков ухудшения в группе алискире- на не было. В ближайшем будущем никаких исследований антигипертензивной терапии на основе алискирена с оцен- кой твердых клинических конечных точек не ожидается. При добавлении алискирена к стандартной терапии сердечной недостаточности положительного эффекта в отношении смертности и госпитализации не наблюдалось [434]. Другие антигипертензивные препараты Препараты центрального действия и блокаторы альфа- рецепторов также относятся к эффективным антигипертен- зивным средствам. В настоящее время они чаще всего на- значаются в составе комбинаций из нескольких препаратов. Альфа-блокатор доксазосин использовался для эффектив- ной терапии третьей линии в англо-скандинавском исследо- вании сердечных исходов (ASCOT). Это будет подробно об- суждаться в разделе по резистентной АГ (6.14). Антигипертензивные препараты и межвизитная вариабельность артериального давления Недавно внимание исследователей привлекла ассоциация между изменчивостью значений АД у одного и того же паци- ента в ходе разных посещений врача (визитов) на фоне анти- гипертензивной терапии и частотой сердечно-сосудистых со- бытий, в частности, инсульта у больных из группы высокого риска [435]. У коронарных больных с АГ стабильный контроль АД на разных визитах сопровождается меньшей частотой сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, неза- висимо от среднего уровня АД [436]. Однако в исследовании ELSA у больных мягкой АГ с низким сердечно-сосудистым риском предиктором прогрессирования атеросклероза сон- ных артерий и частоты сердечно-сосудистых событий было среднее АД на фоне лечения, а не межвизитные колебания [437]. Таким образом, нельзя считать однозначно доказанным клиническое значение межвизитной вариабельности АД у па- циентов, получающих лечение, по сравнению со средними значениями АД за длительный отрезок времени. Анализ результатов исследования ASCOT свидетельствуют о том, что межвизитная вариабельность АД при лечении ком- бинацией антагониста кальция и ингибитора АПФ может быть меньше, чем при комбинированной терапии бета-блокатором и диуретиком [438]. Кроме того, в мета-анализе нескольких  исследований было сделано заключение, что межвизитная вариабельность АД более выражена у больных, получающих бета-блокаторы, чем препараты других классов [439,440]. И все же причина, лежащая в основе межвизитной вариабель- ности АД неизвестна – зависит ли она действительно от фар- макотерапии или же является маркером приверженности к лечению Вышеупомянутые мета-анализы основывали свои результаты на вариабельности АД у разных больных (т.е., на диапазоне колебания АД на фоне лечения в группе в целом), но не на вариабельности АД у одного и то же пациента. Ис- пользование вариабельности АД у разных больных как сурро- гатного маркера вариабельности у одного и того же больного в целях классификации антигипертензивных препаратов на препараты с большими или меньшими межвизитными коле- баниями АД или с более или менее стабильным контролем АД [439,440] представляется неоправданным, так как суще- ствуют расхождения между двумя параметрами [441]. Кроме того, несмотря ни на какие возможные корреляции, два этих типа вариабельности вряд ли отражают одни и те же фено- мены [442]. В практическом отношении до тех пор, пока в новых крупномасштабных исследованиях не будет проана- лизирована межвизитная вариабельность АД у одного и того же пациента, вариабельность между разными пациентами не следует использовать как критерий выбора антигипертензив- ных препаратов. Однако она остается интересным объектом для будущих исследований. Нужно ли располагать антигипертензивные препараты в порядке предпочтения? Как только достигнуто согласие, что: (i) основным механиз- мом пользы антигипертензивной терапии является само по себе снижение АД (ii) влияние разных препаратов на связан- ные с АГ исходы одинаково или различается лишь в мини- мальной степени (iii) предсказать тип исхода у конкретного больного невозможно и (iv) все классы антигипертензивных средств имеют свои преимущества и противопоказания (та- блица 14), становится ясно, что универсальное ранжирование препаратов для снижения АД не основано на доказательствах [141,443]. Вместо того, чтобы заниматься универсальным ранжированием, рабочая группа решила подтвердить (с не- большими изменениями) таблицу из рекомендаций ESH/ESC 2007 г. [2] с указанием препаратов, целесообразных в кон- кретных ситуациях, учитывая при этом, что некоторые классы лекарств использовались предпочтительно в исследованиях конкретных клинических ситуациях или показали более за- метную эффективность при конкретных разновидностях поражения органов-мишеней (подробные доказательные данные см. в публикации Mancia et al.) [2] (таблица 15). Нет никаких доказательств того, что препарат следует выбирать с учетом возраста или пола (за исключением мер предосто- рожности при назначении ингибиторов РАС женщинам, спо- собным к деторождению, из-за возможного тератогенного действия) [444, 445]. В любом случае, врачи должны обра- щать внимание на побочные эффекты лекарств, даже чисто субъективного характера, так как они сильнейшим образом влияют на приверженность терапии. При необходимости сле- дует корректировать дозы или выбирать другие препараты, чтобы наилучшим образом сочетать эффективность и пере- носимость. Монотерапия и комбинированная терапия «За» и «против» двух подходов В рекомендациях ESH/ESC 2007 г. подчеркивалось, что, независимо от вида препарата, монотерапия может эффек- тивно снизить АД лишь у ограниченного числа больных АГ, а большинству пациентов для достижения контроля АД требу- ется комбинация как минимум из двух препаратов [2]. Следо- вательно, вопрос заключается не в том, нужна ли комбиниро- ванная терапия, а в том, нужно ли всегда сначала пробовать монотерапию или же можно начинать лечение с комбинации, и если да, то когда. Очевидное преимущество начальной монотерапии – это на- значение одного препарата, что позволяет оценить именно его эффективность и побочные действия. Недостатки же за- ключаются в том, что, когда монотерапия неэффективна или недостаточно эффективна, то поиск другой, более эффек- тивной или лучше переносящейся монотерапии, может быть неприятным, разочаровывающим процессом, снижающим приверженность лечению. Кроме того, мета-анализ более 40 исследований показал, что комбинация двух препаратов из любых двух классов антигипертензивных средств усили- вает степень снижения АД намного сильнее, чем повышение дозы одного препарата [446]. Преимущества начальной ком- бинированной терапии – это более быстрый ответ у большо- го числа пациентов (что потенциально хорошо для больных высокого риска), более высокая вероятность достижения целевого АД у больных с высокими значениями АД и мень- шая вероятность ухудшения приверженности терапии при многочисленных сменах препаратов. Действительно, недавно проведенный опрос показал, что пациенты, получающие ком- бинированную терапию, реже отказываются от лечения, чем больные, которым назначена любая монотерапия [447]. Еще одно преимущество – наличие физиологической и фармако- логической синергидности между препаратами разных клас- сов, что может не только лежать в основе более выраженного снижения АД, но вызывать меньше побочных эффектов и давать более выраженные преимущества, чем один препарат. Недостаток начальной комбинированной фармакотерапии за- ключается в том, что один из препаратов (неизвестно, какой именно) может быть неэффективным. В целом, можно еще раз подтвердить предложение, сфор- мулированное в рекомендациях ESH/ESC 2007 г. [2], о це- лесообразности начала лечения с комбинации препаратов у больных из группы высокого риска или с очень высоким ис- ходным АД. Если терапию начинают с одного или с комбинации двух препаратов, их дозы можно постепенно увеличивать, при не- обходимости, до достижения целевого АД. Если на комбина- ции двух препаратов в полных дозах целевое АД не достигает- ся, можно перевести пациента на другую комбинацию из двух препаратов или добавить третий препарат. Однако в случаях резистентной АГ при добавлении каждого нового препара- та нужно внимательно отслеживать результат и любой явно неэффективный или минимально эффективный препарат следует заменять, а не сохранять автоматически в рамках по- степенного усиления многокомпонентной фармакотерапии (рисунок 3). Предпочтительные лекарственные комбинации О том, какие комбинации препаратов эффективно снижа- ют сердечно-сосудистые конечные точки, можно судить лишь по косвенным данным рандомизированных исследований. Среди большого числа РКИ по антигипертензивной терапии лишь в трех систематически применялась конкретная ком- бинация из двух препаратов хотя бы в одной из групп. В ис- следовании ADVANCE сравнивали комбинацию ингибитора АПФ и диуретика с плацебо (и то, и другое добавляли к уже проводимой фоновой терапии) [276]. В исследовании FEVER сравнивали комбинацию антагониста кальция и диуретика с монотерапией диуретиком (плюс плацебо) [269]. В иссле- довании ACCOMPLISH сравнивали один и тот же ингибитор АПФ в комбинации либо с диуретиком, либо с антагонистом кальция [414]. Во всех остальных работах лечение в каждой группе начинали с монотерапии, а затем части больных назна- чали дополнительный препарат (иногда не один). В некоторых исследованиях второй препарат выбирал исследователь сре- ди тех препаратов, которые не использовались в другой тера- певтической группе, как это было, например, в исследовании антигипертензивной и гиполипидемической терапии для про- филактики инфаркта миокарда (ALLHAT) [448]. С учетом этого важного замечания, из таблицы 16 можно видеть, что, за исключением, блокатора рецепторов ангиотен- зина и антагониста кальция (никогда систематически не ис- пользовавшихся в исследовании с конечными точками), все комбинации применялись как минимум в одной группе актив- ной терапии в плацебо-контролируемых исследованиях. При этом в группе активной терапии были продемонстрированы существенные преимущества [269,276,287,296,449–454]. В исследованиях со сравнением разных режимов у мень- шего или большего процента пациентов применялись все комбинации, без существенных различий в эффективности [186,445,448,455,456,458–461]. Единственным исключением служат два исследования, где большая часть пациентов полу- чала либо комбинацию блокатора рецепторов ангиотензина и диуретик, либо комбинацию антагониста кальция с ингибито- ров АПФ [423,457]. Обе эти комбинации превосходили ком- бинацию бета-блокатора с диуретиком по снижению числа сердечно-сосудистых событий. Следует признать, что в ряде других исследований комби- нация бета-блокатора с диуретиком была столь же эффектив- на, как и другие комбинации [448,455,460,461], а в трех ис- следованиях – более эффективна, чем плацебо [449,453,454]. Однако, на фоне применения комбинации бета-блокатора и диуретика, по-видимому, чаще, чем на других комбинациях, регистрируются новые случаи впервые выявленного диабета у предрасположенных к нему лиц [462]. В единственном исследовании с прямым сравнением двух комбинаций у всех пациентов (ACCOMPLISH) [414] было вы- явлено значимое превосходство комбинации ингибитора АПФ с антагонистом кальция перед комбинацией ингибитора АПФ с диуретиком, хотя АД в двух группах не различалось. Эти не- ожиданные результаты нуждаются в воспроизведении, так как сравнительные исследования терапии на основе антаго- ниста кальция с терапией на основе диуретика никогда не об- наруживали преимуществ антагониста кальция. Тем не менее, необходимо изучить вероятность того, что результаты иссле- дования ACCOMPLISH могут быть обусловлены более эффек- тивным снижением центрального АД под влиянием блокатора РАС и антагониста кальция [398,399,464]. Единственная комбинация, которую, судя по результатам исследований, рекомендовать нельзя, – это комбинация двух разных блокаторов РАС. Данные исследования ONTARGET [331,463] о том, что комбинированная терапия ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина сопровождает- ся значительным увеличением числа случаев ТСБП, недавно были подтверждены в исследовании ALTITUDE у больных ди- абетом [433]. Оно было преждевременно остановлено из-за увеличения числа ТСБП и инсультов в группе, в которой к уже проводимой терапии ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина добавляли ингибитор ренина алиски- рен. Следует, однако, ответить, что уровни АД в исследовании ALTITUDE не столь тщательно мониторировались на предмет развития гипотонии. Наиболее широко используемые двух- компонентные комбинации препаратов показаны на схеме на рисунке 4. Комбинации фиксированных доз или комбинированные препараты Как и в предыдущих, в рекомендациях ESH/ESC 2013 г. по- ощряется применение комбинаций из фиксированных доз двух антигипертензивных препаратов в одной таблетке, так как уменьшение числа таблеток, которые ежедневно должен принимать пациент, улучшает приверженность лечению (ко- торая при АГ, к сожалению, низка) и улучшает контроль АД [465,466]. Такой подход сейчас легче реализовать благодаря наличию различных комбинаций одних и тех же компонентов в разных дозах, что сводит к минимуму одно из неудобств, а именно – невозможность увеличить дозу одного из препа- ратов независимо от другого. Сказанное относится также и к комбинациям фиксированных доз трех препаратов (обычно это блокатор РАС, антагонист кальция и диуретик), которых появляется все больше. Существует и так называемая «муль- титаблетка», т.е., комбинация фиксированных доз нескольких антигипертензивных препаратов со статином и небольшой дозой аспирина, в основе которой лежит факт, что у больных АГ часто имеется дислипидемия и нередко – высокий сердеч- но-сосудистый риск [12,13]. Одно из исследований показало, что объединенные в одной мультитаблетке разные препараты сохраняют все или большинство своих обычных эффектов [467]. Однако упрощение лечения с помощью подобного под- хода целесообразно лишь в тех случаях, если предварительно у конкретного пациента была установлена необходимость в применении каждого из компонентов мультитаблетки [141]. Краткий обзор рекомендаций по тактике лечения и выбору препаратов ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ В ОСОБЫХ СИТУАЦИЯХ «Гипертония «белого халата» Если доказательных данных в пользу медикаментозной терапии больных АГ 1 степени низкого и среднего риска не- много (см. раздел 4.2.3), то данных по «гипертонии белого халата» еще меньше. Никогда, ни в одном рандомизирован- ном исследовании не изучался вопрос, ведет ли назначение антигипертензивных препаратов таким пациентам к уменьше- нию сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. На сегодня информация ограничена в основном анализом под- группы больных в Европейском исследовании систолической гипертонии (SYSTEUR). На основании небольшого числа кли- нических событий в нем был сделан вывод, что у лиц с «ги- пертонией белого халата» фармакотерапия снижает амбула- торное АД условиях и сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность в меньшей степени, чем у больных стойкой АГ [468]. Сориентироваться в отношении лечения в индивидуаль- ных случаях помогут следующие соображения. У пациентов с «гипертонией белого халата» часто обнаруживаются мета- болические факторы риска и определенная степень бессим- птомного поражения органов-мишеней (см. раздел 3.1.3), на- личие которых повышает сердечно-сосудистый риск. У этих пациентов с высоким риском и «гипертонией белого халата», в дополнение к надлежащему изменению образа жизни, мо- жет быть целесообразной медикаментозная терапия. И неме- дикаментозная, и медикаментозная терапия могут рассматри- ваться также при нормальных значениях амбулаторного АД в сочетании с повышенными значениями домашнего АД (или наоборот), так как это состояние также характеризуется по- вышенным сердечно-сосудистым риском [105]. Если допол- нительных сердечно-сосудистых факторов риска нет, можно ограничиться только изменением образа жизни. Однако за таким решением должно последовать тщательное динамиче- ское наблюдение (включая периодическое внеофисное мони- торирование АД), так как у лиц с «гипертонией белого халата» внеофисное АД часто выше, чем у настоящих нормотоников, а также потому, что пациенты с «гипертонией белого хала- та» имеют повышенный риск поражения органов-мишеней и прогрессирования в диабет и стойкую АГ (см. раздел 3.1.3). Необходимо также учитывать, что, в связи с высокой распро- страненностью «гипертонии белого халата» (особенно при мягкой и умеренной АГ), она почти наверняка была хорошо представлена в исследованиях антигипертензивных препара- тов, где критерием терапии служило снижение офисного АД. Рекомендации по тактике лечения «гипертонии белого хала- та» представлены далее. Маскированная гипертония Изолированная амбулаторная, или маскированная, АГ диа- гностируется нечасто, так как при нормальных значениях АД в клинике довольно редко проводится амбулаторное или домашнее измерение АД. Если же такой диагноз поставлен, необходимо рекомендовать и мероприятия по коррекции об- раза жизни, и антигипертензивную фармакотерапию, так как многократно было установлено, что маскированная АГ сопро- вождается сердечно-сосудистым риском, близким к таковому при офисной и внеофисной АГ [109,112, 117,469]. Как при принятии решения о назначении лечения, так и в ходе дина- мического наблюдения следует обращать внимание на мета- болические факторы риска и поражение органов-мишеней, так как эти состояния при маскированной гипертонии встре- чаются гораздо чаще, чем у лиц с нормальным АД. Эффек- тивность антигипертензивной терапии следует оценивать с помощью СМАД и/или ДМАД. Краткий обзор рекомендаций по тактике лечения «гипертонии белого халата» и маскированной гипертонии Больные пожилого и старческого возраста В предыдущих разделах мы упоминали о су- ществовании надежных доказательств пользы от снижения АД с помощью антигипертензивной терапии у больных пожи- лого и старческого возраста, но только у тех, у кого исходное САД превышало 160 мм рт.ст. и затем было снижено до уров- ня <150, но не <140 мм рт.ст. Следовательно, рекомендация по снижению САД до <150 мм рт.ст. у лиц пожилого и старче- ского возраста с уровнем САД >160 мм рт.ст. имеет высокий уровень доказательности. Однако антигипертензивная тера- пия может быть целесообразной и при значениях САД >140 мм рт.ст. и целевом уровне <140 мм рт.ст.. Это относится, по крайней мере, к больным пожилого и старческого возраста моложе 80 лет, если они находятся в удовлетворительном общем состоянии и хорошо переносят терапию. Прямых доказательств эффекта антигипертензивной те- рапии у больных старше 80 лет на момент подготовки реко- мендаций ESH/ESC 2007 г. еще не было. Затем были опубли- кованы результаты исследования гипертонии у очень старых пациентов (HYVET) [287], в котором сравнивали активную терапию (диуретик индапамид, при необходимости – с до- бавлением ингибитора АПФ периндоприла) с плацебо у лиц старше 80 лет с исходным САД >160 мм рт.ст. Было получено значительное снижение числа основных сердечно-сосуди- стых событий и общей смертности при целевых значениях САД <150 мм рт.ст. (в реальности среднее достигнутое САД составило 144 мм рт.ст.). В исследование HYVET специаль- но набирали больных, находившихся в хорошем состоянии физического и психического здоровья, исключая из него больных и ослабленных пациентов, которых так много сре- ди восьмидесятилетних. Кроме того, из него исключались больные с клинически значимой ортостатической гипотони- ей. Продолжительность наблюдения была довольно короткой (средняя – 1.5 года), так как исследование было прервано до- срочно комитетом по мониторингу безопасности. В РКИ, про- демонстрировавших положительное влияние антигипертен- зивной терапии у больных пожилого и старческого возраста, применялись препараты разных классов, поэтому имеются доказательства пользы диуретиков [287,449,454,470,471], бе- та-блокаторов [453,454], антагонистов кальция [451,452,460], ингибиторов АПФ [460] и блокаторов рецепторов ангиотензи- на [450]. В трех исследованиях по изолированной систоличе- ской АГ применялся диуретик [449] или антагонист кальция [451,452]. В мета-анализе проспективных исследований сравнивали эффекты разных антигипертензивных режимов у пациен- тов моложе и старше 65 лет. В нем не было найдено дока- зательств того, что разные классы препаратов имеют разную эффективность у молодых и пожилых больных [444].   Краткий обзор рекомендаций по тактике антигипертензивной терапии у больных пожилого и старческого возраста Молодые больные Молодым пациентам с умеренным повышением АД прак- тически невозможно дать рекомендации, который бы осно- вывались непосредственно на доказательных данных интер- венционных исследований, так как исходы у таких пациентов наступают через много лет. Недавно были опубликованы результаты важного шведского обсервационного исследова- ния у 1,2 миллиона мужчин, которых первично обследовали в среднем возрасте 18.4 года, на момент оценки пригодно- сти к военной службе, а затем наблюдали в течение 24 лет (медиана) [472]. Связь САД с общей смертностью носила U-образный характер, с надиром примерно на 130 мм рт.ст., а связь с сердечно-сосудистой смертностью была непрерывной (чем выше АД, тем выше риск). У этих молодых мужчин (не имевших жестких, пораженных заболеванием артерий) связь ДАД с общей и сердечно-сосудистой смертностью была даже сильнее, чем САД, с явным пороговым значением около 90 мм рт.ст. Около 20% общей смертности этих молодых муж- чин объяснялось именно уровнем ДАД. Иногда у молодых больных АГ может первым отмечаться изолированное повы- шение ДАД. Несмотря на отсутствие данных РКИ о пользе ан- тигипертензивной терапии для этих молодых пациентов, фар- макотерапия может быть у них целесообразной и, особенно при наличии других факторов риска, АД следует снижать до уровня менее 140/90 мм рт.ст. Совсем иная ситуация может складываться у молодых пациентов с повышением САД на плечевой артерии при нормальных показателях ДАД (<90 мм рт.ст.). Как обсуждалось в разделах 3.1.6 и 4.2.4, иногда у них бывает нормальное центральное САД, и их можно наблюдать, рекомендуя только изменения в образе жизни.   Женщины Женщины в РКИ по АГ составляют 44% [473], но лишь в 24% всех сердечно-сосудистых исследований результаты приводятся с разбивкой по полу [474–475]. Анализ результа- тов 31 РКИ в зависимости от пола выявил одинаковое сни- жение АД у мужчин и женщин, без каких-либо признаков гендерных различий в органопротекции при снижении АД. Не было получено также и никаких данных, что режимы лечения на основе ингибиторов АПФ, антагонистов кальция, блокато- ров рецепторов ангиотензина или диуретиков/бета-блокато- ров у пациентов одного пола эффективнее, чем у пациентов другого пола [445]. В связи с возможной тератогенностью, необходимо избе- гать назначения ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина женщинам, способным к деторождению. Это относится и к алискирену, прямому ингибитору ренина, хотя ни одного случая применения алискирена при беременности не описано.   Оральные контрацептивы Прием оральных контрацептивов (ОК) сопровождается не- большим, но значимым повышением АД и развитием АГ при- мерно у 5% пользовательниц [476,477]. Следует отметить, что в этих исследованиях применялись ОК прежнего поколения, с относительно высоким содержанием эстрогенов, по срав- нению с таковым в современных препаратах (они содержат менее 50 мг эстрогенов, чаще всего 20 – 35 мг этинилэстра- диола, и малую дозу прогестинов второго или третьего поко- ления). После прекращения приема ОК риск развития АГ бы- стро падает и остается лишь немного повышенным у тех, кто ранее использовал ОК [2]. Сходные результаты позднее были получены в исследовании по профилактике терминального поражения почек и сосудов (PREVEND), в котором отдельно изучали ОК второго и третьего поколения [478]. В этом иссле- довании скорость экскреции альбумина с мочой после назна- чения ОК вначале повышалась, а после отмены ОК – падала. Дросперинон (в дозе 3 мг), новый прогестин с антиминера- локортикоидным диуретическим эффектом, в комбинации с различными дозами этинилэстрадиола снижал САД на 1 – 4 мм рт.ст. в разных группах пациентов [479]. К сожалению, на- капливается все больше данных о том, что применение дро- сперинона сопровождается более высоким риском венозных тромбоэмболий, чем левоноргестрела (синтетического проге- стогена второго поколения) [480]. Ассоциация между применением комбинированных ОК и риском инфаркта миокарда изучалась очень интенсивно, но полученные заключения противоречивы. В более ранних про- спективных исследованиях постоянно выявлялся повышен- ный риск острого инфаркта миокарда среди женщин, прини- мавших ОК, особенно курящих, причем даже у тех, кто курил раньше и получал ОК [481]. Есть два исследования по типу «случай-контроль» с ОК второго и третьего поколения, но с противоречивыми результатами [482,483]. В крупномасштаб- ном шведском популяционном проспективном исследовании, в котором у большинства женщин, получавших ОК, это были препараты с малыми дозами эстрогенов и прогестинами вто- рого и третьего поколений, не было найдено ассоциации ОК с повышением риска инфаркта миокарда [484]. Данные об- сервационных исследований с применением только прогесто- ген-содержащих ОК не выявили повышения риска инфаркта миокарда [485]. Три отдельных мета-анализа, обобщивших более 30 ис- следований, показали, что у принимающих ОК женщин риск инсульта примерно в два раза выше, чем у не принимающих [486–488]. В израильском популяционном когортном иссле- довании прием ОК, содержащих дроспиренон, не сопрово- ждался повышением риска ТИА и инсульта [489]. Данных по конечным точкам при использовании новей- ших средств гормональной контрацепции, не относящихся к оральным (инъекционным, местным, вагинальным), нет. Однако установлено, что применение трансдермальных пла- стырей и влагалищных колец сопровождается повышением риска венозного тромбоза, по сравнению с таковым у кон- трольных женщин того же возраста [490]. Хотя заболеваемость инфарктом миокарда и ишемиче- ским инсультом в возрастной группе женщин, пользующих- ся ОК, низка и связанный с ОК абсолютный риск мал, он все же серьезное влияние на здоровье женщин в целом, так как 30–45% женщин репродуктивного возраста применяют ОК. Современные рекомендации подчеркивают необходимость тщательного выбора ОК и начала их приема после сопостав- ления риска и пользы у индивидуальной пациентки [491]. АД следует измерять с соблюдением всех правил, и одного значения АД недостаточно, чтобы диагностировать АГ [492]. Женщин в возрасте 35 лет и старше нужно обследовать для оценки сердечно-сосудистых факторов риска, включая АГ. Не рекомендуется применять ОК женщинам с неконтролируемой АГ. Отмены комбинированных ОК у женщин с АГ может улучшить контроль АД [493]. Курящим женщинам старше 35 лет ОК нужно рекомендовать с осторожностью [494].   Заместительная гормональная терапия Заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и селек- тивные модуляторы эстрогеновых рецепторов не следует назначать для первичной или вторичной профилактики сер- дечно-сосудистых заболеваний [495]. Если они все же иногда назначаются относительно молодым женщинам в перимено- паузе для устранения тяжелых симптомов климакса, то необ- ходимо сопоставить преимущества с возможным риском ЗГТ [490,496]. Вероятность повышения АД при проведении ЗГТ женщинам с АГ в менопаузе небольшая [497].   Беременность Патология, сопровождающаяся повышением АД при бере- менности, недавно была проанализирована в рекомендациях ESC по ведению сердечно-сосудистых заболеваний по вре- мя беременности [498] и в документах других организаций [499]. В отсутствие РКИ рекомендации можно давать только на основе мнения экспертов. Все согласны, что при тяжелой гипертонии во время беременности (САД >160 или ДАД >110 мм рт.ст.) медикаментозная терапия требуется и приносит пользу. Однако при небольшом и умеренном повышении АД (<160/ 110 мм рт.ст.) при беременности, вне зависимости от того, была АГ до беременности или возникла на ее фоне, польза антигипертензивной терапии не установлена, кроме снижения риска развития тяжелой АГ [500]. В международ- ных и национальных рекомендациях указаны разные порого- вые значения для начала терапии и разные целевые значения АД при беременности. Выдвинутое в рекомендациях ESH/ESC 2007 г. [2] предложение о целесообразности медикаментоз- ной терапии у всех беременных женщин со стойким повыше- нием АД до уровня >150/95 мм рт.ст. подтверждается послед- ними данными из США, которые отражают усиливающуюся тенденцию к госпитализациям, связанным с беременностью, по поводу инсульта, особенно в послеродовом периоде, в пе- риод с 1994 по 2007 г. [501]. Кроме того, это предложение подтверждается анализом частоты инсульта у женщин с тяже- лой преэклампсией и эклампсией [502]. Несмотря на отсут- ствие данных, рабочая группа 2013 г. еще раз подтверждает: врачи должны рассматривать раннее начало антигипертен- зивной терапии при значениях АД >140/90 мм рт.ст. у женщин (I) с гестационной АГ (с протеинурией или без нее), (II) с уже имеющейся АГ, с наложившейся на нее гестационной АГ, или (III) с АГ и бессимптомным поражением органов-мишеней или наличием симптомов на любом сроке беременности. После публикации предыдущих рекомендаций [2] никакой допол- нительной информации по антигипертензивным препаратам, которые можно назначать беременным женщинам с АГ, не появилось, поэтому в силе остаются рекомендации исполь- зовать метилдопу, лабеталол и нифедипин – единственный антагонист кальция, реально изучавшийся при беременности. Бета-блокаторы (которые могут вызывать задержку роста плода на ранних сроках беременности) и диуретики (при уже имеющемся снижении объема циркулирующей плазмы) сле- дует использовать с осторожностью. Как упоминалось выше, необходимо категорически избегать применения всех препа- ратов, влияющих на РАС (ингибиторы АПФ, БРА, ингибиторы ренина). В неотложных случаях (преэклампсия) препаратом выбора является внутривенно вводимый лабеталол; кроме того, можно использовать нитропруссид натрия или нитро- глицерин в виде внутривенной инфузии. Существуют большие расхождения во взглядых на эффек- тивность малых доз аспирина для профилактики преэкламп- сии. Несмотря на то, что в крупном мета-анализе сообщалось о небольшом профилактическом эффекте аспирина в отно- шении преэклампсии [503], в результате двух других самых последних анализов были сделаны противоположные вы- воды. Rossi и Mullin, опираясь на обобщенные данные при- мерно по 5000 женщин из группы высокого риска и 5000 женщин из группы низкого риска преэклампсии, сообщили об отсутствии профилактического действия малых доз аспи- рина [504]. Bujold et al. [505], обобщив данные по более чем 11 000 женщинам, включенным в РКИ малых доз аспирина у беременных, пришли к выводу, что у женщин, начавших тера- пию раньше 16 недель беременности, отмечалось значимое и выраженное снижение относительного риска преэклампсии (относительный риск 0.47) и тяжелой преэклампсии (относи- тельный риск: 0.09), по сравнению с контролем [505]. Имея такие расхождения в данных, разумно порекомендовать сле- дующее: женщинам с высоким риском преэклампсии (АГ во время предыдущей беременности, ХБП, аутоиммунные забо- левания типа системной красной волчанки или антифосфоли- пидного синдрома, диабет 1 или 2 типа, хроническая АГ) или с более чем одним фактором умеренного риска преэклампсии (первая беременность, возраст старше 40 лет, интервал меж- ду беременностями более 10 лет, ИМТ >35 кг/м2 на первом визите, семейный анамнез преэклампсии и многочисленные беременности) можно рекомендовать прием аспирина по 75 мг в сутки, начиная с 12 недели беременности и до родов, при условии низкого риска желудочно-кишечных кровотечений.   Отдаленные сердечнососудистые осложнения гестационной гипертонии В связи с сердечно-сосудистым и метаболическим стрес- сом беременность представляет собой уникальную возмож- ность оценить пожизненный риск у конкретной женщины; преэклампсия может быть ранним индикатором риска сер- дечно-сосудистых заболеваний. В недавно опубликованном мета-анализе было установлено, что женщины с анамнезом преэклампсии имеют почти вдвое больший риск развития ишемической болезни сердца, инсульта и венозных тромбо- эмболий в ближайшие 5 – 15 лет после беременности [506]. Риск развития АГ повышается почти в 4 раза [507]. Женщи- ны с ранней преэклампсией (родоразрешение до 32 недель беременности), с мертворождением или замедлением роста плода относятся к группе наивысшего риска. Факторами риска до беременности по развитию АГ являются: старший возраст матери, повышение АД, дислипидемия, ожирение, семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний, анти- фосфолипидный синдром и нарушение толерантности к глю- козе. Патология гипертонического круга признается важным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин [495]. По этой причине для снижения риска развития будущих сердечно-сосудистых заболеваний после родов следует реко- мендовать изменение образа жизни, регулярные измерения АД и оценку метаболических факторов риска.   Краткий обзор рекомендаций по тактике лечения гипертонии у женщин Сахарный диабет Высокое АД часто встречается при диабете 1 и 2 типа; не- редко отмечается и маскированная АГ [121], поэтому у боль- ных диабетом с кажущейся нормотонией полезной диагности- ческой процедурой может оказаться суточное амбулаторное мониторирование АД. В предыдущих разделах (4.2.6 и 4.3.4) упоминалось, что в общей популяции четких доказательств преимуществ от начала антигипертензивной фармакотерапии при уровнях САД <140 мм рт. ст. (высокое нормальное АД) не сущестсвует, как нет и доказательств преимущества при выборе целевых значений АД <130 мм рт.ст. Это обуслов- лено отсутствием подходящих исследований, в которых эти вопросы изучались бы надлежащим образом. Остается также неясным, нужно ли начинать лечение раньше и выбирать бо- лее низкие целевые значения АД при наличии диабетических микроангиопатий (нефропатии, ретинопатии, нейропатии). Лечение может отсрочить развитие или уменьшить выражен- ность микроальбуминурии, но исследования у больных диа- бетом, как с нормальным АД, так и с АГ, не смогли убедитель- но показать, что уменьшение протеинурии сопровождается также снижением твердых сердечно-сосудистых конечных точек  [274,276,329]. Ни у больных с нормальным или высоким АД в исследовании активного контроля диабета и сосудистой патологии: контролируемая оценка Претеракса и Диамикрона-МВ (ADVANCE) [508], ни у больных диабетом 1 типа с нормальным АД в исследовании кандесартана при диабетической ретинопатии (DIRECT) [509] не было обнаружено влияния антигипертензивной терапии на диабетическую ретинопатию. Наконец, антигипертензивные препараты не оказывают существенного влияния на нейропа- тию [510]. Следовательно, доказательные рекомендации за- ключаются в том, чтобы начинать медикаментозную антиги- пертензивную терапию у всех больных диабетом со средним САД >160 мм рт.ст. Терапия также настоятельно рекомендует- ся больным диабетом с уровнем САД >140 мм рт.ст., при этом целью должно быть стойкое снижение АД до уровня <140 мм рт.ст. Как говорилось в разделе 4.3.4.1, целевые значения ДАД ниже 80–85 мм рт.ст. подтверждаются результатами ис- следований HOT и Британского проспективного исследования диабета (UKPDS) [290,293]. Насколько ниже 140 мм рт.ст. должно быть целевое значение САД у больных диабетом, неясно, так как только в двух крупных исследованиях было показано снижение частоты сердечно-сосудистых конечных точек при диабете при снижении САД до <140 мм рт.ст. (ре- ально достигнутый средний уровень САД в них составил 139 мм рт.ст.) [270,275]. Сравнение снижения частоты сердечно сосудистых событий в разных исследованиях указывает на то, что, при одинаковой разнице САД, польза от более интенсив- ного снижения САД постепенно уменьшается, если эта раз- ница в САД находится у нижней границы диапазона 139–130 мм рт.ст. [314]. Доказательные данные против снижения САД <130 мм рт.ст. были получены в исследовании ACCORD [295], в не предусмотренном протоколом анализе разных РКИ и в национальном обсервационном исследовании-регистре в Швеции, что позволяет предполагать отсутствие дальнейше- го увеличение пользы при снижении АД ниже 130 мм рт.ст. [326,511,512]. Больные диабетом с протеинурией обсуждают- ся в разделе 6.9. Антигипертензивные препараты следует выбирать с учетом их эффективности и переносимости. В соответствии с резуль- татами мета-анализа, могут использоваться все классы анти- гипертензивных средств [394], однако выбор лекарства для конкретного пациента должен учитывать сопутствующие за- болевания, чтобы индивидуализировать терапию. Поскольку добиться контроля АД при диабете труднее [324], большин- ство пациентов во всех исследованиях получали комбиниро- ванную терапию, и именно комбинированная терапия чаще всего бывает целесообразной при лечении больных диабетом с АГ. Поскольку ингибиторы РАС сильнее влияют на проте- инурию (см. раздел 6.9) [513], по-видимому, целесообразно включать в комбинацию либо ингибитор АПФ, либо БРА. Од- нако следует избегать назначения двух блокаторов РАС одно- временно (включая ингибитор ренина алискирен) больным из группы высокого риска, так как это ухудшает показатели исходов, как показали исследования ALTITUDE и ONTARGET [433,463]. Полезны и тиазиды, и тиазидоподобные диурети- ки, которые часто применяются вместе с ингибиторами РАС. Показана и польза антагонистов кальция, особенно в комби- нации с блокатором РАС. Хотя бета-блокаторы потенциально ухудшают чувствительность к инсулину, они являются полез- ной составляющей комбинированной терапии для контроля АД, особенно у больных с ИБС и сердечной недостаточностью. Краткий обзор рекомендаций по тактике лечения больных диабетом Метаболический синдром Существуют различные критерии определения метаболи- ческого синдрома, что связано с разными определениями центрального ожирения, хотя в 2009 г. было представлено так называемое «гармонизированное определение» [514]. В настоящее время мнение о том, что метаболический синдром является полезной клинической концепцией, оспаривается, главным образом, потому что оказалось трудно доказать, что он что-то добавляет к прогностической силе своих отдельных факторов [515,516]. Высокое нормальное АД и АГ представ- ляют собой частый возможный компонент метаболического синдрома [517], хотя сам синдром можно диагностировать и без повышения АД. Это соответствует известному факту, что АГ, высокое нормальное АД и «гипертония белого хала- та» часто сопровождаются увеличением окружности талии и инсулинорезистентностью. Сосуществование АГ с метабо- лическими нарушениями увеличивает общий риск, поэтому рекомендацию (раздел 4.2.3) назначать антигипертензивные препараты (после адекватного периода изменения в образе жизни) пациентам с АД >140/ 90 мм рт.ст. нужно с особой тщательностью внедрять у больных АГ с метаболическими нарушениями. Нет никаких доказательств, что препараты, снижающие АД, положительно влияют на сердечно-сосуди- стые исходы у лиц с метаболическим синдромом и высоким нормальным АД [277,278]. Так как метаболический синдром часто можно рассматривать как состояние «предиабета», предпочтительны блокаторы РАС и антагонисты кальция, по- скольку они потенциально улучшают – или, по крайней мере, не ухудшают – чувствительность к инсулину. В то же время, бета-блокаторы (кроме вазодилатирующих бета-блокаторов)  [407–409] и диуретики следует считать лишь дополнитель- ными препаратами и назначать их преимущественно в малых дозах. При использовании диуретиков необходимо подумать о дополнительном назначении калийсберегающего препа- рата [409], так как есть данные, что гипокалиемия ухудшает толерантность к глюкозе [518]. Всем лицам с метаболиче- ским синдромом рекомендуются изменения в образе жизни, в частности, снижение массы тела и увеличение физической активности. Это будет улучшать не только АД, но и метаболи- ческие компоненты данного состояния и отсрочит развитие диабета [369,519,520]. Краткий обзор рекомендаций по тактике лечения больных гипертонией с метаболическим синдромом Обструктивное апноэ сна Эта проблема недавно стала предметом согласительного документа ESH и Европейского респираторного общества [521]. Ассоциация между обструктивным апноэ сна и АГ хоро- шо документирована, особенно применительно к ночной АГ. По-видимому, обструктивное апноэ сна отвечает за большую долю случаев повышения АД или отсутствия его снижения в ночное время. Хотя проспективных исследований по связи об- структивного апноэ сна с фатальными и нефатальными сер- дечно-сосудистыми событиями и общей смертностью немно- го, по-видимому, эта ассоциация более сильна для инсульта, чем для ИБС, и становится слабой для обструктивного апноэ сна легкой и средней степени тяжести [521]. Вопрос о том, нужно ли больным с резистентной АГ систематически про- водить мониторинг сердечно-сосудистых и дыхательных по- казателей во время ночного сна, остается открытым. Анализ соотношения стоимости и эффективности этих мероприятий не проводился. В настоящее время, прежде чем прибегать к этим сложным методам, необходимо выполнить СМАД и до- казать патологию АД в ночное время, либо нужно провести ночную оксиметрию. Поскольку обструктивное апноэ сна свя- зано с ожирением, обычно при нем рекомендуют снижение массы тела и физические нагрузки, но, к сожалению, круп- номасштабные контролируемые исследования по этому во- просу отсутствуют [521]. Эффективным вмешательством для уменьшения выраженности обструктивного апноэ сна явля- ется СРАР-терапия (создание непрерывного положительного давления в дыхательных путях аппаратным методом). Одна- ко, судя по результатам четырех проведенных мета-анализов, длительная СРАР-терапия очень слабо влияет на амбулатор- ное АД (снижение на 1-2 мм рт.ст.) [522–525]. Это может объ- ясняться низкой приверженностью пациентов этой сложной процедуре и ограниченной длительностью динамического наблюдения. Недавно проведенное исследование с длитель- ностью наблюдения более 3 лет не выявило различий в АД или в использовании препаратов между больными с апноэ, продолжавшими или прервавшими СРАР-терапию [526]. Од- нако в двух других недавно опубликованных проспективных исследованиях было установлено следующее: (i) у пациентов с нормальным АД и обструктивным апноэ сна за 12 лет на- блюдения риск развития АГ существенно увеличивался [527] (ii) риск впервые возникшей АГ у пациентов, применявших СРАР-терапию, был ниже [528], хотя эти преимущества, по- видимому, отмечались только у пациентов с дневной сонли- востью [527]. В заключение следует отметить, что, несмотря на возмож- ное влияние обструктивного апноэ сна на состояние здоро- вья, хорошо спланированных исследований по его лечению слишком мало. Необходимо срочно изучить два вопроса: дей- ствительно ли обструктивное апноэ сна повышает сердечно- сосудистый риск АГ и может ли длительная терапевтическая коррекция обструктивного апноэ сна привести к снижению АД и частоты сердечно-сосудистых событий [529]. Диабетическая и недиабетическая нефропатия В обсервационных исследованиях выявлена прямая и про- грессирующая связь между АД и прогрессированием ХБП вплоть до развития ТСБП [530]. Кроме того, в общей попу- ляции мужчин-японцев высокое нормальное АД ассоции- ровалось с повышенной распространенностью ХБП [531]. Аналогичным образом, в мета-анализе интервенционных исследований у больных недиабетической нефропатией про- грессирование ХБП коррелировало с достигнутым АД, причем самое медленное прогрессирование отмечалось у больных с уровнем САД на фоне терапии в диапазоне 110–119 мм рт.ст. [532]. К сожалению (см. раздел 4.3.4.3), эти обсервационные данные не подтверждаются результатами трех исследований, в которых больных ХБП рандомизировали на более низкие (<125– 130 мм рт. ст.) или более высокие (<140 мм рт.ст.) целевые значения АД [304–306]. Никакой разницы в часто- те почечной недостаточности или смертности между двумя группами не было, за исключением периода последующего динамического наблюдения в одном из этих двух исследова- ний, где в группе, изначально рандомизированной на дости- жение более низкого АД, было зарегистрировано меньше слу- чаев ТСБП и смертей у больных с протеинурией [307,308,313]. У больных с диабетическим или недиабетическим поражени- ем почек следует снижать САД до уровня <140 мм рт.ст. При наличии явной протеинурии можно стремиться к значениям <130 мм рт.ст., при условии регулярного контроля рСКФ. Недавно опубликованный мета-анализ показал, что у боль- ных ТСБП, находящихся на диализе, снижение САД и ДАД сопровождается уменьшением частоты сердечно-сосудистых событий, сердечно-сосудистой и общей смертности [533]. Однако информации по абсолютным значениям достигнутого АД не было представлено, и снижение смертности отмеча- лось только у больных с сердечной недостаточностью. Следо- вательно, дать рекомендацию по точному значению целевого АД невозможно. Уменьшение протеинурии (как микроальбуминурии, так и явной протеинурии) является общепризнанной целью те- рапии, так как анализ наблюдательных данных из РКИ по- казывает, что изменение экскреции белка с мочой является предиктором неблагоприятных почечных и сердечно-сосу- дистых событий [534–536]. И опять-таки, в исследованиях с рандомизацией пациентов на более или менее агрессивное снижение протеинурии не было получено надежных доказа- тельств того, что это влияет на сердечно-сосудистые или по- чечные исходы. Несколько РКИ четко показали, что блокада РАС эффективнее уменьшает альбуминурию, чем плацебо или другие антигипертензивные препараты, как при диабети- ческой, так и при недиабетической нефропатии и у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [513,537], а также эф- фективно предотвращает первое появление микроальбуми- нурии [329,538]. Ни одно из этих исследований не обладало достаточной статистической мощностью для оценки влияния на сердечно-сосудистые конечные точки. Для достижения целевого АД обычно требуется комбиниро- ванная терапия, и блокаторы РАС следует сочетать с другими антигипертензивными средствами. Раздел анализа исследо- вания ACCOMPLISH показал, что комбинация ингибитора АПФ с антагонистом кальция более эффективна, чем комбинация с тиазидным диуретиком, предотвращает удвоение уровня креа- тинина сыворотке и ТСБП, хотя не столь заметно снижает про- теинурию [539]. Как указывалось в разделе 6.6, комбинация двух блокаторов РАС в целом не рекомендуется, хотя потенциально и сильнее снижает протеинурию [433,463]. При ХБП нельзя ре- комендовать антагонисты минералокортикоидных рецепторов, особенно в комбинации с блокатором РАС, из-за риска резкого ухудшения функции почек и гиперкалиемии [540]. Если креати- нин сыворотки достигает 1.5 мг/дл или рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2, то тиазидные диуретики заменяют петлевыми.   Краткий обзор рекомендаций по тактике лечения больных гипертонией с нефропатией Хроническая болезнь почек 5D стадии (терминальной) АГ всегда обнаруживается у больных на гемодиализе и существенно влияет на выживаемость. Подробные указания по ведению высокого АД у больных на гемодиализе даны в рекомендациях научных нефрологических сообществ, по- этому здесь приводятся только несколько общих положений. Во-первых, крайне важно для ведения больных на гемодиали- зе точное и правильное измерение АД. Однако АД до сеанса гемодиализа может не отражать средний уровень АД у кон- кретного больного. Вот почему вопрос о том, когда и где нуж- но измерять АД, имеет особое значение. Четко доказано, что АД, самостоятельно измеренное в домашних условиях, более информативно, чем показатели АД перед сеансом гемоди- ализа. Во-вторых, в этом контексте АД, к которому следует стремиться на фоне лечения у больных на гемодиализе, чет- ко не установлено. Особую трудность представляет тот факт, что большие колебания натрия и воды в организме делают АД особенно вариабельным и что степень снижения АД может зависеть больше от таких осложнений, как кардиомиопатия, нежели от медикаментозного контроля АД. В-третьих, гемо- диализным больным можно назначать все антигипертензив- ные препараты, кроме диуретиков, при этом их дозы зависят от гемодинамической нестабильности и способности кон- кретного препарата проходить через диализные мембраны. Следует избегать назначения препаратов, препятствующих адаптации гомеостаза к уменьшению объема циркулирующей жидкости (которая и так уже сильно страдает при почечной недостаточности), чтобы свести к минимуму вероятность ги- потонии во время быстрого и интенсивного снижения объема крови на фоне процедуры диализа. РКИ в ситуации гемодиализа проводят редко, и их следует всячески поощрять. Более продолжительный или более ча- стый диализ может решить проблемы с гемодинамикой, воз- никающие в связи с ограничением соли и краткостью сеанса гемодиализа [541].   Цереброваскулярная болезнь Острый инсульт Тактика коррекции АД в острой фазе инсульта продолжает оставаться предметом обсуждения. Результаты небольшо- го исследования по контролю АГ сразу же после инсульта (CHHIPS) позволили предположить положительный эффект от назначения лизиноприла или атенолола больным с острым инсультом и уровнем САД >160 мм рт.ст. [542]. Такой же вы- вод был сделан в исследовании выживаемости при назна- чении кандесартана цилексетила в остром периоде инсульта (ACCESS) [543], которое свидетельствовало о положитель- ном эффекте применения кандесартана в течение 7 дней по- сле острого инсульта. Эта последняя гипотеза была адекватно протестирована в исследовании блокатора рецепторов к анги- отензину кандесартана для лечения острого инсульта (SCAST) более чем у 2000 пациентов в остром периоде инсульта [544]. Результаты исследования SCAST в отношении функциональ- ных исходов инсульта и сердечно-сосудистых конечных то- чек, включая повторный инсульт, оказались нейтральными, и никакой подгруппы, где лечение приносило бы значимую пользу, выделить не удалось. В недавно вышедшем обзоре представлен интересный анализ данных из этой нелегкой об- ласти [545].   Инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе В предыдущих разделах упоминались результаты трех крупных плацебо-контролируемых РКИ антигипертензивной терапии у больных с недавно перенесенным (но не острым) инсультом или ТИА [279,296,297], давшие несколько про- тиворечивые данные. Пока нет никаких доказательств того, что если начать лечение при высоком нормальном АД, то это поможет предотвратить повторный инсульт. Точно так же не получено доказательных данных о необходимости снижения САД до уровня <130 мм рт.ст. Так как предотвращение инсульта – это наиболее посто- янное преимущество антигипертензивной терапии, которое выявлено почти во всех крупных РКИ с применением разных схем медикаментозной терапии, то для профилактики ин- сульта подходят любые режимы, обеспечивающие эффектив- ное снижение АД [546]. Мета-анализы и мета-регрессионные анализы позволяют предполагать, что несколько более эф- фективными в профилактике инсульта, возможно, являются антагонисты кальция [284,395,421]. Однако в двух исследо- ваниях по вторичной профилактике инсульта с этой целью успешно применялся диуретик или диуретик в комбинации с ингибитором АПФ [279,296]. В отдельных исследованиях и в мета-анализах более выраженные цереброваскулярные про- тективные эффекты описаны также для БРА, в сравнении с рядом других препаратов [547,548].   Когнитивная дисфункция и очаги в белом веществе головного мозга Важное значение АГ как предиктора сосудистой деменции было недавно подтверждено в тщательно выполненном в Японии обсервационном исследовании [549]. Однако данные о том, как на развитие деменции влияет снижение АД, очень немногочисленны и противоречивы. Раздел исследования HYVET, посвященный когнитивным функциям у больных АГ старше 80 лет, пролил мало света на эту проблему, так как дли- тельность динамического исследования была недостаточной, и мета-анализ, куда вошло это исследование, констатировал очень небольшое улучшение [550]. Необходимо безотлагатель- ное проведение исследований по профилактике когнитивной дисфункции и замедлению развития деменции при уже начав- шихся когнитивных нарушениях. Хотя известно, что очаги в бе- лом веществе (гиперинтенсивные фокусы на МРТ) ассоцииро- ваны с повышенным риском инсульта, когнитивного снижения и деменции, нет почти никакой информации о том, можно ли с помощью антигипертензивной терапии по- влиять на их эволюцию. Результаты небольшого раздела ис- следования PROGRESS и недавно проведенного проспектив- ного обсервационного исследования позволяют предполагать, что предотвратить развитие гиперинтенсивных очагов в белом вещество головного мозга путем снижения АД в принципе воз- можно [551,552], но это требует верификации в крупном РКИ.   Краткий обзор рекомендаций по тактике лечения больных гипертонией и цереброваскулярной болезнью Болезни сердца Ишемическая болезнь сердца В развитие ИБС вносят свой вклад несколько факторов ри- ска, но уровень АД в широком и непрерывном диапазоне его значений – один из наиважнейших, причем кривая его ассо- циации с ИБС становится более крутой, начиная с САД около 140 мм рт.ст. Исследование влияния потенциально модифи- цируемых факторов риска инфаркта миокарда в 52 странах (INTERHEART) показало, что в общей популяции примерно 50% риска инфаркта миокарда обусловлено дислипидемией, а около 25% обусловлено АГ [553]. Несколько факторов ри- ска ИБС, и особенно САД и ДАД, находятся в тесной связи с ИМТ [554], – факт, подчеркивающий необходимость воспре- пятствовать современному резкому возрастанию распростра- ненности ожирения в общей популяции. В предыдущих разделах упоминалось, что результаты РКИ по антигипертензивной терапии не принесли убедительных доказательств, что целевое САД у больных АГ с клинически манифестной ИБС должно быть на уровне <130 мм рт.ст. Точно так же нет убедительных доказательств того, что ан- тигипертензивную терапию следует начинать при высоком нормальном АД. Напротив, в некоторые корреляционные ана- лизы, заставивших подозревать существование J-образной связи между достигнутым АД и сердечно-сосудистыми ко- нечными точками, входил большой процент больных ИБС [317,318,322,323]. По этой причине не без оснований можно предполагать, что если J-образная кривая действительно су- ществует, она может, в частности, характеризовать именно больных с обструкцией коронарных артерий. Рекомендация о снижении САД до уровня <140 мм рт.ст. получила косвенное подтверждение в ходе не запланированного протоколом ана- лиза результатов международного исследования верапамила МВ/T и трандолаприла (INVEST) (все больные в нем страдали ИБС). Оно показало, что частота конечных точек находится в обратной связи со стабильным контролем САД (т.е., <140 мм рт.ст.) в ходе повторных посещений врача для динамического наблюдения [436]. Что касается того, какие препараты лучше назначать боль- ным АГ, то существуют доказательные данные о более вы- раженных преимуществах бета-блокаторов после недавно перенесенного инфаркта миокарда [284]. В этой ситуации с успехом применялись также ингибиторы АПФ [555,556]. В последующем можно пользоваться любыми антигипертен- зивными средствами [284]. Предпочтение следует отдавать бета-блокаторам и антагонистам кальция, по крайней мере, в том случае, если у пациента есть симптомы стенокардии.   Сердечная недостаточность АГ – ведущий фактор риска развития сердечной недоста- точности, которая сейчас относится к почти столь же частым осложнениям АГ, как и инсульт [557]. Профилактика сердеч- ной недостаточности – это проявление наибольшей пользы антигипертензивной медикаментозной терапии [395], в том числе, у лиц самого старческого возраста [287]. Этот эффект подтвержден для диуретиков, бета-блокаторов, ингибиторов АПФ и БРА, а вот антагонисты кальция в сравнительных ис- следованиях были явно менее эффективны, по крайней мере, там, где их назначали вместо диуретиков [395]. В исследо- вании ALLHAT [448] ингибитор АПФ оказался менее эффек- тивным, чем диуретик, но дизайн исследования подразуме- вал первоначальную отмену диуретика, поэтому небольшой избыток ранних эпизодов сердечной недостаточности мог быть результатом этой отмены. В исследованиях режима превентивной терапии для эффективной профилактики вто- ричных инсультов (PROFESS) и в ходе рандомизированной оценки телмисартана у больных сердечно-сосудистыми забо- леваниями, не переносящих ингибиторы АПФ (TRANSCEND) [297,558], блокатор рецепторов ангиотензина не снижал ча- стоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности ниже показателя в группе плацебо (эти пациенты получали препараты, не блокирующие РАС). В исследовании ONTARGET [463] блокатор рецепторов ангиотензина оказался менее эф- фективным, чем ингибитор АПФ, хотя и статистически незна- чимо. Хотя в анамнезе у больных сердечной недостаточностью часто имеется АГ, после развития сердечной недостаточно- сти с нарушением функции левого желудочка повышение АД может исчезнуть. В этой категории пациентов не проведено ни одного РКИ, которое было бы специально направлено на изучение эффектов снижения АД (из большинства исследо- ваний антигипертензивной терапии больные сердечной не- достаточностью обычно исключались). Данные в пользу на- значения этим больным бета-блокаторов, ингибиторов АПФ, БРА и антагонистов минералокортикоидных рецепторов были получены в исследованиях, где их назначали для устранения избыточной стимуляции сердца симпатическими нервными стимулами и РАС, а не для снижения АД (в ряде этих иссле- дований показатели АД даже не были указаны) [411]. В ме- та-анализе 10 проспективных обсервационных исследований у больных сердечной недостаточностью было установлено, что более высокое САД ассоциировано с лучшими исходами [559]. АГ более типична для больных сердечной недостаточно- стью с нормальной фракцией выброса левого желудочка. Однако в исследованиях с конечными точками, куда специ- ально включали именно таких больных, неконтролируемая АГ встречалась редко, так как эти пациенты получали массивную фоновую терапию. В одном из этих исследований – исследо- вании ирбесартана при сердечной недостаточности с сохран- ной систолической функцией (I-PRESERVE) [560] – блокатор рецепторов ангиотензина ирбесартан не уменьшал частоту сердечно-сосудистых событий, по сравнению с плацебо. Однако рандомизированная терапия была назначена для оп- тимизации предшествующей антигипертензивной терапии (включая ингибиторы АПФ у 25% больных), а исходное АД равнялось лишь 136/76 мм рт.ст., что еще острее ставит во- прос о том, получим ли мы дополнительные преимущества при снижении САД до уровня много ниже 140 мм рт.ст.   Фибрилляция предсердий АГ – самое распространенное сопутствующее заболевание у пациентов с фибрилляцией предсердий как в Европе, так и в США [561]. Даже высокое нормальное АД ассоциировано с развитием фибрилляции предсердий [562], а АГ, вероят- но, является ее обратимым этиологическим фактором [154]. Связь АГ и антигипертензивной терапии с фибрилляцией предсердий недавно обсуждалась в опубликованном мнении рабочей группы ESH [563]. Больных АГ с фибрилляцией предсердий нужно обследо- вать на предмет риска тромбоэмболий, с расчетом балла, о котором говорится в последних рекомендациях ESC [561]. В отсутствие противопоказаний большинство таких больных должны получать пероральные антикоагулянты для профи- лактики инсульта и других эмболий [564,565]. Современная терапия основана на применении антагонистов витамина К, однако показано, что новые препараты – либо прямые инги- биторы тромбина (дабигатран), либо ингибиторы фактора Xa (ривароксабан, апиксабан) – не уступают варфарину, а иногда и превосходят его [561,563]. Их можно считать перспективны- ми «новичками» в этой области терапии, хотя их значение вне рамок клинических исследований еще требуется продемон- стрировать. Хороший контроль АД у пациентов, получающих антикоагулянты, обладает дополнительным преимуществом в виде снижения частоты кровотечений [566]. У большинства пациентов с фибрилляцией предсердий имеется высокая частота сокращений желудочков [565]. Больным с фибрилляцией предсердий и высокой частотой желудочковых сокращений в качестве антигипертензивных средств рекомендуются бета-блокаторы и недигидропириди- новые антагонисты кальция. Фибрилляция предсердий повышает общую смертность, ча- стоту инсультов, сердечной недостаточности и госпитализаций. Следовательно, крайне желательна профилактика или отсроч- ка развития новых случаев фибрилляции предсердий [154]. В ходе вторичных видов анализа исследований у больных ГЛЖ и АГ было установлено, что блокатор рецепторов ангиотензина (лозартан, валсартан) более эффективно предотвращает раз- витие первого эпизода фибрилляции предсердий, чем бета- блокатор (атенолол) или антагонист кальция (амлодипин), что совпадает с результатами аналогичного анализа у больных сер- дечной недостаточностью [567–571]. Однако это не подтверди- лось в ряде более поздних исследований у больных высокого риска с клинически манифестным атеросклерозом, например, в исследованиях PRoFESS и TRANSCEND [297,558]. Кроме того, ирбесартан не улучшал выживаемость в исследовании клопи- догреля и ирбесартана для профилактики сосудистых событий при фибрилляции предсердий (ACTIVE I) у больных с фибрил- ляцией предсердий [572]. Блокаторы рецепторов ангиотензина не предотвращали рецидивы пароксизмальной или персистиру- ющей фибрилляции предсердий (исследование кандесартана в профилактике рецидива фибрилляции предсердий [CAPRAF, 573], исследование итальянской группы по оценке выживае- мости после инфаркта миокарда – фибрилляции предсердий [GISSI-AF, 574] и исследование антагониста ангиотензина II при пароксизмальной фибрилляции предсердий [ANTIPAF, 575]). С учетом неоднородности существующих данных, было высказа- но предположение, что положительные эффекты блокаторов рецепторов ангиотензина могут ограничиваться предотвраще- нием только дебюта фибрилляции предсердий у больных АГ со структурной патологией сердца, например, гипертрофией или дисфункцией левого желудочка, либо у больных с высоким об- щим риском, не имеющих в анамнезе эпизодов фибрилляции предсердий [568,576]. У больных сердечной недостаточностью профилактике фибрилляции предсердий способствуют бета- блокаторы и антагонисты минералокортикоидных рецепторов [577,578]. Это предположение косвенно подтверждается ре- зультатами анализа базы данных по общей практике в Велико- британии, содержащей более 5 миллионов историй болезни. Данный анализ показал, что применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось более низким риском фибрилляции предсердий, чем лечение ан- тагонистами кальция [579]. То же самое было показано для бета-блокаторов при сердечной недостаточности. Следовательно, эти антигипертензивные препараты следует считать предпочтительными в плане профилактики начала фибрилля- ции предсердий у больных АГ с поражением сердца.   Гипертрофия левого желудочка В пересмотренных рекомендациях ESH от 2009 г. обоб- щались доказательные данные, которые объясняют, почему ГЛЖ, особенно концентрическая, сопровождается сердечно- сосудистым риском более 20% в ближайшие 10 лет (т.е., вы- соким сердечно-сосудистым риском) [141]. Ряд более мел- ких исследований, но, в частности, исследование LIFE [330], показали, что уменьшение ГЛЖ тесно связано со снижением АД. В рандомизированных сравнительных исследованиях было установлено, что при одинаковом снижении АД ингиби- торы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина и антагони- сты кальция более эффективны, чем бета-блокаторы [580]. В исследовании LIFE, куда отбирались только больные АГ с ГЛЖ, уменьшение массы левого желудочка на фоне лечения сопровождалось достоверным снижением числа сердечно- сосудистых событий [261].   Краткий обзор рекомендаций по тактике лечения больных гипертонией с заболеваниями сердца Атеросклероз, артериосклероз и поражение периферических артерий Атеросклероз сонных артерий В рекомендациях ESH/ESC 2007 г. был сделан вывод, что снижение АД замедляет прогрессирование атеросклероза сонных артерий [2], однако антагонисты кальция здесь бо- лее эффективны, чем диуретики и бета-блокаторы [186], а ингибиторы АПФ более эффективны, чем диуретики [581]. Данных о том, оказывают ли антагонисты кальция более вы- раженный эффект на толщину КИМ сонных артерий, чем бло- каторы рецепторов ангиотензина, очень мало. Повышенная жесткость артерий Все антигипертензивные препараты уменьшают жесткость артерий, так как снижение АД снижает нагрузку на жесткие компоненты артериальной стенки, что ведет к пассивному снижению СПВ. В недавно опубликованных мета-анализе и мета-регрессионном анализе РКИ было подтверждено, что ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина уменьшают СПВ [582,583]. Однако из-за нехватки качествен- ных РКИ с достаточной статистической мощностью остается неясным, превосходят ли эти препараты по своему влиянию на жесткость артерий другие антигипертензивные средства. Способность блокаторов РАС уменьшать жесткость артерий, о которой судят по СПВ, по-видимому, не зависит от их спо- собности снижать АД [582–584]. Однако несмотря на то, что комбинация амлодипина с валсартаном снижала центральное САД более эффективно, чем комбинация амлодипина с ате- нололом, в исследовании EXPLOR обе комбинации уменьша- ли СПВ на 0.95 м/сек, без значимых различий на протяжении 24 недель [399]. Кроме того, в рандомизированном исследо- вании у больных мягкой и умеренной АГ годичная терапия вазодилатирующим бета-блокатором небивололом снижала центральное пульсовое давление больше, чем лечение бета- блокатором метопрололом, не обладающим вазодилатиру- ющим эффектом. Существенной разницы между индексами усиления или каротидно-феморальной СПВ между двумя препаратами не было [406]. Улучшение артериальной жестко- сти было документировано и при длительной терапии [585]. Связь между уменьшением артериальной жесткости и сниже- нием частоты сердечно-сосудистых событий была зафикси- рована лишь в одном исследовании у ограниченного числа больных с поздними стадиями болезни почек [586].   Поражение периферических артерий Проспективный обсервационный анализ результатов в ис- следовании UKPDS показывает, что у больных диабетом ча- стота ампутаций и смертность, связанные с ППА, находится в сильной обратной связи с уровнем САД, достигнутым на фоне лечения [315,587]. У больных с ППА выбор антигипер- тензивного препарата менее важен, чем реальный контроль АД [199]. В анализе подгрупп более чем 4000 пациентов с ППА, включенных в исследование по профилактике сердеч- ных исходов (HOPE) [588], ингибиторы АПФ оказались более эффективными, однако в группе, получавшей ингибиторы АПФ, уровень АД был ниже, чем в группе сравнения. Высказывались опасения, что применение бета-блокаторов у больных с ППА может ухудшить симптомы перемежающей- ся хромоты. Два мета-анализа исследований ППА у больных со слабо и умеренно выраженной ишемией нижних конечно- стей не подтвердили, что лечение бета-блокаторами сопрово- ждается обострением симптомов ППА [589,590]. У больных с ППА отмечается повышение частоты стеноза почечных артерий. Таким образом, этот диагноз нужно иметь в виду, если у таких пациентов имеет место резистентная АГ [587].   Краткий обзор рекомендаций  по тактике лечения больных гипертонией с атеросклерозом, артериосклерозом и поражением периферических артерий Половая дисфункция Половая дисфункция у больных АГ встречается чаще, чем у лиц с нормальным АД, однако существующая информация относится в основном к мужчинам. Эректильная дисфункция считается независимым фактором риска и ранним диагности- ческим индикатором бессимптомного или клинически мани- фестного поражения органов-мишеней [591]. Следовательно, сбор полного анамнеза должен включать и оценку половой дисфункции. Изменение образа жизни может уменьшить сте- пень эректильной дисфункции [592]. По сравнению с более старыми антигипертензивными средствами, новые препараты (БРА, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция и вазодилати- рующие бета-блокаторы) не влияют или даже положительно влияют на эректильную функцию [593]. Больным АГ можно безопасно назначать ингибиторы фосфодиэстеразы-5, даже тем из них, которые получают несколько антигипертензивных препаратов (за исключением альфа-блокаторов и нитратов) [594], причем это может улучшить приверженность антиги- пертензивной терапии [595]. Исследования по влиянию АГ и антигипертензивной терапии на половую функцию женщин находятся в самом начале и должны всячески поощряться [596]. Резистентная гипертония АГ считается резистентной к лечению, если адекватное из- менение образа жизни в сочетании с терапией диуретиком и двумя другими антигипертензивными препаратами разных классов в адекватных дозах (антагонист минералокорти- коидных рецепторов в этот список не входит) не позволяет снизить показатели САД и ДАД до <140 и 90 мм рт.ст., со- ответственно. В зависимости от популяции и качества ме- дицинского обследования, резистентная АГ, по имеющимся публикациям, имеет место у 5–30% от всех больных АГ, при- чем ее истинная распространенность, вероятно, находится на уровне менее 10%. Резистентная АГ сопровождается высоким риском сердечно-сосудистых и почечных событий [597–600]. Резистентная АГ может быть истинной или всего лишь кажущейся, или ложной. Частой причиной ложной рези- стентной АГ является отсутствие приверженности пациента назначенной схеме лечения – удивительно частый феномен, который отвечает за неудовлетворительную частоту контроля АГ во всем мире. Однако отсутствие контроля АД может так- же зависеть от (i) наличия реакции активации на процедуру измерения АД, с повышением офисного (но не внефисного) АД (ii) использованием маленьких манжеток на полных руках, которые не обеспечивают достаточной компрессии сосуда и (iii) наличия псевдогипертонии, т.е., выраженной артериаль- ной жесткости (более типичной для больных старческого воз- раста, особенно с выраженным кальцинозом артерий), кото- рая препятствует адекватной компрессии плечевой артерии. Истинная резистентная АГ может быть следствием: (I) особенностей образа жизни, ожирения, большой прибавки массы тела, злоупотребления алкоголем (даже в виде за- поев), высокого потребления натрия (что за счет системной вазоконстрикции, задержки натрия и воды препятствует ги- потензивному действию антигипертензивных средств), при ожирении – симпатикотонии, обусловленной инсулиноре- зистентностью и гиперинсулинемией, (II) хронического при- ема вазопрессоров или веществ, способствующих задержке натрия, (III) обструктивного апноэ сна (обычно, но не всегда ассоциированного с ожирением) [521], вероятно, вследствие того, что ночная гипоксия, стимуляция хеморецепторов и на- рушение сна могут оказывать продолжительное сосудосу- живающее действие, (IV) не диагностированных вторичных форм АГ и (V) поздних необратимых стадий поражения ор- ганов-мишеней, особенно в виде нарушения функции почек или выраженного повышения соотношение стенка-просвет артерий или уменьшения растяжимости крупных артерий. Надлежащие подходы к диагностике резистентной АГ требуют сбора подробного анамнеза конкретного больного (включая характеристики образа жизни), тщательного физи- кального, лабораторного и инструментального обследования для выявления сопутствующих факторов риска, поражения органов-мишеней, нарушения углеводного обмена и выра- женных стадий нарушения функции почек, что препятству- ет, через задержку натрия, действию антигипертензивных средств. Всегда надо помнить о возможных вторичных причи- нах АГ: первичный гиперальдостеронизм, вероятно, встреча- ется чаще, чем считали раньше [601], а атеросклеротические стенозы почечных артерий, как показано, довольно типичны для больных старческого возраста. Наконец, регулярно сле- дует выполнять СМАД, не только для исключения ложной резистентности, но и для лучшей количественной оценки по- вышения АД и того, как на него далее повлияет коррекция терапии [598,602]. В клинической практике обнаружение низкой привержен- ности лечению может представлять особые трудности, по- тому что (i) больной может давать информацию, вводящую в заблуждение (ii) методы объективизации приверженности лечению малоприменимы в повседневной медицинской прак- тике. Ключом к разгадке может быть неправильный образ жизни, а также выражаемое пациентом отрицательное от- ношение к медицине в целом. Наконец, врач может попро- бовать отменить все препараты, который больной принимает в настоящее время, и возобновить лечение с более простой схемы, под тщательным медицинским наблюдением. Такой подход также помогает избежать бессмысленного приема не- эффективных препаратов. Хотя в большинстве европейских стран госпитализация по поводу АГ считается ненужной, для проверки влияния антигипертензивных препаратов на АД в условиях строгого наблюдения может потребоваться госпи- тализация на несколько дней. Хотя при резистентной АГ можно добиться снижения АД путем дальнейшего увеличения дозы диуретика (см. далее), большинству пациентов с этим состоянием требуется более трех препаратов. Анализ подгрупп в крупномасштабных и обсервационных исследований показал, что препараты всех классов, чей механизм действия частично полностью отлича- ется от механизма действия трех препаратов, которые боль- ной уже получает, может снизить АД, по крайней мере, у не- которых лиц с резистентной АГ [603]. Описан хороший ответ на назначение антагонистов минералокортикоидных рецепто- ров, например, спиронолактона, даже в малых дозах (25– 50 мг/сутки), или эплеренона, альфа-1-блокатора доксазосина и на дальнейшее увеличение дозы диуретика [604–608], замену тиазидов или хлорталидон на петлевой диуретик при наруше- нии функции почек. Поскольку при рефрактерной АГ может быть увеличен объем циркулирующей крови [609], амилорид оказывает аддитивный эффект по отношению к ранее на- значенному тиазидному или тиазидоподобному диуретику. Однако его прием может способствовать гиперкалиемии и противопоказан пациентам с выраженным снижением рСКФ. Ответ АД на спиронолактон или эплеренон может объяснять- ся повышением уровней альдостерона в плазме, часто сопро- вождающим резистентную АГ, что связано либо с феноменом «ускользания» секреции альдостерона от раннего эффекта блокаторов РАС [610], либо с не диагностированным первич- ным гиперальдостеронизмом. В отличие от ранней публикации [611], установлено, что антагонисты эндотелина не ведут к значимому снижению офис- ного АД при резистентной АГ; кроме того, их применение со- провождается существенной частотой побочных эффектов [612]. Новые препараты для снижения АД (донаторы оксида азота, антагонисты вазопрессина, ингибиторы нейтральной эндопептидазы, ингибиторы альдостеронсинтетазы и т.д.) находятся на ранних стадиях клинической разработки [613]. Никаких других новаторских подходов к медикаментозной те- рапии резистентной АГ сейчас нет.   Стимуляция барорецепторов каротидного синуса Недавно были опубликованы данные о том, что постоянная электростимуляция нервных окончаний каротидного синуса посредством имплантированных стимуляторов снижает САД и ДАД у больных резистентной АГ [614– 616]. Это снижение было довольно выраженным при очень высоких исходных значениях АД. Эффект распространялся на амбулаторные по- казатели АД и сохранялся до 53 месяцев [615]. Однако дли- тельные наблюдения пока проведены за ограниченным чис- лом пациентов, и для подтверждения эффективности этой методики требуются дополнительные данные по большему количеству больных с повышением АД, не отвечающим на многокомпонентную фармакотерапию. Хотя до настоящего времени описано лишь несколько местных побочных эффек- тов, причем обратимых (инфекция, повреждение нерва, не- вралгия языкоглоточного нерва и т.д.), для окончательного подтверждения безопасности метода нужна более объемная база данных. В настоящее время тестируются различные тех- нические усовершенствования, уменьшающие неудобства хирургической имплантации стимуляторов и увеличивающие продолжительность функционирования батарейки, обеспечи- вающей стимуляцию.   Денервация почек Все интенсивнее разрабатывается немедикаментозный подход к лечению резистентной АГ в виде двусторонней де- струкции почечных нервов, идущих вдоль почечной артерии, методом радиочастотной аблации с помощью катетеров раз- личного дизайна, которые вводятся путем чрескожной пунк- ции бедренной артерии [617–621]. Денервация почек как метод обоснована важной ролью симпатической регуляции почечного сосудистого сопротивления, высвобождения ре- нина и реабсорбции натрия, повышенным симпатическим тонусом почки и других органов, характерным для больных АГ [622–624], а также прессорным эффектом афферент- ных почечных нервов, подтвержденным в эксперименте на животных [625,626]. Данная процедура ведет к выраженно- му снижению офисного АД, сохраняющемуся через год, а у небольшого числа больных – через 2 и 3 года после прове- дения денервации. Амбулаторное и домашнее АД снижается не очень сильно; описано уменьшение потребности в анти- гипертензивных препаратах [627]. Получены также некоторые данные о дополнительной пользе метода в виде, например, уменьшения артериальной жесткости, обратного развития ГЛЖ и диастолической дисфункции, ренопротекции и улуч- шения толерантности к глюкозе [628–630]. За исключением редко возникающих проблем с катетеризацией (местная ге- матома, травма сосуда и т.д.), каких-либо серьезных ослож- нений или ухудшения функции почек описано не было. В настоящее время метод денервации почек представляется перспективным, но нуждается в дополнительных адекватно спланированных длительных сравнительных исследованиях, которые позволили бы окончательно установить его безопас- ность и стойкую эффективность, по сравнению с наилучшей медикаментозной терапией. Чтобы не выполнять эту проце- дуру больным с низкой вероятностью ответа, важно также понимать механизмы эффективности или неэффективности почечной денервации (особенности больного или неэффек- тивная почечная симпатэктомия как таковая). За более под- робной информацией можно обратиться к положению ESH по денервации почек [631].   Другие инвазивные подходы Научные исследования в этой области продолжаются, в на- стоящий момент изучаются новые инвазивные процедуры. В качестве примеров можно привести создание артерио-веноз- ной фистулы и хирургическую нейроваскулярную декомпрес- сию, которые, как было установлено, снижали АД в ряде слу- чаев тяжелой резистентной АГ (вероятно, за счет уменьшения центральной симпатической гиперактивности); однако через 2 года эффект вмешательства ослабевал [632]. Появились новые катетеры, которые укорачивают процедуру почечной аблации и позволяют осуществить денервацию почек не ради- очастотным методом, а, например, ультразвуковым. В целом, почечная денервация и стимуляция барорецепторов каротид- ного синуса должны выполняться только больным резистент- ной АГ из группы очень высокого риска, после всестороннего подтверждения неэффективности дополнительного назначе- ния антигипертензивных препаратов для контроля АД. Фун- даментальное значение будет иметь ответ на вопрос, сопро- вождается ли снижение АД при использовании этих подходов уменьшением частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. На это указывают данные, недавно полученные в исследовании FEVER и в исследовании длительной антиги- пертензивной терапии валсартаном (VALUE): у больных, полу- чающих многокомпонентную терапию, сердечно сосудистый риск (i) был выше, если вначале они были рандомизированы на монотерапию (ii) не уменьшался в результате снижения АД [633,634]. Эти данные ставят вопрос о возможной необ- ратимости риска, который должен быть изучен надлежащим образом.   Динамическое наблюдение при резистентной гипертонии Больных резистентной АГ следует тщательно наблюдать. Офисное АД необходимо измерять часто, а амбулаторное АД – не реже одного раза в год. Целесообразно также частое до- машнее измерение АД и ежегодное обследование для оценки состояния и функции внутренних органов (в частности, по- чек). Хотя терапия антагонистами минералокортикоидных рецепторов сопровождается относительно небольшим чис- лом побочных эффектов, на фоне их приема следует часто определять уровни калия и креатинина в сыворотке, так как у этих больных может развиваться острое или хроническое на- рушение функции почек, особенно при одновременном при еме блокатора РАС. До получения большего объема данных по отдаленной эффективности и безопасности денервации почек и стимуляции барорецепторов, внедрением этих проце- дур должны заниматься только опытные хирурги, а диагноз и динамическое наблюдение после этих процедур должны осу- ществляться в специализированных по АГ центрах [631].   Краткий обзор рекомендаций по тактике лечения больных резистентной гипертонией Злокачественная гипертония Злокачественная АГ – это неотложная ситуация при АГ, которая клинически определяется как очень высокое АД, сопровождающееся ишемическим поражением органов-ми- шеней (сетчатки, почек, сердца или головного мозга). Хотя ее частота очень низка, абсолютное число новых случаев за последние 40 лет сильно не изменилось. Пятилетняя вы- живаемость после постановки диагноза злокачественной АГ значительно улучшилась (50 лет назад она была близка к нулю), возможно, в результате более ранней диагностики, снижения целевых значений АД и доступности новых клас- сов антигипертензивных препаратов [635]. На фоне лечения поражение органов-мишеней может подвергаться обратному развитию, по крайней мере, отчасти [636], хотя отдаленный прогноз остается плохим, особенно при выраженном ухудше- нии функции почек [637]. В связи с низкой встречаемостью данного состояния, качественных контролируемых исследо- ваний с новыми препаратами не проводилось. Современная терапия базируется на препаратах, которые можно назначать внутривенно с титрованием дозы, что позволяет действовать быстро, но плавно, во избежание резкой гипотонии и усугу- бления ишемического поражения органов-мишеней. К вну- тривенно вводимым препаратам, которые чаще всего приме- няются у этих больных, относятся лабеталол, нитропруссид натрия, никардипин, нитраты и фуросемид, однако у тяжелых больных врач должен подходить к лечению индивидуально. Если для коррекции задержки жидкости не хватает эффекта диуретиков, может помочь ультрагемофильтрация и времен- ный диализ.   Гипертонические кризы и неотложные состояния К неотложным ситуациям при АГ относится выраженное по- вышение САД или ДАД (>180 мм рт.ст. или >120 мм рт.ст., соответственно), сопровождающееся угрозой или прогрес- сированием поражения органов-мишеней, например, выра- женными неврологическими знаками, гипертонической эн- цефалопатией, инфарктом головного мозга, внутричерепным кровоизлиянием, острой левожелудочковой недостаточно- стью, острым отеком легких, расслоением аорты, почечной недостаточностью или эклампсией. Изолированное резкое повышение АД без признаков острого поражения органов- мишеней (гипертонические кризы), часто развивающееся на фоне перерыва в терапии, снижения дозы препаратов, а также тревоги, не относятся к неотложным ситуациям и под- лежит коррекции путем возобновления или интенсификации медикаментозной терапии и купирования тревоги. Недавно было высказано подозрение о возможном неблагоприятном влиянии максимальных цифр АД, по сравнению с привычны- ми показателями [435]. Однако этот вопрос требует дальнейшего изучения, а избыточной терапии следует избегать. Лечение неотложных состояний при АГ зависит от вида со- путствующего поражения органов-мишеней и колеблется от невмешательства или крайне осторожного снижения АД при остром инсульте (см. раздел 6.10) до быстрого и агрессив- ного снижения АД при остром отеке легких или расслоении аорты. В большинстве других случаев врачам рекомендует- ся обеспечить быстрое, но неполное снижение АД в первые часы – менее чем на 25%, а затем осторожно продолжать дальнейшее снижение. При этом должны использоваться препараты, которые рекомендуются при злокачественной АГ, вначале внутривенно, а затем перорально (см. раздел 6.15). Все рекомендации в этой области, кроме рекомендаций для острого инсульта, основаны на опыте, так как РКИ, сравни- вающие агрессивное и осторожное снижение АД, не прово- дились. Тактика лечения в каждом случае должна быть инди- видуальной. Периоперационное ведение гипертонии Наличие АГ – одна из самых частых причин, почему от- кладывается необходимая операция, но нужно ли это делать – вопрос [638]. Возможно, более важно было бы классифи- цировать общий сердечно-сосудистый риск у кандидата на операцию [639]. Часто обсуждается вопрос о том, нужно ли продолжать антигипертензивную терапию непосредственно перед операцией. Необходимо избегать резкой отмены кло- нидина или бета-блокаторов из-за возможного «рикошет- ного» повышения АД или увеличения частоты сердечных сокращений. Применение обоих типов препаратов в периопе- рационном периоде можно продолжать, а если пациенты не могут принимать препараты перорально, то бета-блокаторы можно вводить парентерально, а клонидин – трансдермаль- но. В день операции следует избегать применения диуретиков из-за возможного неблагоприятного действия в сочетании с уменьшением объема циркулирующей жидкости во время операции. Действие ингибиторов АПФ и блокаторов рецепто- ров ангиотензина также может усиливаться при связанном с операцией уменьшении объема циркулирующей жидкости; в день операции их не рекомендуется принимать и возобновить прием после восполнения жидкостей. Повышение АД после операции часто бывает связано с тревогой и болями после выхода из наркоза и проходит после купирования тревоги и болевого синдрома. Все эти предложения основаны только на практическом опыте (класс рекомендаций IIb, уровень до- казательности С).   Реноваскулярная гипертония Стеноз почечных артерий атеросклеротической этиологии встречается относительно часто, особенно у больных старче- ского возраста, но редко прогрессирует до АГ или почечной недостаточности [640]. Продолжает дебатироваться вопрос, целесообразно ли выполнять больным АГ или почечной недо- статочностью такие вмешательства, как (чаще всего) чрескож- ное стентирование почечной артерии. Имеется убедительная (хотя полученная не в контролируемых исследованиях) ин- формация в пользу этой процедуры у больных относительно молодого возраста (в основном женщин) с неконтролируемой АГ при фибромускулярной гиперплазии (эффект в 82–100% случаев, рестеноз в 10–11%) [641] (класс IIa, уровень B). Од- нако вопрос становится в высшей степени противоречивым, если речь идет о реноваскулярной АГ атеросклеротического генеза. В двух ретроспективных исследованиях было описа- но улучшение (хотя не относящееся к смертности) у больных с двусторонним стенозом почечных артерий, осложненным повторными эпизодами острой сердечной недостаточности [642]. В отношении всех других ситуаций стеноза почечной артерии, несмотря на проведение нескольких контролируе- мых исследований, остается большая неопределенность ка- сательно пользы ангиопластики и стентирования. В опубли- кованных до 2007 г. двух РКИ и 21 когортном исследовании не было сделано единого вывода об эффективности. Более позднее исследование ангиопластики и стентирования при поражении почечной артерии (ASTRAL), в которое вошли 806 пациентов, рандомизированных на ангиопластику или стен- тирование плюс медикаментозную терапию, в сравнении с только медикаментозной терапией, не дало никаких доказа- тельств клинически значимого улучшения АД, функции по- чек или сердечно-сосудистых событий [643]. Сделать окон- чательные выводы из исследования ASTRAL нельзя в связи с некоторыми проблемами его дизайна (больных с абсолют- ными показаниями к вмешательству исключали из рандоми- зации) и недостаточной статистической мощностью. В на- стоящее время это вмешательство при атеросклеротическом стенозе почечной артерии не рекомендуется, при условии, что в последние 6-12 месяцев функция почек оставалась ста- бильной и АГ удается контролировать с помощью адекватной медикаментозной терапии (класс II, уровень B). Адекватные схемы фармакотерапии могут включать блокаторы РАС, за исключением двустороннего стеноза почечных артерий или одностороннего стеноза с признаками его функциональной значимости, установленными методом ультразвукового ис- следования или сцинтиграфии.   Первичный гиперальдостеронизм При подтвержденном одностороннем первичном гипераль- достеронизме, вызванном либо альдостеронпродуцирующей аденомой, либо односторонней гиперплазией надпочечника, методом выбора является односторонняя лапароскопиче- ская адреналэктомия. Больным с двусторонним поражением надпочечников (идиопатическая гиперплазия надпочечников и двусторонние аденомы) показана терапия антагонистами минералокортикоидных рецепторов. Глюкокортикоид-зави- симый гиперальдостеронизм лечится малыми дозами глюко- кортикоида длительного действия, например, дексаметазона. Если диагноз и показания к адреналэктомии были основаны на селективном заборе венозной крови из надпочечников, то после операции по поводу одностороннего первичного гипе- ральдостеронизма улучшение концентрации калия в сыворот- ке в послеоперационном периоде отмечается почти у 100% больных [644]. Излечение АГ (которое определяется как АД <140/90 мм рт.ст. без приема антигипертензивных средств) после односторонней адреналэктомии наступает примерно у 50% (диапазон: 35–60%) больных первичным гиперальдосте- ронизмом. Вероятность излечения выше у больных, имеющих не более одного родственника первой степени родства, стра- дающего АГ, у пациентов, до операции нуждавшихся не более чем в дух антигипертензивных препаратах, более молодых, с меньшей продолжительностью АГ и отсутствием сосудистого ремоделирования [645,646]. Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (спироно- лактон, эплеренон) показаны больным с двусторонним пора- жением надпочечников, а также тем больным с односторон- ним первичным гиперальдостеронизмом, кому по каким-то причинам нельзя сделать операцию. Начальная доза спиро- нолактона должна составлять 12.5–25 мг в сутки однократно. Необходимо установить минимальную эффективную дозу, очень постепенно повышая дозу до 100 мг в сутки или более. Частота гинекомастии при приеме спиронолактона зависит от дозы, в то время как точная частота нарушения менстру- альной функции у пременопаузальных женщин, получающих спиронолактон, неизвестна. Чтобы избежать необходимости приема более высокой дозы спиронолактона, что может со- провождаться побочными эффектами, можно добавить ма- лую дозу тиазидного диуретика, триамтерена или амилорида. Эплеренон – более новый селективный антагонист минера- локортикоидных рецепторов, не обладающий антиандроген- ными и прогестагенными свойствами, что снижает частоту побочных эффектов. Антагонистическая активность эплере- нона составляет 60% от таковой спиронолактона. В связи с небольшой продолжительностью действия препарата его не- обходимо принимать несколько раз в сутки, с начальной дозы 25 мг два раза в сутки. В недавно проведенном 16-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании, в кото- ром сравнивали антигипертензивный эффект эплеренона (по 100 – 300 мг 1 раз в сутки) и спиронолактона (по 75 – 225 мг один раз в сутки) при первичном гиперальдостеронизме, последний существенно превосходил эплеренон по степени снижения АД [647].   КОРРЕКЦИЯ СОПУТСТВУЮЩИХ ФАКТОРОВ РИСКА Гиполипидемические препараты У больных АГ, особенно с диабетом 2 типа или метабо- лическим синдромом, часто имеется атерогенная дисли- пидемия, которая характеризуется повышением уровней триглицеридов и холестерина ЛНП и низким холестерином ЛВП [12,13,648]. Клиническая польза добавления статина к антигипертензивной терапии была четко установлена в груп- пе гиполипидемической терапии англо-скандинавского ис- следования сердечных исходов (ASCOT-LLA) [649], о котором говорилось в рекомендациях 2007 ESH/ESC 2007 г. [2]. От- сутствие статистически значимого улучшения в исследовании ALLHAT можно объяснить недостаточным снижением уровня общего холестерина (на 11% в ALLHAT и на 20% в ASCOT) [650]. Дальнейший анализ данных исследования ASCOT по- казал, что добавление статина к антигипертензивной тера- пии на основе амлодипина может снизить частоту главных сердечно-сосудистых конечных точек еще сильнее, чем до- бавление статина к терапии на основе атенолола [651]. По- ложительный эффект статинов у больных, уже перенесших сердечно-сосудистые события [целевой уровень холестерина ЛНП <3.0 ммоль/л (115 мг/дл)], подтвердился результатами интервенционного исследования розувастатина для обосно- вания применения статинов в целях первичной профилакти- ки (JUPITER) [652]. Оно показало, что снижение холестери- на ЛНП на 50% у больных с его исходными значениями <3.4 ммоль/л (130 мг/дл), но с повышенным С-реактивным белком снижало частоту сердечно-сосудистых событий на 44%. Это оправдывает применение статинов у больных АГ с высоким сердечно-сосудистым риском. Как подробно обсуждалось в последних рекомендациях ESC/EAS [653], есть убедительные доказательства того, что при наличии клинически манифестной ИБС необходимо на- значать статины до достижения уровней холестерина ЛНП <1.8 ммоль/л (70 мг/дл) [654]. Положительные эффекты ле- чения статинами также были показаны у больных с инсультом в анамнезе, у которых целевые значения холестерина ЛНП находится явно ниже 3.5 ммоль/л (135 мг/дл) [655]. Будет ли для них целевое значение <1.8 ммоль/л (70 мг/дл) более адекватным – предмет будущих исследований. То же самое относится к больным АГ с низким и средним сердечно-сосу- дистым риском, у которых положительное влияние статинов четко не установлено [656].   Антитромбоцитарная терапия Крупный мета-анализ, опубликованный в 2009 г., показал, что назначение аспирина для вторичной сердечно-сосудистой профилактики сопровождается намного большим снижени- ем частоты основных сердечно-сосудистых конечных точек, чем абсолютное увеличение эпизодов массивных кровоте- чений [657]. Однако при первичной профилактике соотно- шение пользы и вреда другое, так как абсолютное снижение числа сердечно-сосудистых событий невелико и лишь нена- много превышает абсолютное увеличение числа массивных кровотечений. Более благоприятное соотношение риска и пользы от назначения аспирина для первичной профилакти- ки изучалось в особых группах больных. В исследованиях по диабету до сих пор не удалось доказать положительное со- отношение пользы и риска. В то же время, в разделе иссле- дования HOT, где больные АГ подразделялись в зависимости от величины рСКФ на момент рандомизации, была выявлена значимая тенденция к снижению основных сердечно-сосуди- стых событий и смертности при назначении аспирина, причем более выраженная при более низких значениях рСКФ. Этот положительный эффект был особенно заметным у больных АГ с рСКФ <45 мл/мин/ 1.73 м2. В этой группе больных риск кровотечений был небольшим, по сравнению с улучшением сердечно-сосудистых конечных точек [658]. Аспирин следует назначать только при хорошем контроле АД. В заключение можно еще раз подтвердить разумность ре- комендаций ESH/ESC 2007 г. [2]: антитромбоцитарные препа- раты, в частности, малые дозы аспирина, следует назначать больным с контролируемой АГ, ранее перенесшим сердеч- но-сосудистые события. Эта терапия также целесообразна у больных АГ с нарушением функции почек или высоким сердечно-сосудистым риском. Аспирин не рекомендуется на- значать больным АГ с низким и средним риском, у которых абсолютная польза и абсолютный вред получаются равными. Следует отметить, что недавно опубликованный мета-анализ исследований по первичной профилактике выявил меньшую частоту злокачественных новообразований и смертности в группах аспирина (но не варфарина) [659]. Если это подтвер- дится, то этот дополнительный эффект аспирина может сде- лать подходы к его применению более свободными.   Лечение гипергликемии Коррекция гипергликемии в целях профилактики сердеч- но-сосудистых осложнений у больных диабетом изучалась в целом ряде исследований. У больных диабетом 1 типа иссле- дование контроля диабета и осложнений (DCCT) убедительно показало, что интенсифицированная инсулинотерапия оказы- вает более выраженное васкулопротективное действие и сни- жает число клинических событий, чем традиционная терапия [660,661]. Целью ряда крупномасштабных исследований у больных диабетом 2 типа было изучение вопроса, обеспечи- вает ли строгий контроль гликемии с помощью пероральных препаратов и/или инсулина более эффективную сердеч- но-сосудистую профилактику, чем менее строгий контроль гликемии. В исследовании UKPDS более строгий контроль гликемии предотвращал диабетические микроангиопатии, но не макрососудистые осложнения [662], за исключением под- группы больных с ожирением, получавших метформин [663]. Адекватные целевые значения контроля гликемии недавно изучались в исследованиях ADVANCE [664], ACCORD [665] и в исследовании диабета ветеранской администрации (VADT) [666], в каждом из которых одна из групп была рандомизи- рована на очень низкие целевые значения HbA1c (<6.5 или 6.0%). Ни в одном из этих исследований не удалось показать значимое снижение частоты составной конечной точки, вклю- чавшей разные сердечно-сосудистые клинические события. Однако в ряде мета-анализов, проведенных некоторое время спустя, было подтверждено, что более интенсивный контроль гликемии, вероятно, снижает частоту нефатальных коронар- ных событий, инфаркта миокарда, нефропатии, но не инсуль- тов, и не влияет на общую и сердечно-сосудистую смертность [667–669]. Однако, особенно в исследовании ACCORD, в группе с более низким целевым значением HbA1c наблюда- лось увеличение частоты гипогликемий и повышение общей смертности. С учетом этих данных, Американская ассоциация диабета (ADA) и Европейская ассоциация по изучению диа- бета (EASD) [670] совместно выработали сходный сдержан- ный подход и порекомендовали врачам индивидуализировать цели лечения и избегать избыточно активной терапии у ос- лабленных больных высокого риска. Более строгий контроль гликемии (целевое значение HbA1c <7.0%) рекомендуется относительно молодым пациентам, с небольшой продолжи- тельностью диабета, отсутствием или нерезко выраженными сосудистыми осложнениями и большой ожидаемой продол- жительностью жизни. Менее строгий контроль углеводно- го обмена (HbA1c 7.5–8.0% или даже выше) рекомендуется ослабленным пациентам, с большим числом осложнений, особенно больным старческого возраста с когнитивными нарушениями и сниженной способностью самостоятельного ведения заболевания [670,671]. За более подробной инфор- мацией следует обратиться к рекомендациям ESC/EASD по лечению диабета [672].   Краткий обзор рекомендаций по коррекции факторов риска, ассоциированных с гипертонией   ДИНАМИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ Динамическое наблюдение больных гипертонией После назначения медикаментозной антигипертензивной терапии важно повторно смотреть больного с интервалами 2-4 недели для оценки ее влияние на АД и возможных по- бочных действий. Некоторые препараты оказывают эффект в первые дни или недели, однако отсроченный ответ может постепенно развиваться на протяжении первых 2 месяцев. После достижения целевых значений целесообразно наблю- дать пациента один раз в несколько месяцев. Есть данные об отсутствии разницы в контроле АД при наблюдении больного с интервалами 3 или 6 месяцев [673]. В зависимости от систе- мы организации здравоохранения на местном уровне, многие из последующих контактов с пациентов могут выполняться другим медицинским персоналом, например, медицинскими сестрами [674]. У стабильных больных приемлемыми аль- тернативами являются ДМАД и электронная связь с врачом (смс, электронная почта, социальные сети или автоматизиро- ванные способы телекоммуникации) [675–677]. Тем не менее, рекомендуется оценивать факторы риска и бессимптомное поражение органов-мишеней не реже, чем 1 раз в 2 года.   Динамическое наблюдение лиц с высоким нормальным АД и с «гипертонией белого халата» У лиц с высоким нормальным АД или «гипертонией белого халата» часто имеются дополнительные факторы риска, включая бессимптомное поражение органов-мишеней, а также повышенная вероятность развития офисной, или стойкой, АГ, соответственно [285,351, 678–681]. Даже если они не получают терапии, их следует регулярно на- блюдать (как минимум 1 раз в год) с измерением офисного и внеофисного АД, а также оценивать сердечно-сосудистый риск. В ходе регулярных ежегодных визитов также нужно подкреплять рекомендации по изменению образа жизни, что является адекватной терапией для многих из этих пациентов.   Повышение артериального давления на контрольных визитах Пациенты и врачи склонны интерпретировать неконтролируемое АД на конкретном визите как случайность и, тем самым, обесценивать его клиническое значение. Этого следует избегать, и при обнаружении повышенного АД врач всегда должен искать причины, особенно самые частые, такие как низкая приверженность назначенной схеме лечения, перси- стирование «эффекта белого халата», периодическое или регулярное употребление препаратов или веществ, повышаю- щих АД или препятствующих антигипертензивному эффекту терапии (например, алкоголя, нестероидных противовоспали- тельных препаратов). Для этого может потребоваться тактич- ный, но настойчивый опрос больного (и его близких), а также повторное измерение АД, позволяющее уменьшить первона- чальную реакцию на процедуру измерения АД. Если причиной неадекватного контроля АД будет сочтена неэффективность терапии, то следует безотлагательно модифицировать схему лечения, во избежание так называемой клинической инерт- ности – основного фактора неудовлетворительного контроля АД во всем мире [682,683]. Необходимо помнить о том, что межвизитная вариабельность АД может быть факторов сер- дечно-сосудистого риска, независимо от достигнутых сред- них значений АД на фоне длительной терапии, поэтому про- тективное действие на сердечно-сосудистую систему может быть более выраженным у больных со стабильным контро- лем АД на разных визитах.   Постоянное выявление бессимптомного поражения органов-мишеней Несколько исследований показали, что обратное разви- тие бессимптомного поражения органов-мишеней на фоне лечения отражает обусловленное последним снижение сер- дечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Тем самым, врач получает важную информацию о том, удается ли за счет выбранной тактики лечения более или менее эффективно улучшать прогноз конкретного пациента. Это было показано для индуцированного лечением обратного развития электро- кардиографических признаков ГЛЖ (амплитудные критерии или критерии нагрузки), эхокардиографических признаков ГЛЖ и эхокардиографических индексов массы левого желу- дочка и размеров левого предсердия [150,151,261,684–686]. Многократно была также показана ассоциация между сниже- нием частоты сердечно-сосудистых событий, замедлением прогрессирования поражения почек и снижением экскреции белка с мочой как у больных диабетом, так и у пациентов без диабета [227,262,535,536,687,688], хотя, особенно для микро- альбуминурии, были получены и противоположные результа- ты [329,331]. Такие же результаты были получены и в недавно проведенном разделе анализа исследования ACCOMPLISH, в котором комбинация ингибитора АПФ и антагониста кальция более эффективно, чем комбинация ингибитора АПФ с диу- ретиком, предотвращала удвоение уровня креатинина сыво- ротки или развитие ТСБП, хотя и в меньшей степени снижала протеинурию [539]. С другой стороны, в недавнем анализе исследования ELSA не удалось четко доказать, что снижение толщины комплекса интима-медия сонной артерии является предиктором снижения сердечно-сосудистых событий, воз- можно, потому, что эти изменения минимальны, и их влияние маскируется большими индивидуальными различиями [188]. Такой вывод подтверждается мета-анализами [689– 691], хотя результаты некоторых из них оспариваются [692]. До- казательства прогностической значимости изменения других признаков поражения органов-мишеней на фоне лечения (рСКФ, СПВ или лодыжечно-плечевого индекса) либо огра- ничены, либо отсутствуют. В целом, представляется целесо- образным обследование на предмет хотя некоторых видов бессимптомного поражения органов-мишеней, не только для начальной стратификации сердечно-сосудистого риска, но и в ходе динамического наблюдения. Анализ соотношений стоимости – эффективности для от- вета на вопрос, какие же именно симптомы поражения орга- нов-мишеней лучше всего оценивать в ходе динамического наблюдения больных АГ, никогда не проводился. Надежную количественную оценку экскреции белка с мочой можно вы- полнить в утреннем пятне мочи; этот метод дешев, доступен и может отразить влияние терапии уже через несколько ме- сяцев. Низкая стоимость и широкая доступность позволяют регулярно повторять электрокардиографию, хотя выявление изменений ГЛЖ является менее чувствительным методом оценки. Обусловленные терапией изменения массы левого желудочка на эхокардиографии также развиваются медлен- но, а сама эхокардиография имеет такие недостатки, как не- высокая доступность, более высокая стоимость, временные затраты и необходимость в наличии квалифицированного специалиста для адекватного проведения обследования. Ин- формация об оценке поражения органов-мишеней на фоне антигипертензивной терапии приводится на рисунке 5. Кроме того, динамическое наблюдение должно включать определе- ние липидного профиля, глюкозы крови, креатинина и калия сыворотки. Независимо от их большей или меньшей способ- ности точно и быстро отражать обратное развитие на фоне лечения, все показатели поражения органов-мишеней могут дать полезную информацию о прогрессировании патологии, связанной с АГ, а также о появлении состояний, требующих дополнительных терапевтических вмешательств, таких как аритмии, ишемия миокарда, стенозирующие бляшки и сер- дечная недостаточность.   Можно ли снизить дозу или отменить антигипертензивные препараты? У некоторых пациентов, у которых на фоне антигипертен- зивной терапии эффективный контроль АД сохраняется в течение длительного времени, можно уменьшить число и дозу препаратов. Это бывает, в частности, в тех случаях, когда контроль АД сопровождается оздоровлением образа жизни, например, снижением массы тела, регулярной физической активностью, соблюдением низкожировой и низкосолевой диеты, что нивелирует прессорные воздействия окружающей среды. Уменьшение дозы или числа препаратов должно осу- ществляться постепенно, при условии частых повторных ос- мотров пациента в связи с риском повторного повышения АД.   УЛУЧШЕНИЕ КОНТРОЛЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ ПРИ ГИПЕРТОНИИ Несмотря на огромный объем доказательств того, что АГ является одним из основных сердечно-сосудистых факторов риска и что снижение АД существенно снижает этот риск, ис- следования, выполненные вне Европы и в нескольких евро- пейских странах [16,683] неизменно показывают следующее: (i) заметная часть больных АГ не знают о своем заболевании, а если и знают, не получают лечения [693,694], (ii) целевые значения АД достигаются редко, вне зависимости от того, на- значено лечение или нет, или от того, кто наблюдает больных – специалист или врач общей практики [695,696] (iii) недо- стижение контроля АД сопровождается персистированием повышенного сердечно-сосудистого риска [697,698] и (iv) уровень осведомленности об АГ и контроле АД растет очень медленно или вовсе не растет – как и в случае вторичной профилактики [699,700]. Поскольку в клинических исследо- ваниях показано, что с помощью антигипертензивной тера- пии можно добиться контроля АД у большинства больных [701], эти данные отражают большой разрыв, существующий между потенциалом антигипертензивной терапии и практи- кой повседневной жизни. Вследствие этого повышенное АД остается ведущей причиной сердечно-сосудистой заболева- емости и смертности в Европе, как и в других частях света [702]. Таким образом, существует настоятельная необходи- мость более активно выявлять и лечить больных АГ, а так- же улучшать эффективность проводимой терапии. В целом, идентифицированы три главные причины низкого уровня контроля АД в повседневной жизни: (I) инертность врачей [703]; (II) низкая приверженность больных лечению [704,705] и (III) проблемы систем здравоохранения в их подходах к организации помощи при хронических заболеваниях. Очень важным фактором является также задержка с лечением, ко- торое назначается тогда, когда поражением органов-мишеней необратимо или почти необратимо [272]. Инертность врачей (т.е., отсутствие терапевтических мероприятий в отношении больного с плохим контролем АД) формируется вследствие нескольких факторов: сомнения в степени риска, связанного с высоким АД (особенно у пожилых), страх снижения кровоо- бращения в жизненно важных органах при снижении АД (фе- номен J-кривой) и опасение побочных эффектов. Некоторые врачи также скептически относятся к рекомендациям в силу их многочисленности и формирования из разных источников (международные и национальные научные общества, офици- альные инстанции, больницы на местном уровне и т.д.), что иногда ведет к расхождениям в рекомендациях. Кроме того, часто считается, что рекомендации оторваны от жизни и не могут быть использованы в той обстановке, где работает врач [706]. Низкая приверженность лечению – еще более важная при- чина плохого контроля АД, так как она характерна для боль- шого числа больных, и ее связь с персистированием высо- ких значений АД и высокого сердечно-сосудистого риска полностью подтверждена [704–710]. Низкую приверженность лечению можно разделить на «прерывание» (пациенты, пре- рывающие лечение) и «недостаточный прием» (пациенты, которые принимают препараты нерегулярно, поздно или с повторяющимися короткими перерывами в приеме назна- ченных препаратов). Пациенты, прерывающие лечение, пред- ставляют собой бoльшую проблему, так как они делают это обычно намеренно, и возобновить лечение после прерывания труднее. Однако пациенты с недостаточным приемом препа- ратов также имеют большую вероятность перейти в группу прерывающих лечение, поэтому выявлять их тоже важно. Чрезвычайно часто встречается низкая приверженность изменениям в образе жизни, однако важно, что она распро- страняется и на назначенные препараты, причем довольно быстро. Через 6 месяцев более трети, а через год – около половины больных прекращают назначенное лечение; кроме того, ежедневно около 10% больных забывают принять пре- параты [704,705]. В настоящее время оценка приверженности к лечению АГ (и других хронических заболеваний) облегча- ется электронными методами подсчета приверженности и наличием административных баз данных, которые содержат информацию по населению в целом [709,711]. Было предложено несколько подходов к уменьшению инертности врачей, неосведомленности больных об АГ и их низкой приверженности лечению. Программы обучения вра- чей заметно уменьшают их терапевтическую инертность, хотя, возможно, меньше, чем ожидалось [712–714]. Наличие простых информационных материалов в популярной прессе, в кабинете врача, в аптеках, школах и других общественных местах может положительно повлиять на уровень информи- рованности и мотивации заинтересованных лиц [715]. Следу- ет подчеркнуть важность измерения АД и сообщения резуль- татов пациенту, даже если посещение врача не связано с АГ или сердечно-сосудистыми проблемами, чтобы собирать ин- формацию о АД на протяжении многих лет. Приверженность лечению также можно улучшить за счет упрощения терапии [716] и самостоятельного измерения АД дома [66]. Допол- нительное благоприятное воздействие оказывает использо- вание телеметрии для передачи показателей, измеренных в домашних условиях [98,99]. Организаторы здравоохранения должны способствовать внедрению рекомендаций именно с целью образования вра- чей, передачи им последних научных данных – в большей степени, чем для сокращения расходов. Они также должны поощрять мультидисциплинарный подход к сердечно-сосуди- стой профилактике, так как при этом врачи получают один и тот же мотивирующий посыл с разных углов зрения. Наибо- лее серьезные попытки улучшения диагностики и лечения АГ были предприняты в системе здравоохранения Великобрита- нии. Они основаны на принципе оплаты за качество, то есть, начисления врачам дополнительной оплаты за правильную диагностику и ведение хронических заболеваний, включая АГ. Влияние способа оказания медицинской помощи боль- ным АГ на ее качество и отдаленные результаты не установ- лено. В ранней публикации говорилось, что внедрение этого принципа сопровождалось увеличением частоты измерений АД и достижения контроля АД врачами общей практики [717], в то время как в более поздних публикациях эта тенденция оказалась нестойкой. Кроме того, после внедрения принципа оплаты за качество никаких статистически значимых измене- ний в кумулятивной частоте основных неблагоприятных ис- ходов АГ или смертности отмечено не было – ни у больных, уже получавших терапию, ни у тех, кому она была назначена впервые [718,719]. Перечень мероприятий, сопровождающихся улучшением приверженности больных лечению, представлен в таблице 17. КОМПЛЕКСНОЕ ВЕДЕНИЕ ГИПЕРТОНИИ КАК ЗАБОЛЕВАНИЯ Несмотря на существование надежных доказательств про-тективного действия антигипертензивной терапии, не столь ясно, как именно нужно организовывать и осу-ществлять медицинскую помощь больным АГ на территори-альном уровне [720]. Однако вряд ли можно сомневаться втом, что для эффективного ведения заболевания необходим мультидисциплинарный подход. Это означает участие раз-ных работников системы здравоохранения [720–722]: врачаобщей практики, который должен вести большинство боль-ных АГ, специалистов разных областей, в зависимости отособенностей АГ и проблем с ее лечением, специально об-ученных медицинских сестер для тщательного динамическо-го наблюдения за больным на фоне пожизненной терапии, атакже работников аптек, которые имеют дело с назначениямиврачей и часто непосредственно сталкиваются с проблемамипациентов и отвечают на их вопросы. В идеале, все работникиздравоохранения должны сотрудничать в процессе успешно-го пожизненного терапевтического вмешательства по поводуданного заболевания. В обзоре результатов 13 исследованийбыло показано, что внедрение комплексных программ веде-ния заболевания привело к значительно более выраженномуснижению САД и ДАД, чем в контрольных группах. Этот эф-фект был эквивалентен дополнительному снижению САД иДАД примерно на 5 и >4 мм рт.ст., соответственно [723]. Бригадный подход к ведению заболевания В Европе существуют большие различия в организациисистем здравоохранения, однако в большинстве стран диа-гностика и лечение АГ обычно осуществляется в первичномзвене (т.е., врачами общей практики). В некоторых странахболее сложными методами обследования (например, ультра-звуковое) и более трудными в лечении случаями занимаютсяспециалисты амбулаторно, в то время как в других странахбольных направляют только к специалистам стационара ив отделения АГ. В небольшом числе стран специально под-готовленные и обученные медицинские сестры помогаютврачам в назначении препаратов, консультировании, направ-лении больных с повышенным АД в специализированное уч-реждение и даже на госпитализацию. Однако в большинствестран медицинские сестры не разделяют или почти не раз-деляют обязанностей с врачом.Проведено несколько исследований, показавших, что меди-цинская помощь на основе бригадного подхода может допол-нительно снизить АД на несколько мм рт.ст., по сравнению состандартной организацией помощи [724]. В мета-анализе 37сравнительных исследований бригадной и стандартной орга-низации помощи было показано, что САД снижается дополни-тельно примерно на 10 м рт.ст. (медиана), а частота контроляАД увеличивается на 22% [725]. Установлено, что бригадныйподход становится эффективнее стандартной помощи, если кнему привлечены медицинские сестры и/или работники аптеклибо в самом лечебном учреждении, либо на обслуживаемойтерритории [724]. Положительное влияние участия фарма-цевтов и медицинских сестер в ведении АГ было достигнутов том случае, если в их задачи входило обучение больных,поведенческое и медицинское консультирование, оценка при-верженности лечению, а у фармацевтов – взаимодействие сврачами по вопросам терапии, соответствующей рекоменда-циям [724,726,727]. В обзоре 33 РКИ, опубликованных с 2005по 2009 г., целевые значения АД чаще достигались тогда,когда перечень мероприятий включал поэтапное внедрениеалгоритма терапии медицинскими сестрами, а также участиемедицинских сестер в наблюдении за больными по телефо-ну [726,728,729]. Ясно, что бригадные подходы представля-ют собой важный потенциал улучшения антигипертензивнойтерапии, по сравнению с ведением больного только врачом.Врачи, медицинские сестры, сотрудники аптек, – все онидолжны взаимодействовать, при необходимости, с врачами-специалистами из разных областей медицины, например, стерапевтами, кардиологами, нефрологами, эндокринологамии диетологами. Вклад медицинских сестер может быть осо-бенно важным для внедрения изменений в образ жизни, при-верженность к которым на протяжении длительного временикрайне низка. Подробное описание принципов организациибригадного подхода к ведению АГ дано в недавно вышедшейпубликации по центрам качества ESH [730]. Способы оказания медицинской помощи Обычная медицинская помощь оказывается «лицом клицу», т.е., во время посещения врача в первичном звенездравоохранения, в кабинете специалиста или во время пре-бывания в стационаре. Однако существуют и другие мето-ды оказания медицинской помощи, например, телефонныеинтервью и более сложные телемедицинские мероприятия(включая видеоконференции). Телефонные контакты эф-фективны для коррекции поведения пациента и имеют до-полнительные потенциальные преимущества, по сравнениюс личными контактами [726], а именно: (I) охват большегоколичества пациентов, (II) малые или нулевые потери рабо-чего времени, (III) более частые контакты, а, следовательно,большая вероятность своевременного решения проблемпациента, индивидуализации лечения и, в конечном счете,улучшения приверженности к нему. Тем не менее, важно под-черкнуть, что эти новые модели организации лечебной помо-щи не заменяют посещения врача. Они служат потенциальнополезным дополнением в процессе создания качественноговзаимодействия между пациентом и работниками системыздравоохранения. Роль информационных икоммуникативных технологий Исследования коммуникационных технологий показали существование многочисленных новых способов взаимодей-ствия медиков с пациентами, которые обладают теоретиче-ским преимуществом в виде своевременного и эффективно-го коррекции плана ведения больного. Хорошим примеромявляется домашний телемониторинг АД: несколько иссле-дований показали, что электронная передача результатовсамостоятельного измерения АД может улучшить привер-женность схеме лечения и контроль АД [677,728,731,732].К другим примерам относится использование смартфонов,мобильных телефонов, текстовых сообщений, персональныхэлектронных историй болезни и порталов для пациентов. Всеони направлены на поощрение самостоятельного контроляэффективности лечения, приверженности назначениям врачаи обратной связи с медицинским персоналом. Следует, одна-ко, отметить, что ни по одному из названных способов илиустройств нет РКИ, которые доказали бы эффективность егоприменения; таким образом, их преимущество перед клас-сическим врачебным подходом еще предстоит установить[723,724,731–734].Влияние информационных и коммуникационных техноло-гий в целом и компьютеризированных систем для поддержкитерапевтических решений, в частности, на коррекцию риска ибезопасность пациентов было подробно проанализировано вотчете Еврокомиссии по безопасности электронных систем вздравоохранении («e-Health») в 2007 (review.epractice-en/en/library/302671). В нем говорится, что подобные системы могут(I) предотвращать медицинские ошибки и нежелательные яв-ления, (II) способствовать быстрому реагированию на любоесобытие, его отслеживанию и обратной связи, способствую-щей извлечению уроков, (III) предоставлять информацию дляупрощения принятия решений по диагностике и лечению, (IV)способствовать вовлечению больного в процесс принятия ре-шений, что улучшает степень его сотрудничества и приверженности лечению [735].Создание связи между историей болезни пациента и рядомэлектронных историй болезни и баз данных (которые ведутся разными работниками здравоохранения, аптеками, лабо-раториями, больницами или страховыми организациями)может ускорить разработку персонализированных подходовк конкретному пациенту, укрепить его участие в оказании медицинской помощи, профилактике заболеваний, улучшениипрогноза и повысить удовлетворенность больного лечением.Кроме того, имеются разработки по встраиванию в этотм про-цесс компьютерных технологий, которые могут помочь в при-нятии решений при ведении больного с высоким АД. ПРОБЕЛЫ В ДОКАЗАТЕЛЬНЫХ ДАННЫХ И НЕОБХОДИМОСТЬ ДАЛЬНЕЙШИХ ИССЛЕДОВАНИЙ Если проанализировать доказательные данные, на основекоторых создавались рекомендации 2013 г. по АГ, становитсяочевидным, что несколько терапевтических проблем продол-жаются оставаться открытыми и нуждаются в дальнейшемизучении:1. Нужно ли назначать медикаментозную антигипертензив-ную терапию всем больным с АГ 1 степени и низким и сред-ним сердечно-сосудистым риском?2. Нужно ли назначать медикаментозную антигипертензив-ную терапию больным старческого возраста с уровнем САД от140 до 160 мм рт.ст.?3. Нужно ли назначать медикаментозную терапию пациен-там с «гипертонией белого халата»? Можно ли дифферен-цировать пациентов с этим состоянием, нуждающихся и ненуждающихся в лечении?4. Нужно ли начинать медикаментозную антигипертензив-ную терапию в диапазоне высокого нормального АД и еслида, то каким больным?5. Каковы оптимальные офисные значения АД (т.е., наибо-лее безопасные и обеспечивающие наилучшую протекцию),которых нужно достигать на фоне лечения у пациентов с раз-личными демографическими и клиническими характеристи-ками?6. Имеют ли подходы к лечению, основанные на контролевнеофисного АД, преимущество (в виде снижения клиниче-ской заболеваемости и смертности, применения меньшегочисла препаратов, меньшего числа побочных эффектов)перед подходами, основанными на традиционном офисномконтроле АД?7. Каковы оптимальные значения внеофисного (домашнегои амбулаторного) АД, которых нужно достигать на фоне ле-чения, и должны ли целевые значения у больных АГ высокогориска быть выше или ниже?8. Может ли учет значений центрального АД улучшить про-гнозирование сердечно-сосудистых событий у нелеченых илеченых больных АГ?9. Имеют ли инвазивные процедуры для лечения резистент-ной АГ преимущества перед наилучшей медикаментознойтерапией и обеспечивают ли они длительный контроль АД иснижение заболеваемости и смертности?10. Является ли динамика бессимптомного поражения ор-ганов-мишеней, обусловленная лечением, предиктором ис-ходов? Какие параметры или какая комбинация параметровнаиболее ценны?11. Могут ли изменения образа жизни, которые снижаютАД, уменьшить также число осложнений и смертность у боль-ных АГ?12. Способствует ли уменьшение суточной вариабельностиАД на фоне лечения лучшему протективному действию анти-гипертензивной терапии на сердечно-сосудистую систему?13. Может ли снижение АД существенно уменьшить сер-дечно-сосудистый риск при резистентной АГ?Хотя «золотым стандартом» разрешения терапевтическихпроблем остаются РКИ, точно также ясно, что было бы нераз-умно ожидать, что на все эти вопросы можно в предвидимомбудущем действительно получить ответ с помощью РКИ. Ре-шение некоторых из этих вопросов, например, об уменьше-нии сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности прилечении больных АГ 1 степени с низким риском сердечно-со-судистых заболеваний или о снижении числа сердечно-сосу-дистых событий при изменении образа жизни, потребовалобы исследований на многих тысячах пациентов в течениеочень длительного времени; кроме того, такие исследованиявызвали бы ряд этических проблем. Другие вопросы, такиекак польза лекарственной терапии при «гипертонии белогохалата» или дополнительная прогностическая сила централь-ного АД, по сравнению с периферическим, могут потребоватьбольших усилий от исследований при скромной ожидаемойпользе. Представляется целесообразным, по крайней мере, вближайшие годы, фокусировать РКИ на важных и легче ре-шаемых вопросах, таких как оптимальные целевые значенияАД на фоне лечения; значения АД, при которых нужно назна-чать терапию и целевые значения у больных АГ пожилого истарческого возраста; снижение заболеваемости и смертно-сти при использовании новых подходов к лечению резистент-ной АГ и возможная польза от лечения пациентов из группывысокого риска, но с высоким нормальным АД. К решениюдругих важных вопросов, например, о прогностическом зна-чении внеофисного АД и поражения органов-мишеней, болеереально можно подойти, если добавить оценку этих показа-телей в дизайн некоторых РКИ, которые планируются в бли-жайшем будущем. ЛИТЕРАТУРА 1 2003 European Society of Hypertension-European Societyof Cardiology guidelines for the management of arterialhypertension. J Hypertens 2003; 21:1011–1053.2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R,Germano G, et al. 2007 Guidelines for the Management ofArterial Hypertension: The Task Force for the Management ofArterial Hypertension of the European Society of Hypertension(ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). JHypertens 2007; 25:1105–1187.3. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R. Agespecificrelevance of usual blood pressure to vascular mortality:a metaanalysis of individual datafor one million adults in 61prospective studies. Lancet 2002; 360:1903–1913.4. Britton KA, Gaziano JM, Djousse L. Normal systolic bloodpressure and risk of heart failure in US male physicians. Eur JHeart Fail 2009; 11:1129–1134.5. Kalaitzidis RG, Bakris GL. Prehypertension: is it relevant fornephrologists? Kidney Int 2010; 77:194–200.6. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Blood pressure andcardiovascular disease in the Asia Pacific region. J Hypertens2003; 21:707–716.7. Brown DW, Giles WH, Greenlund KJ. Blood pressureparameters and risk of fatal stroke, NHANES II mortality study.Am J Hypertens 2007; 20:338–341.8. Franklin SS, Gustin WIV, Wong ND, Larson MG, Weber MA,Kannel WB, Levy D. Haemodynamic patterns of age-relatedchanges in blood pressure. The Framingham Heart Study.Circulation 1997; 96:308–315.9. Vishram JK, Borglykke A, Andreasen AH, Jeppesen J, IbsenH, J0rgensen T, et al., on behalf of the MORGAM Project.Impact of Age on the Importance of Systolic and DiastolicBlood Pressures for Stroke Risk: The MOnica, Risk, Genetics,Archiving and Monograph (MORGAM) Project. Hypertension2012; 60:1117–1123.10. Benetos A, Safar M, Rudnichi A, Smulyan H, Richard JL,Ducimetieere P, Guize L. Pulse pressure: a predictor of longtermcardiovascular mortality in a French male population.Hypertension 1997; 30:1410–1415.11. Kannel WB, Wolf PA, McGee DL, Dawber TR, McNamara P,Castelli WP. Systolic blood pressure arterial rigidity risk ofstroke. The Framingham study. JAMA 1981; 245:1225–1229.12. Kannel WB. Risk stratification in hypertension: new insightsfrom the Framingham Study. Am J Hypertens 2000; 13:3S–10S.13. Thomas F, Rudnichi A, Bacri AM, Bean K, Guize L, BenetosA. Cardiovascular mortality in hypertensive men accordingto presence of associated risk factors. Hypertension 2001;37:1256–1261.14. Pickering G. Hypertension. Definitions, natural histories andconsequences. Am J Med 1972; 52:570–583.15. Lurbe E, Cifkova R, Cruickshank JK, Dillon MJ, Ferreira I, InvittiC, et al. Management of high blood pressure in children andadolescents: recommendations of the European Society ofHypertension. J Hypertens 2009; 27:1719–1742.16. Pereira M, Lunet N, Azevedo A, Barros H. Differences inprevalence, awareness, treatment and control of hypertensionbetween developing and developed countries. J Hypertens2009; 27:963–975.17. Danon-Hersch N, Marques-Vidal P, Bovet P, Chiolero A,Paccaud F, Pecoud A, et al. Prevalence, awareness, treatmentand control of high blood pressure in a Swiss city generalpopulation: the Co Laus study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil2009; 16:66–72.18. Altun B, Arici M, Nergizoglu G, Derici U, Karatan O, TurganC, et al. Prevalence, awareness, treatment and control ofhypertension in Turkey (the PatenT study) in 2003. J Hypertens2005; 23:1817–1823.19. Tugay Aytekin N, Pala K, Irgil E, Akis N, Aytekin H. Distributionof blood pressures in Gemlik District, north-west Turkey.Health Soc Care Community 2002; 10:394–401.20. Efstratopoulos AD, Voyaki SM, Baltas AA, Vratsistas FA, KirlasDE, Kontoyannis JT, et al. Prevalence, awareness, treatmentand control of hypertension in Hellas, Greece: the HypertensionStudy in General Practice in Hellas (HYPERTENSHELL) nationalstudy. Am J Hypertens 2006; 19:53–60.21. Macedo ME, Lima MJ, Silva AO, Alcantara P, Ramalhinho V,Carmona J. Prevalence, awareness, treatment and control ofhypertension in Portugal: the PAP study. J Hypertens 2005;23:1661–1666.22. Psaltopoulou T, Orfanos P, Naska A, Lenas D, Trichopoulos D,Trichopoulou A. Prevalence, awareness, treatment and controlof hypertension in a general population sample of adults in theGreek EPIC study. Int J Epidemiol 2004; 33:1345–1352.23. Sarafidis PA, Lasaridis A, Gousopoulos S, Zebekakis P,Nikolaidis P, Tziolas I, Papoulidou F. Prevalence, awareness,treatment and control of hypertension in employees of factoriesof Northern Greece: the Naoussa study. J Hum Hypertens2004; 18:623–629.24. Panagiotakos DB, Pitsavos CH, Chrysohoou C, Skoumas J,Papadimitriou L, Stefanadis C, Toutouzas PK. Status andmanagement of hypertension in Greece: role of the adoptionof a Mediterranean diet: the Attica study. J Hypertens 2003;21:1483–1489.25. Banegas JR, Graciani A, de la Cruz-Troca JJ, Leon-MunozLM, Guallar-Castillon P, Coca A, et al. Achievement ofcardiometabolic targets in aware hypertensive patients inSpain: a nationwide population-based study. Hypertension2012; 60:898–905.26. Primatesta P, Poulter NR. Improvement in hypertensionmanagement in England: results from the Health Survey forEngland 2003. J Hypertens 2006; 24:1187–1192.27. Meisinger C, Heier M, Volzke H, Lowel H, Mitusch R, HenseHW, Ludemann J. Regional disparities of hypertensionprevalence and management within Germany. J Hypertens2006; 24:293–299.28. Agyemang C, Ujcic-Voortman J, Uitenbroek D, Foets M,Droomers M. Prevalence and management of hypertensionamong Turkish, Moroccan and native Dutch ethnic groups inAmsterdam, the Netherlands: The Amsterdam Health MonitorSurvey. J Hypertens 2006; 24:2169–2176.29. Agyemang C, Bindraban N, Mairuhu G, Montfrans G,Koopmans R, Stronks K. Prevalence, awareness, treatment andcontrolofhypertension among Black Surinamese, South AsianSurinamese and White Dutch in Amsterdam, The Netherlands:the SUNSET study. J Hypertens 2005; 23:1971–1977. 30. Scheltens T, Bots ML, Numans ME, Grobbee DE, Hoes AW.Awareness, treatment and control of hypertension: the ‘ruleof halves’ in an era of risk-based treatment of hypertension. JHum Hypertens 2007; 21:99–106.31. Zdrojewski T, Szpakowski P, Bandosz P, Pajak A, Wiecek A,Krupa-Wojciechowska B, Wyrzykowski B. Arterial hypertensionin Poland in 2002. J Hum Hypertens 2004; 18:557–562.32. Cifkova R, Skodova Z, Lanska V, Adamkova V, NovozamskaE, Jozifova M, et al. Prevalence, awareness, treatment andcontrol of hypertension in the Czech Republic. Results oftwo nationwide cross sectional surveys in 1997/1998 and2000/2001, Czech Post-MONICA Study. J Hum Hypertens2004; 18:571–579.33. Scuteri A, Najjar SS, Orru M, Albai G, Strait J, Tarasov KV, et al.Ageand gender-specific awareness, treatment and control ofcardiovascular risk factors and subclinical vascular lesions in afounder population: the Sardinia Study. Nutr Metab CardiovascDis 2009; 19:532–541.34. Kastarinen M, Antikainen R, Peltonen M, Laatikainen T, BarengoNC, Jula A, et al. Prevalence, awareness and treatment ofhypertension in Finland during 1982–2007. J Hypertens 2009;27:1552–1559.35. Falaschetti E, Chaudhury M, Mindell J, Poulter N. Continuedimprovement in hypertension management in England: resultsfrom the Health Survey for England 2006. Hypertension 2009;53:480–486.36. Erem C, Hacihasanoglu A, Kocak M, Deger O, TopbasM. Prevalence of prehypertension and hypertension andassociated risk factors among Turkish adults: TrabzonHypertension Study. J Public Health (Oxf) 2009; 31:47–58.37. Costanzo S, Di Castelnuovo A, Zito F, Krogh V, Siani A,Arnout J, et al. Prevalence, awareness, treatment and controlof hypertension in healthy unrelated male-female pairsof European regions: the dietary habit profile in Europeancommunities with different risk of myocardial infarction: theimpact of migration as a model of geneenvironment interactionproject. J Hypertens 2008; 26:2303–2311.38. Cooper RS. Using public health indicators to measure thesuccess of hypertension control. Hypertension 2007; 49:773–774.39. Wolf-Maier K, Cooper RS, Banegas JR, Giampaoli S, HenseHW, Joffres M, et al. Hypertension prevalence and bloodpressure levels in 6 European countries, Canada and the UnitedStates. JAMA 2003; 289:2363–2369.40. Redon J, Olsen MH, Cooper RS, Zurriaga O, Martinez-BeneitoMA, Laurent S, et al. Stroke mortality trends from 1990 to 2006in 39 countries from Europe and Central Asia: implications forcontrol of high blood pressure. Eur Heart J 2011; 32:1424–1431.41. Pyorala K, De Backer G, Graham I, Poole-Wilson P, WoodD. Prevention of coronary heart disease in clinical practice.Recommendations of the Task Force of the European Societyof Cardiology, European Atherosclerosis Society and EuropeanSociety of Hypertension. Eur Heart J 1994; 15:1300–1331.42. D’Agostino RB Sr, Vasan RS, Pencina MJ, Wolf PA, Cobain M,Massaro JM, Kannel WB. General cardiovascular risk profile foruse in primary care: the Framingham Heart Study. Circulation2008; 117:743–753.43. Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, Sans S, Menotti A, DeBacker G, et al. Estimation often-year risk of fatal cardiovasculardisease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003;24:987–1003.44. Woodward M, Brindle P, Tunstall-Pedoe H. Adding socialdeprivation and family history to cardiovascular riskassessment: the ASSIGN score from the Scottish Heart HealthExtended Cohort (SHHEC). Heart 2007; 93:172–176.45. Hippisley-Cox J, Coupland C, Vinogradova Y, Robson J,Minhas R, Sheikh A, Brindle P. Predicting cardiovascular riskin England and Wales: prospective derivation and validation ofQRISK2. BMJ 2008;336:1475–1482.46. Assmann G, Cullen P, Schulte H. Simple scoring scheme forcalculating the risk of acute coronary events based on the10-year follow-up of the prospective cardiovascular Munster(PROCAM) study. Circulation 2002; 105:310–315.47. Ridker PM, Paynter NP, Rifai N, Gaziano JM, Cook NR.C-reactive protein and parental history improve globalcardiovascular risk prediction: the Reynolds Risk Score formen. Circulation 2008; 118:2243–2251; 2244p following 2251.48. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Development andvalidation of improved algorithms for the assessment of globalcardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. JAMA2007;297:611–619.49. Cooney MT, Dudina AL, Graham IM. Value and limitations ofexisting scores for the assessment of cardiovascular risk: areview for physicians. J Am Coll Cardiol 2009; 54:1209–1227.50. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, VerschurenM, et al. European Guidelines on cardiovascular diseaseprevention in clinical practice (version 2012): The Fifth JointTask Force of the European Society of Cardiology and OtherSocieties on Cardiovascular Disease Prevention in ClinicalPractice (constituted by representatives of nine societies andby invited experts) Developed with the special contributionof the European Association for Cardiovascular Prevention &Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2012; 33:1635–1701.51. Sehestedt T, Jeppesen J, Hansen TW, Wachtell K, Ibsen H,Torp-Pedersen C, et al. Risk prediction is improved by addingmarkers of subclinical organ damage to SCORE. Eur Heart J2010; 31:883–891.52. Sehestedt T, Jeppesen J, Hansen TW, Rasmussen S, WachtellK, Ibsen H, et al. Thresholds for pulse wave velocity, urinealbumin creatinine ratio and left ventricular mass index usingSCORE, Framingham and ESH/ESC risk charts. J Hypertens2012; 30:1928–1936.53. Volpe M, Battistoni A, Tocci G, Agabiti Rosei E, CatapanoAL, Coppo R, et al. Cardiovascular risk assessment beyondsystemic coronary risk estimation: a role for organ damagemarkers. J Hypertens 2012; 30:1056–1064.54. Guidelines Sub committee 1999. World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for theManagement of Hypertension. J Hypertens 1999; 17:151–183.55. World Health Organization, International Society of HypertensionWriting Group. World Health Organization (WHO)/InternationalSociety of Hypertension (ISH) statement on management ofhypertension. J Hypertens 2003; 21:1983–1992.56. O’Brien E, Waeber B, Parati G, Staessen J, Myers MG. Bloodpressure measuring devices: recommendations of theEuropean Society of Hypertension. BMJ 2001; 322:531–536.57. Clark CE, Taylor RS, Shore AC, Ukoumunne OC, Compbell JL.Association of a difference in systolic blood pressure betweenarms with vascular disease and mortality: a systematic reviewand metaanalysis. Lancet 2012; 379:905–914.58. Fedorowski A, Stavenow L, Hedblad B, Berglund G, NilssonPM, Melander O. Orthostatic hypotension predicts all-causemortality and coronary events in middle-aged individuals (The Malmo Preventive Project). Eur Heart J 2010; 31:85–91.59. Fagard RH, De Cort P. Orthostatic hypotension is a more robustpredictor of cardiovascular events than night-time reversedipping in elderly. Hypertension 2010; 56:56–61.60. Trazzi S, Mutti E, Frattola A, Imholz B, Parati G, Mancia G.Reproducibility of noninvasive and intra-arterial blood pressuremonitoring: implications for studies on antihypertensivetreatment. J Hypertens 1991; 9:115–119.61. Myers MG, Godwin M, Dawes M, Kiss A, Tobe SW, KaczorowskiJ. Measurement of blood pressure in the office: recognizingthe problem and proposing the solution. Hypertension 2010;55:195–200.62. Julius S, Palatini P, Kjeldsen SE, Zanchetti A, Weber MA,McInnes GT, et al. Usefulness of heart rate to predict cardiacevents in treated patients with high-risk systemic hypertension.Am J Cardiol 2012;109:685–692.63. Benetos A, Rudnichi A, Thomas F, Safar M, Guize L. Influenceof heart rate on mortality in a French population: role of age,gender and blood pressure. Hypertension 1999; 33:44–52.64. O’Brien E, Asmar R, Beilin L, Imai Y, Mancia G, Mengden T, etal. Practice guidelines of the European Society of Hypertensionfor clinic, ambulatory and self blood pressure measurement. JHypertens 2005; 23:697–701.65. O’Brien E, Parati G, Stergiou G, Asmar R, Beilin L, Bilo G, et al.,on behalf of the European Society of Hypertension WorkingGroup on Blood Pressure Monitoring. European Society ofHypertension position paper on ambulatory blood pressuremonitoring. J Hypertens 2013; in press.66. Parati G, Stergiou GS, Asmar R, Bilo G, de Leeuw P, Imai Y,et al. European Society of Hypertension practice guidelinesfor home blood pressure monitoring. J Hum Hypertens 2010;24:779–785.67. Parati G, Stergiou GS, Asmar R, Bilo G, de Leeuw P, Imai Y,et al., European Societyof Hypertension Working GrouponBlood Pressure Monitoring. European Society of Hypertensionguidelines for blood pressure monitoring at home: a summaryreport of the Second International Consensus Conferenceon Home Blood Pressure Monitoring. J Hypertens 2008;26:1505–1526.68. Mancia G, Omboni S, Parati G, Trazzi S, Mutti E. Limitedreproducibility of hourly blood pressure values obtained byambulatory blood pressure monitoring: implications for studieson antihypertensive drugs. J Hypertens 1992; 10:1531–1535.69. Di Rienzo M, Grassi G, Pedotti A, Mancia G. Continuous vsintermittent blood pressure measurements in estimating 24-haverage blood pressure. Hypertension 1983; 5:264–269.70. Stergiou GS, Kollias A, Destounis A, Tzamouranis D. Automatedblood pressure measurement in atrial fibrillation: a systematicreview and meta-analysis. J Hypertens 2012; 30:2074–2082.71. Fagard R, Brguljan J, Thijs L, Staessen J. Prediction of theactual awake and asleep blood pressures by various methodsof 24 h pressure analysis. J Hypertens 1996; 14:557–563.72. Octavio JA, Contreras J, Amair P, Octavio B, Fabiano D, MoleiroF, et al. Time-weighted vs. conventional quantification of 24-haverage systolic and diastolic ambulatory blood pressures. JHypertens 2010; 28:459–464.73. Omboni S, Parati G, Palatini P, Vanasia A, Muiesan ML, CuspidiC, Mancia G. Reproducibility and clinical value of nocturnalhypotension: prospective evidence from the SAMPLE study.Study on Ambulatory Monitoring of Pressure and LisinoprilEvaluation. J Hypertens 1998; 16:733–738.74. Stenehjem AE, Os I. Reproducibility of blood pressurevariability, white-coat effect and dipping pattern in untreated,uncomplicated and newly diagnosed essential hypertension.Blood Press 2004; 13:214–224.75. Mancia G. Short- and long-term blood pressure variability:present and future. Hypertension 2012; 60:512–517.76. Kario K, Pickering TG, Umeda Y, Hoshide S, Hoshide Y, MorinariM, et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silentand clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives: aprospective study. Circulation 2003; 107:1401–1406.77. Head GA, Chatzivlastou K, Lukoshkova EV, Jennings GL, ReidCM. A novel measure of the power of the morning bloodpressure surge from ambulatory blood pressure recordings.Am J Hypertens 2010; 23:1074–1081.78. White WB. Blood pressure load and target organ effects inpatients with essential hypertension. J Hypertens 1991; 9(Suppl 8):S39–S41.79. Li Y, Wang JG, Dolan E, Gao PJ, Guo HF, Nawrot T, etal. Ambulatory arterial stiffness index derived from 24-hambulatory blood pressure monitoring. Hypertension 2006;47:359–364.80. Parati G, Schillaci G. What are the real determinants of theambulatory arterial stiffness index? J Hypertens 2012; 30:472–476.81. Verdecchia P, Angeli F, Mazzotta G, Garofoli M, RamundoE, Gentile G, et al. Day-night dip and early-morning surge inblood pressure in hypertension: prognostic implications.Hypertension 2012; 60:34–42.82. Gaborieau V, Delarche N, Gosse P. Ambulatory blood pressuremonitoring vs. self-measurement of blood pressure at home:correlation with target organ damage. J Hypertens 2008;26:1919–1927.83. Bliziotis IA, Destounis A, Stergiou GS. Home vs. ambulatoryand office blood pressure in predicting target organ damagein hypertension: a systematic review and meta-analysis. JHypertens 2012; 30:1289–1299.84. Staessen JA, Thijs L, Fagard R, O’Brien ET, Clement D,de Leeuw PW, et al. Predicting cardiovascular risk usingconventional vs ambulatory blood pressure in older patientswith systolic hypertension. Systolic Hypertension in EuropeTrial Investigators. JAMA 1999; 282:539–546.85. Clement DL, De Buyzere ML, De Bacquer DA, de Leeuw PW,Duprez DA, Fagard RH, et al., Office vs. Ambulatory PressureStudy Investigators. Prognostic value of ambulatory bloodpressurerecordings in patients with treated hypertension. NEngl J Med 2003; 348:2407–2415.86. Dolan E, Stanton A, Thijs L, Hinedi K, Atkins N, McClory S,et al. Superiority of ambulatory over clinic blood pressuremeasurement in predicting mortality: the Dublin outcomestudy. Hypertension 2005; 46:156–161.87. Sega R, Facchetti R, Bombelli M, Cesana G, Corrao G, GrassiG, Mancia G. Prognostic value of ambulatory and home bloodpressures compared with office blood pressure in the generalpopulation: follow-up results from the Pressioni ArterioseMonitorate e Loro Associazioni (PAMELA) study. Circulation2005; 111:1777–1783.88. Conen D, Bamberg F. Noninvasive 24-h ambulatory bloodpressure and cardiovascular disease: a systematic review andmeta-analysis. J Hypertens 2008; 26:1290–1299.89. Boggia J, Li Y, Thijs L, Hansen TW, Kikuya M, Bjorklund-Bodegard K, et al. Prognostic accuracy of day vs. nightambulatory blood pressure: a cohort study. Lancet 2007;370:1219–1229. 90. Fagard RH, Celis H, Thijs L, Staessen JA, Clement DL, De BuyzereML, De Bacquer DA. Daytime and night-time blood pressure aspredictors of death and cause-specific cardiovascular events inhypertension. Hypertension 2008; 51:55–61.91. Fagard RH, Thijs L, Staessen JA, Clement DL, De Buyzere ML,De Bacquer DA. Prognostic significance of ambulatory bloodpressure in hypertensive patients with history of cardiovasculardisease. Blood Press Monit 2008; 13:325–332.92. Minutolo R, Agarwal R, Borrelli S, Chiodini P, Bellizzi V,Nappi F, et al. Prognostic role of ambulatory blood pressuremeasurement in patients with nondialysis chronic kidneydisease. Arch Intern Med 2011; 171:1090–1098.93. de la Sierra A, Banegas JR, Segura J, Gorostidi M, RuilopeLM. Ambulatory blood pressure monitoring and developmentof cardiovascular events in high-risk patients included inthe Spanish ABPM registry: the CARDIORISC Event study. JHypertens 2012; 30:713–719.94. Hansen TW, Li Y, Boggia J, Thijs L, Richart T, Staessen JA.Predictive role of the night-time blood pressure. Hypertension2011; 57:3–10.95. Fagard RH, Thijs L, Staessen JA, Clement DL, De Buyzere ML,De Bacquer DA. Night-day blood pressure ratio and dippingpattern as predictors of death and cardiovascular events inhypertension. J Hum Hypertens 2009; 23:645–653.96. Mancia G, Bombelli M, Facchetti R, Madotto F, Corrao G,Trevano FQ, et al. Long-term prognostic value of blood pressurevariability in the general population: results of the PressioniArteriose Monitorate e Loro Associazioni Study. Hypertension2007; 49:1265–1270.97. Kario K, Pickering TG, Matsuo T, Hoshide S, Schwartz JE,Shimada K. Stroke prognosis and abnormal nocturnal bloodpressure falls in older hypertensives. Hypertension 2001;38:852–857.98. Parati G, Omboni S. Role of home blood pressure telemonitoringin hypertension management: an update. Blood Press Monit2010; 15:285–295.99. Stergiou GS, Nasothimiou EG. Hypertension: Does hometelemonitoring improve hypertension management? NatureRev Nephrol 2011; 7:493–495.100. Kikuya M, Ohkubo T, Metoki H, Asayama K, Hara A, Obara T,et al. Day-by-day variability of blood pressure and heart rate athome as a novel predictor of prognosis: the Ohasama study.Hypertension 2008; 52:1045–1050.101. Stergiou GS, Bliziotis IA. Home blood pressure monitoringin the diagnosis and treatment of hypertension: a systematicreview. Am J Hypertens 2011; 24:123–134.102. Stergiou GS, Siontis KC, Ioannidis JP. Home blood pressureas a cardiovascular outcome predictor: it’s time to take thismethod seriously. Hypertension 2010; 55:1301–1303.103. Ward AM, Takahashi O, Stevens R, Heneghan C. Homemeasurement of blood pressure and cardiovascular disease:systematic review and meta-analysis of prospective studies.J Hypertens 2012; 30:449–456. 104. Fagard RH, Van DenBroeke C, De Cort P. Prognostic significance of blood pressuremeasured in the office, at home and during ambulatorymonitoring in older patients in general practice. J HumHypertens 2005; 19:801–807.105. Mancia G, Facchetti R, Bombelli M, Grassi G, Sega R. Longtermrisk of mortality associated with selective and combinedelevation in office, home and ambulatory blood pressure.Hypertension 2006; 47:846–853.106. Mancia G, Bertinieri G, Grassi G, Parati G, Pomidossi G, FerrariA, et al. Effects of blood-pressure measurement by the doctor onpatient’s blood pressure and heart rate. Lancet 1983; 2:695–698.107. Parati G, Ulian L, Santucciu C, Omboni S, Mancia G. Differencebetween clinic and daytime blood pressure is not a measure ofthe white-coat effect. Hypertension 1998; 31:1185–1189.108. Mancia G, Zanchetti A. White-coat hypertension: misnomers,misconceptions and misunderstandings. What should we donext? J Hypertens 1996; 14:1049–1052.109. Fagard RH, Cornelissen VA. Incidence of cardiovascular eventsin white-coat, masked and sustained hypertension vs. truenormotension: a meta-analysis. J Hypertens 2007; 25:2193–2198.110. Staessen JA, O’Brien ET, Amery AK, Atkins N, Baumgart P, DeCort P, et al. Ambulatory blood pressure in normotensive andhypertensive subjects: results from an international database.J Hypertens Suppl 1994; 12:S1–12.111. Dolan E, Stanton A, Atkins N, Den Hond E, Thijs L, McCormackP, et al. Determinants of white-coat hypertension. Blood PressMonit 2004; 9:307–309.112. Pierdomenico SD, Cuccurullo F. Prognostic value of white-coatand masked hypertension diagnosed by ambulatory monitoringin initially untreated subjects: an updated meta analysis. Am JHypertens 2011; 24:52–58.113. Franklin SS, Thijs L, Hansen TW, Li Y, Boggia J, Kikuya M,et al. Significance of white-coat hypertension in older personswith isolated systolic hypertension: a meta-analysis usingthe International Database on Ambulatory Blood PressureMonitoring in Relation to Cardiovascular Outcomes population.Hypertension 2012; 59:564–571.114. Sega R, Trocino G, Lanzarotti A, Carugo S, Cesana G, SchiavinaR, et al. Alterations of cardiac structure in patients with isolatedoffice, ambulatory, or home hypertension: Data from the generalpopulation (Pressione Arteriose Monitorate E Loro Associazioni[PAMELA] Study). Circulation 2001; 104:1385–1392.115. Mancia G, Bombelli M, Facchetti R, Madotto F, Quarti-TrevanoF, Grassi G, Sega R. Increased long-term risk of new-onsetdiabetes mellitus in white-coat and masked hypertension. JHypertens 2009; 27:1672–1678.116. Mancia G, Bombelli M, Facchetti R, Madotto F, Quarti-TrevanoF, Polo Friz H, et al. Long-term risk of sustained hypertensionin white-coat or masked hypertension. Hypertension 2009;54:226–232.117. Bobrie G, Clerson P, Menard J, Postel-Vinay N, ChatellierG, Plouin PF. Masked hypertension: a systematic review. JHypertens 2008; 26:1715–1725.118. Ogedegbe G, Agyemang C, Ravenell JE. Masked hypertension:evidence of the need to treat. Current Hypertens Rep 2010;12:349– 355.119. Lurbe E, Torro I, Alvarez V, Nawrot T, Paya R, Redon J, StaessenJA. Prevalence, persistence and clinical significance of maskedhypertension in youth. Hypertension 2005; 45:493–498.120. Lurbe E, Redon J, Kesani A, Pascual JM, Tacons J, Alvarez V,Batlle D. Increase in nocturnal blood pressure and progressionto microalbuminuria in type 1 diabetes. N Engl J Med 2002;347:797–805.121. Wijkman M, Lanne T, Engvall J, Lindstrom T, Ostgren CJ,Nystrom FH. Masked nocturnal hypertension: a novel markerof risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009; 52:1258–1264.122. Hodgkinson J, Mant J, Martin U, Guo B, Hobbs FD, Deeks JJ,et al. Relative effectiveness of clinic and home blood pressuremonitoring compared with ambulatory blood pressuremonitoring in diagnosis of hypertension: systematic review.BMJ 2011; 342:d3621. 123. Fagard R, Grassi G. Blood pressure response to acute physicaland mental stress. In: Mancia G, Grassi G, Kjeldsen SE, editors.Manual of Hypertension of the European Societyof Hypertension.London, UK: Informa Healthcare; 2008. pp. 184–189.124. Le VV, Mitiku T, Sungar G, Myers J, Froelicher V. The bloodpressure response to dynamic exercise testing: a systematicreview. Prog Cardiovasc Dis 2008; 51:135–160.125. Smith RG, Rubin SA, Ellestad MH. Exercise hypertension: anadverse prognosis? J Am Soc Hyper 2009; 3:366–373.126. Huot M, Arsenault BJ, Gaudreault V, Poirier P, Perusse L,Tremblay A, et al. Insulin resistance low cardiorespiratoryfitness increased exercise blood pressure: contribution ofabdominal obesity. Hypertension 2011; 58:1036–1042.127. Sung J, Choi SH, Choi YH, Kim DK, Park WH. The relationshipbetween arterial stiffness and increase in blood pressureduring exercise in normotensive persons. J Hypertens 2012;30:587–591.128. Holmqvist L, Mortensen L, Kanckos C, Ljungman C, MehligK, Manhem K. Exercise blood pressure and the risk of futurehypertension. J Hum Hypertens 2012; 26:691–695.129. Fagard RH, Pardaens K, Staessen JA, Thijs L. Prognostic valueof invasive haemodynamic measurements at restand duringexercise in hypertensive men. Hypertension 1996; 28:31–36.130. Kjeldsen SE, Mundal R, Sandvik L, Erikssen G, Thaulow E,Erikssen J. Supine and exercise systolic blood pressure predictcardiovascular death in middle-aged men. J Hypertens 2001;19:1343–1348.131. Sharman JE, Hare JL, Thomas S, Davies JE, Leano R, JenkinsC, Marwick TH. Association of masked hypertension and leftventricular remodeling with the hypertensive response toexercise. Am J Hypertens 2011; 24:898–903.132. Hedberg P, Ohrvik J, Lonnberg I, Nilsson G. Augmented bloodpressure response to exercise is associated with improvedlong-term survival in older people. Heart 2009; 95:1072–1078.133. Gupta MP, Polena S, Coplan N, Panagopoulos G, Dhingra C,Myers J, Froelicher V. Prognostic significance of systolic bloodpressure increases in men during exercise stress testing. Am JCardiol 2007; 100:1609–1613.134. Corra U, Giordano A, Mezzani A, Gnemmi M, Pistono M,Caruso R, Giannuzzi P. Cardiopulmonary exercise testingand prognosis in heart failure due to systolic left ventriculardysfunction: a validation study of the European Society ofCardiology Guidelines and Recommendations (2008) andfurther developments. Eur J Prev Cardiol 2012; 19:32–40.135. Carroll D, Phillips AC, Der G, Hunt K, Benzeval M. Bloodpressure reactions to acute mental stress and future bloodpressure status: data from the 12-year follow-up of the Westof Scotland Study. Psychosom Med 2011; 73:737–742.136. Chida Y, Steptoe A. Greater cardiovascular responses tolaboratory mental stress are associated with poor subsequentcardiovascular risk status: a meta-analysis of prospectiveevidence. Hypertension 2010; 55:1026–1032.137. Nichols WW, O’Rourke MF. McDonald’s blood flow in arteries;Theoretical, experimental and clinical principles, Fifth EditionOxford: Oxford University Press; 2005; p. 624.138. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, Boutouyrie P, GiannattasioC, Hayoz D, et al. Expert consensus document on arterialstiffness: methodological issues and clinical applications. EurHeart J 2006; 27:2588–2605.139. Safar ME, Blacher J, Pannier B, Guerin AP, Marchais SJ,Guyonvarc’h PM, London GM. Central pulse pressure andmortality in end-stage renal disease. Hypertension 2002;39:735–738.140. Vlachopoulos C, Aznaouridis K, O’Rourke MF, Safar ME, BaouK, Stefanadis C. Prediction of cardiovascular events and allcausemortality with central haemodynamics: a systematicreview and meta-analysis. Eur Heart J 2010; 31:1865–1871.141. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, BurnierM, Caulfield MJ, et al. Re-appraisal of European guidelines onhypertension management: a European Society of HypertensionTask Force document. J Hypertens 2009; 27:2121–2158.142. O’Rourke MF, Adji A. Guidelines on guidelines: focus on isolatedsystolic hyprtension in youth. J Hypertens 2013; 31:649–654.143. Hunt SC, Williams RR, Barlow GK. A comparison of positivefamily history definitions for defining risk of future disease. JChronic Dis 1986; 39:809–821.144. Friedman GD, Selby JV, Quesenberry CP Jr, Armstrong MA,Klatsky AL. Precursors of essential hypertension: body weight,alcohol and salt use and parental history of hypertension. PrevMed 1988; 17:387–402.145. Luft FC. Twins in cardiovascular genetic research. Hypertension2001;37:350–356.146. Fagard R, Brguljan J, Staessen J, Thijs L, Derom C, Thomis M,Vlietinck R. Heritability of conventional and ambulatory bloodpressures. A study in twins. Hypertension 1995; 26:919–924.147. Lifton RP, Gharavi AG, Geller DS. Molecular mechanisms ofhuman hypertension. Cell 2001; 104:545–556.148. Ehret GB, Munroe PB, Rice KM, Bochud M, Johnson AD,Chasman DI, et al. Genetic variants in novel pathways influenceblood pressure and cardiovascular disease risk. Nature 2011;478:103–109.149. Levy D, Salomon M, D’Agostino RB, Belanger AJ, KannelWB. Prognostic implications of baseline electrocardiographicfeatures and their serial changes in subjects with left ventricularhypertrophy. Circulation 1994; 90:1786–1793.150. Okin PM, Devereux RB, Jern S, Kjeldsen SE, Julius S,Nieminen MS, et al. Regression of electrocardiographic leftventricular hypertrophy during antihypertensive treatment andthe prediction of major cardiovascular events. JAMA 2004;292:2343–2349.151. Fagard RH, Staessen JA, Thijs L, Celis H, Birkenhager WH,Bulpitt CJ, et al. Prognostic significance of electrocardiographicvoltages and their serial changes in elderly with systolichypertension. Hypertension 2004; 44:459–464.152. Okin PM, Oikarinen L, Viitasalo M, Toivonen L, KjeldsenSE, Nieminen MS, et al. Prognostic value of changes in theelectrocardiographic strain pattern during antihypertensivetreatment: the Losartan Intervention for End-Point Reduction inHypertension Study (LIFE). Circulation 2009; 119:1883–1891.153. Kirchhof P, Bax J, Blomstrom-Lundquist C, Calkins H, CammAJ, Cappato R, et al. Early and comprehensive managementof atrial fibrillation: executive summary of the proceedingsfrom the 2nd AFNET-EHRA consensus conference ‘researchperspectives in AF’. Eur Heart J 2009; 30:2969–2977c.154. Kirchhof P, Lip GY, Van Gelder IC, Bax J, Hylek E, Kaab S, et al.Comprehensive risk reduction in patients with atrial fibrillation:Emerging diagnostic and therapeutic options. Executivesummary of the report from the 3rd AFNET/EHRA consensusconference. Thromb Haemost 2011; 106:1012–1019.155. Reichek N, Devereux RB. Left ventricular hypertrophy:relationship of anatomic, echocardiographic andelectrocardiographic findings. Circulation 1981; 63:1391–1398.156. Levy D, Garrison RJ, Savage DD, Kannel WB, Castelli WP. Prognostic implications of echocardiographically determinedleft ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl JMed 1990; 322:1561–1566.157. Tsioufis C, Kokkinos P, Macmanus C, Thomopoulos C, Faselis C,Doumas M, et al. Left ventricular hypertrophy as a determinantof renal outcome in patients with high cardiovascular risk. JHypertens 2010; 28:2299–2308.158. Cuspidi C, Ambrosioni E, Mancia G, Pessina AC, TrimarcoB, Zanchetti A. Role of echocardiography and carotidultrasonography in stratifying risk in patients with essentialhypertension: the Assessment of Prognostic Risk ObservationalSurvey. J Hypertens 2002; 20:1307–1314.159. Lang RM, Bierig M, Devereux RB, Flachskampf FA, Foster E,Pellikka PA, et al. Recommendations for chamber quantification.Eur J Echocardiogr 2006; 7:79–108.160. Chirinos JA, Segers P, De Buyzere ML, Kronmal RA, RajaMW, De Bacquer D, et al. Left ventricular mass: allometricscaling, normative values, effect of obesity and prognosticperformance. Hypertension 2010; 56:91–98.161. Armstrong AC, Gidding S, Gjesdal O, Wu C, Bluemke DA,Lima JA. LV mass assessed by echocardiography andCMR, cardiovascular outcomes and medical practice.JACCCardiovasc Imaging 2012; 5:837–848.162. Koren MJ, Devereux RB, Casale PN, Savage DD, Laragh JH.Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity andmortality in uncomplicated essential hypertension. Ann InternMed 1991;114:345–352.163. Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C, Ciucci A, BattistelliM, Bartoccini C, et al. Adverse prognostic significance ofconcentric remodeling of the left ventricle in hypertensivepatients with normal left ventricular mass. J Am Coll Cardiol1995; 25:871–878.164. Muiesan ML, Salvetti M, Monteduro C, Bonzi B, Paini A, ViolaS, et al. Left ventricular concentric geometry during treatmentadversely affects cardiovascular prognosis in hypertensivepatients. Hypertension 2004; 43:731–738.165. Hogg K, Swedberg K, McMurray J. Heart failure with preservedleft ventricular systolic function: epidemiology, clinicalcharacteristics and prognosis. J Am Coll Cardiol 2004; 43:317–327.166. Aurigemma GP, Gottdiener JS, Shemanski L, Gardin J, KitzmanD. Predictive value of systolic and diastolic function for incidentcongestive heart failure in the elderly: the cardiovascular healthstudy. J Am Coll Cardiol 2001; 37:1042–1048.167. Bella JN, Palmieri V, Roman MJ, Liu JE, Welty TK, Lee ET, etal. Mitral ratio of peak early to late diastolic filling velocity asa predictor of mortality in middle-aged and elderly adults: theStrong Heart Study. Circulation 2002; 105:1928–1933.168. Nagueh SF, Appleton CP, Gillebert TC, Marino PN, Oh JK,Smiseth OA, et al. Recommendations for the evaluation ofleft ventricular diastolic function by echocardiography. Eur JEchocardiogr 2009; 10:165–193.169. Redfield MM, Jacobsen SJ, Burnett JC Jr, Mahoney DW, BaileyKR, Rodeheffer RJ. Burden of systolic and diastolic ventriculardysfunction in the community: appreciating the scope of theheart failure epidemic. JAMA 2003; 289:194–202.170. De Sutter J, De Backer J, Van de Veire N, Velghe A, De BuyzereM, Gillebert TC. Effects of age, gender and left ventricularmass on septal mitral annulus velocity (E0) and the ratio oftransmitral early peak velocity to E0 (E/E0). Am J Cardiol 2005;95:1020–1023.171. Sharp AS, Tapp RJ, Thom SA, Francis DP, Hughes AD, StantonAV, et al. Tissue Doppler E/E0ratio is a powerful predictor ofprimary cardiac events in a hypertensive population: an ASCOTsub-study. Eur Heart J 2010; 31:747–752.172. Abhayaratna WP, Seward JB, Appleton CP, Douglas PS, Oh JK,Tajik AJ, Tsang TS. Left atrial size: physiologic determinantsand clinical applications. J Am Coll Cardiol 2006; 47:2357–2363.173. Mor-Avi V, Lang RM, Badano LP, Belohlavek M, Cardim NM,Derumeaux G, et al. Current and evolving echocardiographictechniques for the quantitative evaluation of cardiac mechanics:ASE/EAE consensus statement on methodology and indicationsendorsed by the Japanese Society of Echocardiography. Eur JEchocardiogr 2011; 12:167–205.174. Galderisi M, Lomoriello VS, Santoro A, Esposito R, Olibet M,Raia R, et al. Differences of myocardial systolic deformationand correlates of diastolic function in competitive rowers andyoung hypertensives: a speckle-tracking echocardiographystudy. J Am Soc Echocardiogr 2010; 23:1190–1198.175. Codella NC, Lee HY, Fieno DS, Chen DW, Hurtado-Rua S,Kochar M, et al. Improved left ventricular mass quantificationwith partial voxel interpolation: in vivo and necropsy validationof a novel cardiac MRI segmentation algorithm. Circ CardiovascImaging 2012; 5:137–146.176. Parsai C, O’Hanlon R, Prasad SK, Mohiaddin RH. Diagnosticand prognostic value of cardiovascular magnetic resonance innonischaemic cardiomyopathies. J Cardiovasc Magn Reson2012; 14:54.177. Picano E, Palinkas A, Amyot R. Diagnosis of myocardialischemia in hypertensive patients. J Hypertens 2001; 19:1177–1183.178. Chin D, Battistoni A, Tocci G, Passerini J, Parati G, Volpe M.Noninvasive diagnostic testing for coronary artery diseasein the hypertensive patient: potential advantages of a riskestimation-based algorithm. Am J Hypertens 2012; 25:1226–1235.179. Schulman DS, Francis CK, Black HR, Wackers FJ. Thallium-201stress imaging in hypertensive patients. Hypertension 1987;10:16–21.180. Sicari R, Nihoyannopoulos P, Evangelista A, Kasprzak J,Lancellotti P, Poldermans D, et al. Stress EchocardiographyExpert Consensus Statement: Executive Summary: EuropeanAssociation of Echocardiography (EAE) (a registered branch ofthe ESC). Eur Heart J 2009; 30:278–289.181. Greenwood JP, Maredia N, Younger JF, Brown JM, Nixon J,Everett CC, et al. Cardiovascular magnetic resonance andsingle-photon emission computed tomography for diagnosisof coronary heart disease (CE-MARC): a prospective trial.Lancet 2012; 379:453–460.182. Cortigiani L, Rigo F, Galderisi M, Gherardi S, Bovenzi F, PicanoE, Sicari R. Diagnostic and prognostic value of Dopplerechocardiographic coronary flow reserve in the left anteriordescending artery in hypertensive and normotensive patients[corrected]. Heart 2011; 97:1758–1765.183. Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ, Hofman A, Grobbee DE.Common carotid intima-media thickness and risk of stroke andmyocardial infarction: the Rotterdam Study. Circulation 1997;96:1432–1437.184. O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, Manolio TA, Burke GL,Wolfson SK Jr. Carotid-artery intima and media thickness as arisk factor for myocardial infarction and stroke in older adults.Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. NEngl J Med 1999; 340:14–22. 185. Nambi V, Chambless L, Folsom AR, He M, Hu Y, Mosley T, etal. Carotid intima-media thickness and presence or absence ofplaque improves prediction of coronary heart disease risk: theARIC (Atherosclerosis Risk In Communities) study. J Am CollCardiol 2010; 55:1600–1607.186. Zanchetti A, Bond MG, Hennig M, Neiss A, Mancia G, Dal PaluC, et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progressionof asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results ofthe European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), arandomized, double-blind, long-term trial. Circulation 2002;106:2422–2427.187. Touboul PJ, Hennerici MG, Meairs S, Adams H, AmarencoP, Desvarieux M, et al. Mannheim intima-media thicknessconsensus. Cerebrovasc Dis 2004; 18:346–349.188. Zanchetti A, Hennig M, Hollweck R, Bond G, Tang R, CuspidiC, et al. Baseline values but nottreatment-induced changes incarotid intimamediathickness predict incident cardiovascularevents in treated hypertensive patients: findings in the EuropeanLacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA). Circulation 2009;120:1084–1090.189. Peters SA, den Ruijter HM, Bots ML, Moons KG. Improvementsin risk stratification for the occurrence of cardiovasculardisease by imaging subclinical atherosclerosis: a systematicreview. Heart 2012; 98:177–184.190. Safar ME, Levy BI, Struijker-Boudier H. Current perspectiveson arterial stiffness and pulse pressure in hypertension andcardiovascular diseases. Circulation 2003; 107:2864–2869.191. Van Bortel LM, Laurent S, Boutouyrie P, Chowienczyk P,Cruickshank JK, De Backer T, et al. Expert consensus documenton the measurement of aortic stiffness in daily practice usingcarotid-femoral pulse wave velocity. J Hypertens 2012;30:445–448.192. Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R, Gautier I, Laloux B, GuizeL, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of allcauseand cardiovascular mortality in hypertensive patients.Hypertension 2001; 37:1236–1241.193. Vlachopoulos C, Aznaouridis K, Stefanadis C. Prediction ofcardiovascular events and all-cause mortality with arterialstiffness: a systematic review and meta-analysis. J Am CollCardiol 2010; 55:1318–1327.194. Boutouyrie P, Tropeano AI, Asmar R, Gautier I, Benetos A,Lacolley P, Laurent S. Aortic stiffness is an independentpredictor of primary coronary events in hypertensive patients:a longitudinal study. Hypertension 2002; 39:10–15.195. Mattace-Raso FU, vander Cammen TJ, Hofman A, van PopeleNM, Bos ML, Schalekamp MA, et al. Arterial stiffness and riskof coronary heart disease and stroke: the Rotterdam Study.Circulation 2006; 113:657–663.196. Mitchell GF, Hwang SJ, Vasan RS, Larson MG, Pencina MJ,Hamburg NM, et al. Arterial stiffness and cardiovascular events:the Framingham Heart Study. Circulation 2010; 121:505–511.197. Feringa HH, Bax JJ, van Waning VH, Boersma E, ElhendyA, Schouten O, et al. The long-term prognostic value of theresting and postexercise ankle-brachial index. Arch Intern Med2006; 166:529–535.198. Fowkes FG, Murray GD, Butcher I, Heald CL, Lee RJ, ChamblessLE, et al. Ankle brachial index combined with Framingham RiskScore to predict cardiovascular events and mortality: a metaanalysis.JAMA 2008; 300:197–208.199. De Buyzere ML, Clement DL. Management of hypertension inperipheral arterial disease. Prog Cardiovasc Dis 2008; 50:238–263.200. Park JB, Schiffrin EL. Small artery remodeling is the mostprevalent (earliest?) form of target organ damage in mildessential hypertension. J Hypertens 2001; 19:921–930.201. Schofield I, Malik R, Izzard A, Austin C, Heagerty A. Vascularstructural and functional changes in type 2 diabetes mellitus:evidence for the roles of abnormal myogenic responsivenessand dyslipidemia. Circulation 2002; 106:3037–3043.202. Rizzoni D, Porteri E, Boari GE, De Ciuceis C, Sleiman I, MuiesanML, et al. Prognostic significance of small-artery structure inhypertension. Circulation 2003; 108:2230–2235.203. Greenland P, Alpert JS, Beller GA, Benjamin EJ, Budoff MJ,Fayad ZA, et al. 2010 ACCF/AHA guideline for assessment ofcardiovascular risk in asymptomatic adults: a report of theAmerican College of Cardiology Foundation/American HeartAssociation Task Force on Practice Guidelines. Circulation2010; 122:e584–e636.204. Perrone-Filardi P, Achenbach S, Mohlenkamp S, Reiner Z,Sambuceti G, Schuijf JD, et al. Cardiac computed tomographyand myocardial perfusion scintigraphy for risk stratificationin asymptomatic individuals without known cardiovasculardisease: a position statement of the Working Group onNuclear Cardiology and Cardiac CT of the European Society ofCardiology. Eur Heart J 2011; 32:1986–1993.205. Lerman A, Zeiher AM. Endothelial function: cardiac events.Circulation 2005; 111:363–368.206. Versari D, Daghini E, Virdis A, Ghiadoni L, Taddei S. Endothelialdysfunction as a target for prevention of cardiovasculardisease. Diabetes Care 2009; 32 (Suppl 2):S314–321.207. Stevens LA, Coresh J, Greene T, Levey AS. Assessing kidneyfunction: measured and estimated glomerular filtration rate. NEngl J Med 2006; 354:2473–2483.208. Hallan S, Asberg A, Lindberg M, Johnsen H. Validation of theModification of Diet in Renal Disease formula for estimatingGFR with special emphasis on calibration of the serumcreatinine assay. Am J Kidney Dis 2004; 44:84–93.209. Matsushita K, Mahmodi BK, Woodward M, Emberson JM,Jafar JH, Jee SH, et al. Comparison of risk prediction using theCKD-EPI equation and the MDRD study equation for estmatedglomerular filtration rate. JAMA 2012; 307:1941–1951.210. Levey AS, Eckardt KU, Tsukamoto Y, Levin A, Coresh J, RossertJ, et al. Definition and classification of chronic kidney disease:a position statement from Kidney Disease: Improving GlobalOutcomes (KDIGO). Kidney Int 2005; 67:2089–2100.211. Moe S, Drueke T, Cunningham J, Goodman W, Martin K,Olgaard K, et al. Definition, evaluation and classification ofrenal osteodystrophy: a position statement from KidneyDisease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int2006; 69:1945–1953.212. Shlipak MG, Katz R, Sarnak MJ, Fried LF, Newman AB, Stehman-Breen C, et al. Cystatin C and prognosis for cardiovascular andkidney outcomes in elderly persons without chronic kidneydisease. Ann Intern Med 2006; 145:237–246.213. Culleton BF, Larson MG, Wilson PW, Evans JC, Parfrey PS,Levy D. Cardiovascular disease and mortality in a communitybasedcohort with mild renal insufficiency. Kidney Int 1999;56:2214–2219.214. Parving HH. Initiation and progression of diabetic nephropathy.N Engl J Med 1996; 335:1682–1683.215. Ruilope LM, Rodicio JL. Clinical relevance of proteinuria andmicroalbuminuria. Curr Opin Nephrol Hypertens 1993; 2:962–967.216. Redon J, Williams B. Microalbuminuria in essential hypertension:  redefining the threshold. J Hypertens 2002; 20:353–355.217. Jensen JS, Feldt-Rasmussen B, Strandgaard S, Schroll M,Borch-Johnsen K. Arterial hypertension, microalbuminuria andrisk of ischemic heart disease. Hypertension 2000; 35:898–903.218. de Leeuw PW, Ruilope LM, Palmer CR, Brown MJ, CastaigneA, Mancia G, et al. Clinical significance of renal function inhypertensive patients at high risk: results from the INSIGHTtrial. Arch Intern Med 2004; 164:2459–2464.219. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, Coresh J, Culleton B,Hamm LL, et al. Kidney disease as a risk factor for developmentof cardiovascular disease: a statement from the American HeartAssociation Councils on Kidney in Cardiovascular Disease,High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology andEpidemiology and Prevention. Circulation 2003; 108:2154–2169.220. Gerstein HC, Mann JF, Yi Q, Zinman B, Dinneen SF, HoogwerfB, et al. Albuminuria and risk of cardiovascular events, deathand heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. JAMA2001; 286:421–426.221. Wachtell K, Ibsen H, Olsen MH, Borch-Johnsen K, LindholmLH, Mogensen CE, et al. Albuminuria and cardiovascular riskin hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: theLIFE study. Ann Intern Med 2003; 139:901–906.222. Jager A, Kostense PJ, Ruhe HG, Heine RJ, Nijpels G, DekkerJM, et al. Microalbuminuria and peripheral arterial diseaseare independent predictors of cardiovascular and all-causemortality, especially among hypertensive subjects: five-yearfollow-up of the Hoorn Study. Arterioscler Thromb Vac Biol1999; 19:617–624.223. Bigazzi R, Bianchi S, Baldari D, Campese VM. Microalbuminuriapredicts cardiovascular events and renal insufficiency inpatients with essential hypertension. J Hypertens 1998;16:1325–1333.224. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelineson hypertension and antihypertensive agents in chronic kidneydisease. Executive summary. Am J Kid Dis 2004; 43 (Suppl1):S16–S33.225. Arnlov J, Evans JC, Meigs JB, Wang TJ, Fox CS, Levy D, et al.Lowgrade albuminuria and incidence of cardiovascular diseaseevents in nonhypertensive and nondiabetic individuals: theFramingham Heart Study. Circulation 2005; 112:969–975.226. Hillege HL, Fidler V, Diercks GF, van Gilst WH, de Zeeuw D,van Veldhuisen DJ, et al. Urinary albumin excretion predictscardiovascular and noncardiovascular mortality in generalpopulation. Circulation 2002; 106:1777–1782.227. Ninomiya T, Perkovic V, de Galan BE, Zoungas S, Pillai A,Jardine M, et al. Albuminuria and kidney function independentlypredict cardiovascular and renal outcomes in diabetes. J AmSoc Nephrol 2009; 20:1813–1821.228. Matsushita K, van der Velde M, Astor BC, Woodward M, LeveyAS, de Jong PE, et al. Association of estimated glomerularfiltration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascularmortality in general population cohorts: a collaborative metaanalysis.Lancet 2010; 375:2073–2081.229. Zanchetti A, Hansson L, Dahlof B, Elmfeldt D, Kjeldsen S, KollochR, et al. Effects of individual risk factors on the incidence ofcardiovascular events in the treated hypertensive patients ofthe Hypertension Optimal Treatment Study. HOT Study Group.J Hypertens 2001; 19:1149–1159.230. Ruilope LM, Salvetti A, Jamerson K, Hansson L, Warnold I,Wedel H, Zanchetti A. Renal function and intensive lowering ofblood pressure in hypertensive participants of the hypertensionoptimal treatment (HOT) study. J Am Soc Nephrol 2001;12:218–225.231. De Leeuw PW, Thijs L, Birkenhager WH, Voyaki SM,Efstratopoulos AD, Fagard RH, et al. Prognostic significanceof renal function in elderly patients with isolated systolichypertension: results from the Syst-Eur trial. J Am Soc Nephrol2002; 13:2213–2222.232. Segura J, Ruilope LM, Zanchetti A. On the importance ofestimating renal function for cardiovascular risk assessment.J Hypertens 2004; 22:1635–1639.233. Rahman M, Pressel S, Davis BR, Nwachuku C, Wright JT Jr,Whelton PK, et al. Cardiovascular outcomes in high-riskhypertensive patients stratified by baseline glomerular filtrationrate. Ann Intern Med 2006; 144:172–180.234. Breslin DJ, Gifford RW Jr, Fairbairn JF 2nd, Kearns TP.Prognostic importance of ophthalmoscopic findings inessential hypertension. JAMA 1966; 195:335–338.235. Frant R, Groen J. Prognosis of vascular hypertension; a 9 yearfollowup study of 418 cases. Arch Intern Med (Chic) 1950;85:727–750.236. Wong TY, Mitchell P. Hypertensive retinopathy. N Engl J Med2004; 351:2310–2317.237. Sairenchi T, Iso H, Yamagishi K, Irie F, Okubo Y, Gunji J, et al.Mild retinopathy is a risk factor for cardiovascular mortality inJapanese with and without hypertension: the Ibaraki PrefecturalHealth Study. Circulation 2011; 124:2502–2511.238. Mollentze WF, Stulting AA, Steyn AF. Ophthalmoscopy vs.nonmydriaticfundus photography inthe detection ofdiabeticretinopathy in black patients. SAfr Medj 1990; 78:248–250.239. Dimmitt SB, West JN, Eames SM, Gibson JM, Gosling P,Littler WA. Usefulness of ophthalmoscopy in mild to moderatehypertension. Lancet 1989; 1:1103–1106.240. van den Born BJ, Hulsman CA, Hoekstra JB, Schlingemann RO,van Montfrans GA. Value of routine funduscopy in patients withhypertension: systematic review. BMJ 2005; 331:73.241. McGeechan K, Liew G, Macaskill P, Irwig L, Klein R, Klein BE, etal. Prediction of incident stroke events based on retinal vesselcaliber: a systematic review and individual-participant metaanalysis.Am J Epidemiol 2009; 170:1323–1332.242. Antonios TF, Singer DR, Markandu ND, Mortimer PS, MacGregor GA. Rarefaction of skin capillaries in borderline essentialhypertension suggests an early structural abnormality.Hypertension 1999; 34:655–658.243. Noon JP, Walker BR, Webb DJ, Shore AC, Holton DW, EdwardsHV, Watt GC. Impaired microvascular dilatation and capillaryrarefaction in young adults with a predisposition to high bloodpressure. J Clin Invest 1997; 99:1873–1879.244. Cuspidi C, Meani S, Salerno M, Fusi V, Severgnini B, Valerio C,et al. Retinal microvascular changes and target organ damagein untreated essential hypertensives. J Hypertens 2004;22:2095–2102.245. Hubbard LD, Brothers RJ, King WN, Clegg LX, Klein R, CooperLS, et al. Methods for evaluation of retinal microvascularabnormalities associated with hypertension/sclerosis in theAtherosclerosis Risk in Communities Study. Ophthalmology1999; 106:2269–2280.246. Ikram MK, de Jong FJ, Vingerling JR, Witteman JC, HofmanA, Breteler MM, de Jong PT. Are retinal arteriolar or venulardiameters associated with markers for cardiovasculardisorders? The Rotterdam Study. Invest Ophthalmol Vis Sci2004; 45:2129–2134. 247. Wong TY, Knudtson MD, Klein R, Klein BE, Meuer SM,Hubbard LD. Computer-assisted measurement of retinalvessel diameters in the Beaver Dam Eye Study: methodology,correlation between eyes and effect of refractive errors.Ophthalmology 2004; 111:1183–1190.248. Sun C, Liew G, Wang JJ, Mitchell P, Saw SM, Aung T, et al.Retinal vascular caliber, blood pressure and cardiovascular riskfactors in an Asian population: the Singapore Malay Eye Study.Invest Ophthalmol Vis Sci 2008; 49:1784–1790.249. Lehmann MV, Schmieder RE. Remodeling of retinal smallarteries in hypertension. Am J Hypertens 2011; 24:1267–1273.250. Longstreth WT Jr, Manolio TA, Arnold A, Burke GL, Bryan N,Jungreis CA, et al. Clinical correlates of white matter findingson cranial magnetic resonance imaging of 3301 elderly people.The Cardiovascular Health Study. Stroke 1996; 27:1274–1282.251. de Leeuw FE, de Groot JC, Oudkerk M, Witteman JC, HofmanA, van Gijn J, Breteler MM. Hypertension and cerebral whitematter lesions in a prospective cohort study. Brain 2002;125:765–772.252. Vermeer SE, Longstreth WT Jr, Koudstaal PJ. Silent braininfarcts: a systematic review. Lancet Neurology 2007; 6:611–619.253. Wong TY, Klein R, Sharrett AR, Couper DJ, Klein BE, Liao DP,et al. Cerebral white matter lesions, retinopathy and incidentclinical stroke. JAMA 2002; 288:67–74.254. Buyck JF, Dufouil C, Mazoyer B, Maillard P, DucimetiereP, Alperovitch A, et al. Cerebral white matter lesions areassociated with the risk of stroke but not with other vascularevents: the 3-City Dijon Study. Stroke 2009; 40:2327–2331.255. Kearney-Schwartz A, Rossignol P, Bracard S, Felblinger J, FayR, Boivin JM, et al. Vascular structure and function is correlatedto cognitive performance and white matter hyperintensitiesin older hypertensive patients with subjective memorycomplaints. Stroke 2009; 40:1229–1236.256. Henskens LH, van Oostenbrugge RJ, Kroon AA, Hofman PA,Lodder J, de Leeuw PW. Detection of silent cerebrovasculardisease refines risk stratification of hypertensive patients. JHypertens 2009; 27:846– 853.257. Stewart R, Xue QL, Masaki K, Petrovitch H, Ross GW, White LR,Launer LJ. Change in blood pressure and incident dementia:a 32-year prospective study. Hypertension 2009; 54:233–240.258. Skoog I, Lernfelt B, Landahl S, Palmertz B, AndreassonLA, Nilsson L. Persson G, Oden A, Svanborg A. 15-yearlongitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet1996; 347:1141–1145.259. Kilander L, Nyman H, Boberg M, Hansson L, Lithell H.Hypertension is related to cognitive impairment: a 20-yearfollow-up of 999 men. Hypertension 1998; 31:780–786.260. Collins R, Mac Mahon S. Blood pressure, antihypertensive drugtreatment and the risks of stroke and of coronary heart disease.Br Med Bull 1994; 50:272–298.261. Devereux RB, Wachtell K, Gerdts E, Boman K, NieminenMS, Papademetriou V, et al. Prognostic significance of leftventricular mass change during treatment of hypertension.JAMA 2004; 292:2350–2356.262. Ibsen H, Olsen MH, Wachtell K, Borch-Johnsen K, LindholmLH, Mogensen CE, et al. Reduction in albuminuria translatesto reduction in cardiovascular events in hypertensive patients:losartan intervention for endpoint reduction in hypertensionstudy. Hypertension 2005; 45:198–202.263. Sytkowski PA, D’Agostino RB, Belanger AJ, Kannel WB.Secular trends in long-term sustained hypertension, long-termtreatment and cardiovascular mortality. The Framngham HeartStudy 1950 to 1990. Circulation 1996; 93:697–703.264. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA,Izzo JL Jr, et al. Seventh report of the Joint National Committeeon Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of HighBlood Pressure. Hypertension 2003; 42:1206–1252.265. Zanchetti A, Grassi G, Mancia G. When should antihypertensivedrug treatment be initiated and to what levels should systolicblood pressure be lowered? A critical re-appraisal. J Hypertens2009; 27:923–934.266. Medical Research Council Working Party. MRC trial ontreatment of mild hypertension: principal results. Br Med J1985; 291:97–104.267. Management Committee. The Australian therapeutic trial inmild hypertension. Lancet 1980; 1:1261–1267.268. Hypertension Detection and Follow-up Program CooperativeGroup. The effect of treatment on mortality in ‘mild’hypertension: results of the Hypertension Detection andFollow- up Program. N Engl J Med 1982; 307:976–980.269. Liu L, Zhang Y, Liu G, Li W, Zhang X, Zanchetti A. TheFelodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized longtermplacebocontrolled trial in Chinese hypertensive patients. JHypertens 2005; 23:2157–2172.270. Zhang Y, Zhang X, Liu L, Zanchetti A. Is a systolic bloodpressure target <140mmHg indicated in all hypertensives?Subgroup analyses of findings from the randomized FEVERtrial. Eur Heart J 2011; 32:1500–1508.271. National Institute for Health and Clinical Excellence. Hypertension(CG127): clinical management of primary hypertension inadults. http://www.nice.org.uk/guidance/CG127.272. Zanchetti A. Bottom blood pressure or bottom cardiovascularrisk? How far can cardiovascular risk be reduced? J Hypertens2009; 27:1509–1520.273. Aronow WS, Fleg JL, Pepine CJ, Artinian NT, Bakris G, BrownAS, et al. ACCF/AHA 2011 expert consensus document onhypertension in the elderly: a report of the American Collegeof Cardiology Foundation Task Force on Clinical ExpertConsensus documents developed in collaboration with theAmerican Academy of Neurology, American Geriatrics Society,American Society for Preventive Cardiology, American Societyof Hypertension, American Society of Nephrology, Associationof Black Cardiologists and European Society of Hypertension.J Am Coll Cardiol 2011; 57:2037–2114.274. Schrier RW, Estacio RO, Esler A, Mehler P. Effects of aggressiveblood pressure control in normotensive type 2 diabetic patientson albuminuria, retinopathy and strokes. Kidney Int 2002;61:1086–1097.275. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators.Effects of ramipril on cardiovascular and microvascularoutcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPEstudy and MICRO-HOPE sub-study. Lancet 2000; 355:253–259.276. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combinationof perindopriland indapamide on macrovascular andmicrovascular outcomes in patients with type 2 diabetesmellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial.Lancet 2007; 370:829–840.277. DREAM Trial Investigators. Effects of ramipril and rosiglitazoneon cardiovascular and renal outcomes in people with impairedglucose tolerance or impaired fasting glucose: results of theDiabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazoneMedication (DREAM) trial. Diabetes Care 2008; 31:1007–1014. 278. The NAVIGATOR study Group. Effect of Valsartan on theIncidence of Diabetes and Cardiovascular Events. N Eng J Med2010; 362:1477– 1490.279. PATS Collaborating Group. Poststroke antihypertensivetreatment study. A preliminary result. Chin Med J (Engl) 1995;108: 710–717.280. Arima H, Chalmers J, Woodward M, Anderson C, RodgersA, Davis S, et al. Lower target blood pressures are safe andeffective for the prevention of recurrent stroke: the PROGRESStrial. J Hypertens 2006; 24:1201–1208.281. Czernichow S, Zanchetti A, Turnbull F, Barzi F, Ninomiya T,Kengne AP, et al. The effects of blood pressure reductionand of different blood pressure-lowering regimens on majorcardiovascular events according to baseline blood pressure:meta-analysis of randomized trials. J Hypertens 2011; 29:4–16.282. Thompson AM, Hu T, Eshelbrenner CL, Reynolds K, He J,Bazzano LA. Antihypertensive treatment and secondaryprevention of cardiovascular disease events among personswithout hypertension: a metaanalysis. JAMA 2011; 305:913–922.283. Sipahi I, Swamiinathan A, Natesan V, Debanne SM, Simon DI,Fang JC. Effect of antihypertensive therapy on incident strokein cohorts with prehypertensive blood pressure levels: a metaanalysisof randomized controlled trials. Stroke 2012; 43:432–440.284. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure loweringdrugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysisof 147 randomised trials in the context of expectations fromprospective epidemiological studies. BMJ 2009; 338:b1665.285. Julius S, Nesbitt SD, Egan BM, Weber MA, Michelson EL,Karioti N, et al. Feasibility of treating prehypertension with anangiotensin receptor blocker. N Engl J Med 2006; 354:1685–1697.286. Luders S, Schrader J, Berger J, Unger T, Zidek W, Bohn M, etal. The PHARAO Study: prevention of hypertension with theangiotensin converting enzyme inhibitor ramipril in patientswith high normal blood pressure: a prospective, randomized,controlled prevention trial of the German Hypertension League.J Hypertens 2008; 26:1487–1496.287. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L,Dumitrascu D, et al. Treatment of hypertension in patients 80years of age or older. N Engl J Med 2008; 358:1887–1898.288. JATOS Study Group. Principal results of the Japanese trial toassess optimal systolic blood pressure in elderly hypertensivepatients (JATOS). Hypertens Res 2008; 31:2115–2127.289. Ogihara T, Saruta T, Rakugi H, Matsuoka H, Shimamoto K,Shimada K, et al. Target blood pressure for treatment ofisolated systolic hypertension in the elderly: Valsartan inElderly Isolated Systolic Hypertension Study. Hypertension2010; 56:196–202.290. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elmfeldt D,Julius S, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering andlow-dose aspirin in patients with hypertension: principal resultsof the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial.HOT Study Group. Lancet 1998; 351:1755–1762.291. Curb JD, Pressel SL, Cutler JA, Savage PJ, Applegate WB, BlackH, et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatmenton cardiovascular disease risk in older diabetic patients withisolated systolic hypertension. Systolic Hypertension in theElderly Program Co-operative Research Group. JAMA 1996;276:1886–1892.292. Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhager WH, Thijs L, AntikainenR, Bulpitt CJ, et al. Effects of calcium-channel blockade inolder patients with diabetes and systolic hypertension. SystolicHypertension in Europe Trial Investigators. N Engl J Med 1999;340:677–684.293. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressurecontrol and risk of macrovascular and microvascularcomplications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J 1998;317:703–713.294. Reboldi G, Gentile G, Angeli F, Ambrosio G, Mancia G,Verdecchia P. Effects of intensive blood pressure reduction onmyocardial infarction and stroke in diabetes: a meta-analysis inpatients. J Hypertens 2011; 29:1253–1269.295. The ACCORD Study Group. Effects of intensive bloodpressurecontrol in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med2010; 362:1575–1585. 296. PROGRESS Collaborative Group.Randomised trial of a perindopril based blood-pressureloweringregimen among 6105 individuals with previous strokeor transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358:1033–1041.297. Yusuf S, Diener HC, Sacco RL, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA,et al. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascularevents. N Engl J Med 2008; 359:1225–1237.298. The European Trial on reduction of cardiac events withPerindopril in stable coronary artery disease Investigators.Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascularevents among patients with stable coronary artery disease:randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial(the EUROPA study). Lancet 2003; 362:782– 788.299. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, Thompson PD, Ghali M, GarzaD, et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascularevents in patients with coronary disease and normal bloodpressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial.JAMA 2004; 292:2217–2225.300. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB,Miller ME, Riley W. Effect of amlodipine on the progression ofatherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENTInvestigators. Circulation 2000; 102:1503–1510.301. Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan BA, van Dalen FJ, WagenerG, Danchin N, et al. Effect of long-acting nifedipine on mortalityand cardiovascular morbidity in patients with stable anginarequiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial.Lancet 2004; 364:849–857.302. The PEACE Trial Investigators. Angiotensin-converting-enzymeinhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004;351:2058– 2068.303. Lewis JB. Blood pressure control in chronic kidney disease: isless really more? J Am Soc Nephrol 2010; 21:1086–1092.304. Klahr S, Levey AS, Beck GJ, Caggiula AW, Hunsicker L, KusekJW, Striker G. The effects of dietary protein restriction andblood-pressure control on the progression of chronic renaldisease. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. NEngl J Med 1994; 330:877–884.305. Wright JT Jr, Bakris G, Greene T, Agodoa LY, Appel LJ,Charleston J, et al. Effect of blood pressure lowering andantihypertensive drug class on progression of hypertensivekidney disease: results from the AASK trial. JAMA 2002;288:2421–2431.306. Ruggenenti P, Perna A, Loriga G, Ganeva M, Ene-Iordache B,Turturro M, et al. Blood-pressure controlfor renoprotectionin patients with nondiabetic chronic renal disease (REIN-2): multicentre, randomized controlled trial. Lancet 2005;365:939–946.  307. Sarnak MJ, Greene T, Wang X, Beck G, Kusek JW, Collins AJ,Levey AS. The effect of a lower target blood pressure on theprogression of kidney disease: long-term follow-up of themodification of diet in renal disease study. Ann Intern Med2005; 142:342–351.308. Appel LJ, Wright JT Jr, Greene T, Agodoa LY, Astor BC, BakrisGL, et al. Intensive blood-pressure control in hypertensivechronic kidney disease. N Engl J Med 2010; 363:918–929.309. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, LewisJB, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptorantagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345:851–860.310. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE,Parving HH, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascularoutcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. NEngl J Med 2001; 345:861–869.311. The ESCAPE Trial Group. Strict blood-pressure control andprogression of renal failure in children. N Engl J Med 2009;361:1639–1650.312. Arguedas JA, Perez MI, Wright JM. Treatment blood pressuretargets for hypertension. Cochrane Database Syst Rev2009;CD004349.313. Upadhyay A, Earley A, Haynes SM, Uhlig K. Systematic review:blood pressure target in chronic kidney disease and proteinuriaas an effect modifier. Ann Intern Med 2011; 154:541–548.314. Zanchetti A. Blood pressure targets of antihypertensivetreatment: up and down the J-shaped curve. Eur Heart J 2010;31:2837–2840.315. Adler AI, Stratton IM, Neil HA, Yudkin JS, Matthews DR,Cull CA, et al. Association of systolic blood pressure withmacrovascular and microvascular complications of type 2diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ2000; 321:412–419.316. Berl T, Hunsicker LG, Lewis JB, Pfeffer MA, Porush JG, RouleauJL, et al. Impact of achieved blood pressure on cardiovascularoutcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. J AmSoc Nephrol 2005; 16:2170–2179.317. Messerli FH, Mancia G, Conti CR, Hewkin AC, Kupfer S,Champion A, et al. Dogma disputed: can aggressively loweringblood pressure in hypertensive patients with coronary arterydisease be dangerous? Ann Intern Med 2006; 144:884–893.318. Sleight P, Redon J, Verdecchia P, Mancia G, Gao P, FagardR, et al. Prognostic value of blood pressure in patients withhigh vascular risk in the Ongoing Telmisartan Alone and incombination with Ramipril Global Endpoint Trial study. JHypertens 2009; 27:1360–1369.319. Okin PM, Hille DA, Kjeldsen SE, Dahlof B, Devereux RB. Impactof lower achieved blood pressure on outcomes in hypertensivepatients. J Hypertens 2012; 30:802–810.320. Boutitie F, Gueyffier F, Pocock S, Fagard R, Boissel JP.J-shaped relationship between blood pressure and mortalityin hypertensive patients: new insights from a meta-analysis ofindividual-patient data. Ann Intern Med 2002; 136:438–448.321. Fagard RH, Staessen JA, Thijs L, Celis H, Bulpitt CJ, de LeeuwPW, et al. On-treatment diastolic blood pressure and prognosisin systolic hypertension. Arch Intern Med 2007; 167:1884–1891.322. Bangalore S, Messerli FH, Wun C, Zuckerman AL, De MiccoD, Kostis JB, La Rosa JC, Treating to New Targets SteeringCommittee and Investigators. J-Curve revisited: an analysis ofthe Treating to New Targets (TNT) Trial. J Am Coll Cardiol 2009;53:A217.323. Bangalore S, Qin J, Sloan S, Murphy SA, Cannon CP. Whatis the optimal blood pressure in patients after acute coronarysyndromes?: Relationship of blood pressure and cardiovascularevents in the PRavastatin OR ator Vastatin Evaluation andInfection Therapy- Thrombolysis In Myocardial Infarction(PROVE IT-TIMI) 22 trial. Circulation 2010; 122:2142–2151.324. Mancia G, Schumacher H, Redon J, Verdecchia P, SchmiederR, Jennings G, et al. Blood pressure targets recommended byguidelines and incidence of cardiovascular and renal eventsin the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination WithRamipril Global Endpoint Trial (ONTARGET). Circulation 2011;124:1727–1736.325. Ovbiagele B, Diener HC, Yusuf S, Martin RH, Cotton D, ViniskoR, et al. Level of systolic blood pressure within the normal rangeand risk of recurrent stroke. JAMA 2011; 306:2137–2144.326. Redon J, Mancia G, Sleight P, Schumacher H, Gao P, PogueJ, et al. Safety and efficacy of low blood pressures amongpatients with diabetes: subgroup analyses fromthe ONTARGET(ONgoing Telmisartan Alone and in combination with RamiprilGlobal Endpoint Trial). J Am Coll Cardiol 2012; 59:74–83.327. Bangalore S, Kumar S, Lobach I, Messerli FH. Blood pressuretargets in subjects with type 2 diabetes mellitus/impairedfasting glucose: observations from traditional and bayesianrandom-effects metaanalyses of randomized trials. Circulation2011; 123:2799–2810.328. Verdecchia P, Staessen JA, Angeli F, de Simone G, Achilli A,Ganau A, et al. Usual vs. tight control of systolic blood pressurein nondiabetic patients with hypertension (Cardio-Sis): anopen-label randomized trial. Lancet 2009; 374:525–533.329. Haller H, Ito S, Izzo JL Jr, Januszewicz A, Katayama S, Menne J,et al., ROADMAP Trial Investigators. Olmesartan for the delayor prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl JMed 2011; 364:907–917.330. Okin PM, Devereux RB, Jern S, Kjeldsen SE, Julius S, NieminenMS, et al. Regression of electrocardiographic left ventricularhypertrophy by losartan vs. atenolol: The Losartan Interventionfor Endpoint reduction in Hypertension (LIFE) Study. Circulation2003; 108:684–690.331. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H,Pogue J, et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, orboth, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): amulticentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet2008; 372:547–553.332. Zanchetti A, Mancia G. Longing for clinical excellence: a criticaloutlook into the NICE recommendations on hypertensionmanagement: is nice always good? J Hypertens 2012; 30:660–668.333. Mancia G, Parati G, Bilo G, Gao P, Fagard R, Redon J, et al.Ambulatory Blood Pressure Values in the Ongoing TelmisartanAlone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial(ONTARGET). Hypertension 2012; 60:1400–1406.334. Staessen JA, Byttebier G, Buntinx F, Celis H, O’Brien ET,Fagard R. Antihypertensive treatment based on conventionalor ambulatory blood pressure measurement. A randomizedcontrolled trial. Ambulatory Blood Pressure Monitoringand Treatment of Hypertension Investigators. JAMA 1997;278:1065–1072.335. Staessen JA, Den Hond E, Celis H, Fagard R, Keary L,Vandenhoven G, O’Brien ET. Antihypertensive treatment basedon blood pressure measurement at home or in the physician’soffice: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:955–964. 336. Verberk WJ, Kroon AA, Lenders JW, Kessels AG, van MontfransGA, Smit AJ, et al. Self-measurement of blood pressure at homereduces the need for antihypertensive drugs: a randomized,controlled trial. Hypertension 2007; 50:1019–1025.337. Elmer PJ, Obarzanek E, Vollmer WM, Simons-Morton D,Stevens VJ, Young DR, et al. Effects of comprehensive lifestylemodification on diet, weight, physical fitness and bloodpressure control: 18-month results of a randomized trial. AnnIntern Med 2006; 144:485–495.338. Frisoli TM, Schmieder RE, Grodzicki T, Messerli FH. Beyondsalt: lifestyle modifications and blood pressure. Eur Heart J2011; 32:3081–3087.339. Dickinson HO, Mason JM, Nicolson DJ, Campbell F, Beyer FR,Cook JV, et al. Lifestyle interventions to reduce raised bloodpressure: a systematic review of randomized controlled trials.J Hypertens 2006; 24:215–233.340. Groppelli A, Omboni S, Parati G, Mancia G. Blood pressure andheart rate response to repeated smoking before and after betablockadeand selective alpha 1 inhibition. J Hypertens 1990; 8(Suppl 5):S35–40.341. Groppelli A, Giorgi DM, Omboni S, Parati G, Mancia G.Persistent blood pressure increase induced by heavy smoking.J Hypertens 1992; 10:495–499.342. Mann SJ, James GD, Wang RS, Pickering TG. Elevation ofambulatory systolic blood pressure in hypertensive smokers. Acase-control study. JAMA 1991; 265:2226–2228.343. Guild SJ, McBryde FD, Malpas SC, Barrett CJ. High dietarysalt and angiotensin II chronically increase renal sympatheticnerve activity: a direct telemetric study. Hypertension 2012;59:614–620.344. Pimenta E, Gaddam KK, Oparil S, Aban I, Husain S, Dell’ItaliaLJ, Calhoun DA. Effects of dietary sodium reduction on bloodpressure in subjects with resistant hypertension: results from arandomized trial. Hypertension 2009; 54:475–481.345. Graudal NA, Hubeck-Graudal T, Jurgens G. Effects of lowsodiumdiet vs. high-sodium diet on blood pressure, renin,aldosterone, catecholamines, cholesterol and triglyceride(Cochrane Review). Am J Hypertens 2012; 25:1–15.346. He FJ, Mac Gregor GA. How far should salt intake be reduced?Hypertension 2003; 42:1093–1099.347. Bibbins-Domingo K, Chertow GM, Coxson PG, Moran A,Lightwood JM, Pletcher MJ, Goldman L. Projected effect ofdietary salt reductions on future cardiovascular disease. NEnglJ Med 2010; 362:590–599.348. He FJ, Mac Gregor GA. Salt reduction lowers cardiovascularrisk: meta-analysis of outcome trials. Lancet 2011; 378:380–382.349. Taylor RS, Ashton KE, Moxham T, Hooper L, Ebrahim S.Reduced dietary salt for the prevention of cardiovasculardisease: a metaanalysis of randomized controlled trials(Cochrane review). Am J Hypertens 2011; 24:843–853.350. He FJ, Burnier M, Macgregor GA. Nutrition in cardiovasculardisease: salt in hypertension and heart failure. Eur Heart J2011; 32:3073–3080.351. Cook NR, Cutler JA, Obarzanek E, Buring JE, Rexrode KM,Kumanyika SK, et al. Longterm effects of dietary sodiumreduction on cardiovascular disease outcomes: observationalfollow-up of the trials of hypertension prevention (TOHP). BMJ2007; 334:885–888.352. O’Donnell MJ, Mente A, Smyth A, Yusuf S. Salt intake andcardiovascular disease: why are the data inconsistent? EurHeart J 2013; 34:1034–1040.353. Cobiac LJ, Vos T, Veerman JL. Cost-effectiveness ofinterventions to reduce dietary salt intake. Heart 2010;96:1920–1925.354. Puddey IB, Beilin LJ, Vandongen R. Regular alcohol use raisesblood pressure in treated hypertensive subjects. A randomisedcontrolled trial. Lancet 1987; 1:647–651.355. Cushman WC, Cutler JA, Hanna E, Bingham SF, Follmann D,Harford T, et al. Prevention and Treatment of HypertensionStudy (PATHS): effects of an alcohol treatment program onblood pressure. Arch Intern Med 1998; 158:1197–1207.356. Mente A, de Koning L, Shannon HS, Anand SS. A systematicreview of the evidence supporting a causal link between dietaryfactors and coronary heart disease. Arch Intern Med 2009;169:659–669.357. Sofi F, Abbate R, Gensini GF, Casini A. Accruing evidence onbenefits of adherence to the Mediterranean diet on health: anupdated systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr2010; 92:1189–1196.358. Estruch R, Ros E, Salas-Salvado J, Covas MID, Corella D, etal., the PREDIMED Study Investigators. Primary Preventionof Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Eng JMed 2013; 368:1279–1290.359. Rivas M, Garay RP, Escanero JF, Cia P Jr, Cia P, Alda JO. Soymilk lowers blood pressure in men and women with mild tomoderate essential hypertension. J Nutr 2002; 132:1900–1902.360. Blumenthal JA, Babyak MA, Hinderliter A, Watkins LL,Craighead L, Lin PH, et al. Effects of the DASH diet al. oneand in combination with exercise and weight loss on bloodpressure and cardiovascular biomarkers in men and womenwith high blood pressure: the ENCORE study. Arch Intern Med2010; 170:126–135.361. Stessen M, Kuhle C, Hensrad D, Erwin PJ, Murad MH. The effectof coffee consumption on blood pressure and the developmentof hypertension: a systematic review and meta-analysis. JHypertens 2012; 30:2245–2254.362. Romero R, Bonet J, de la Sierra A, Aguilera MT. Undiagnosedobesity in hypertension: clinical and therapeutic implications.Blood Press 2007; 16:347–353.363. Neter JE, Stam BE, Kok FJ, Grobbee DE, Geleijnse JM. Influenceof weight reduction on blood pressure: a meta-analysis ofrandomized controlled trials. Hypertension 2003; 42:878–884.364. Prospective Studies Collaboration. Body-mass index andcausespecific mortality in 900 000 adults: collaborativeanalyses of 57 prospective studies. Lancet 2009; 373:1083–1096.365. Flegal KM, Kit BK, Orpana H, Graubard BI. Association of allcausemortality with overweight and obesity using standardbody mass index categories. A systematic review and metaanalysis.JAMA 2013;309:71–82.366. Shaw K, Gennat H, O’Rourke P, Del Mar C. Exercise for overweightor obesity. Cochrane Database Syst Rev 2006;CD003817.2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterialhypertension Journal of Hypertension www.jhypertension.com 1347367. Norris SL, Zhang X, Avenell A, Gregg E, Schmid CH, Lau J.Long-term nonpharmacological weight loss interventionsfor adults with prediabetes. Cochrane Database Syst Rev2005;CD005270.368. Jordan J, Yumuk V, Schlaich M, Nilsson PM, Zahorska-Markiewicz B, Grassi G, et al. Joint statement of the EuropeanAssociation for the Study of Obesity and the EuropeanSociety of Hypertension: obesity and difficult to treat arterial hypertension. J Hypertens 2012; 30:1047–1055.369. Cornelissen VA, Fagard RH. Effects of endurance training onblood pressure, blood pressure-regulating mechanisms andcardiovascular risk factors. Hypertension 2005; 46:667–675.370. Leitzmann MF, Park Y, Blair A, Ballard-Barbash R, Mouw T,Hollenbeck AR, Schatzkin A. Physical activity recommendationsand decreased risk of mortality. Archlntern Med 2007;167:2453–2460.371. Rossi A, Dikareva A, Bacon SL, Daskalopoulou SS. The impactof physical activity on mortality in patients with high bloodpressure: a systematic review. J Hypertens 2012; 30:1277–1288.372. Fagard RH. Physical activity, fitness, mortality. J Hypertens2012;30:1310–1312.373. Fagard RH. Exercise therapy in hypertensive cardiovasculardisease.Prog Cardiovasc Dis 2011; 53:404–411.374. Molmen-Hansen HE, Stolen T, Tjonna AE, Aamot IL, EkebergIS, Tyldum GA, et al. Aerobic interval training reduces bloodpressure and improves myocardial function in hypertensivepatients. Eur J Prev Cardiol 2012; 19:151–160.375. Cornelissen VA, Fagard RH, Coeckelberghs E, Vanhees L.Impactofresistance trainingon blood pressure and othercardiovascular risk factors: a meta-analysis ofrandomized,controlled trials. Hypertension 2011; 58:950–958.376. Vanhees L, Geladas N, Hansen D, Kouidi E, Niebauer J,Reiner Z, et al. Importance of characteristics and modalitiesof physical activity and exercise inthe management ofcardiovascular health in individuals with cardiovascular riskfactors: recommendations from the EACPR. Part II. Eur J PrevCardiol 2012; 19:1005–1033.377. Huisman M, Kunst AE, Mackenbach JP. Inequalities in theprevalence of smoking in the European Union: comparingeducation and income. Prev Med 2005; 40:756–764.378. Yarlioglues M, Kaya MG, Ardic I, Calapkorur B, Dogdu O, AkpekM, et al. Acute effects of passive smoking on blood pressureand heart rate in healthy females. Blood Press Monit 2010;15:251–256.379. Grassi G, Seravalle G, Calhoun DA, Bolla GB, Giannattasio C,Marabini M, et al. Mechanisms responsible for sympatheticactivation by cigarette smoking in humans. Circulation 1994;90:248–253.380. Narkiewicz K, van de Borne PJ, Hausberg M, Cooley RL,Winniford MD, Davison DE, Somers VK. Cigarette smokingincreases sympathetic outflow in humans. Circulation 1998;98:528–534.381. Mancia G, Groppelli A, Di Rienzo M, Castiglioni P, Parati G.Smoking impairs baroreflex sensitivity in humans. Am JPhysiol 1997;273:H1555–1560.382. Bang LE, Buttenschon L, Kristensen KS, Svendsen TL. Do weundertreat hypertensive smokers? A comparison betweensmoking and nonsmoking hypertensives. Blood Press Monit2000; 5:271–274.383. Primatesta P, Falaschetti E, Gupta S, Marmot MG, Poulter NR.Association between smoking and blood pressure: evidencefrom the health survey for England. Hypertension 2001;37:187–193.384. Doll R, Peto R, Wheatley K, Gray R, Sutherland I. Mortality inrelation to smoking: 40 years’ observations on male Britishdoctors. BMJ 1994; 309:901–911.385. Rosenberg L, Kaufman DW, Helmrich SP, Shapiro S. The risk ofmyocardial infarction after quitting smoking in men under 55years of age. N Engl J Med 1985; 313:1511–1514.386. Manson JE, Tosteson H, Ridker PM, Satterfield S, Hebert P,O’Connor GT, et al. The primary prevention of myocardialinfarction. N Engl J Med 1992; 326:1406–1416.387. Lancaster T, Stead L. Physician advice forsmoking cessation.Cochrane Database Syst Rev 2004;CD000165.388. Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotine receptor partialagonists for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev2010;CD006103.389. Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Antidepressants for smokingcessation. Cochrane Database Syst Rev 2007;CD000031.390. Hajek P, Stead LF, West R, Jarvis M, Lancaster T. Relapseprevention interventions for smoking cessation. CochraneDatabase Syst Rev 2009;CD003999.391. Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, Schellenbaum G, Pahor M,Alderman MH, Weiss NS. Health outcomes associated withvarious antihypertensive therapies used as first-line agents: anetwork metaanalysis. JAMA 2003; 289:2534–2544.392. Costanzo P, Perrone-Filardi P, Petretta M, Marciano C,Vassallo E, Gargiulo P, et al. Calcium channel blockers andcardiovascular outcomes: a meta-analysis of 175 634 patients.J Hypertens 2009; 27:1136–1151.393. van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM, Brugts JJ, Fox K,Mourad JJ, Boersma E. Angiotensin-converting enzymeinhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysisof randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosteronesystem inhibitors involving 158 998 patients. Eur Heart J 2012;33:2088–2097.394. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration.Effects of different blood pressure-lowering regimens onmajor cardiovascular events in individuals with and withoutdiabetes mellitus: results of prospectively designed overviewsof randomized trials. Arch Intern Med 2005; 165:1410–1419.395. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration.Effects of different blood-pressure-lowering regimens onmajor cardiovascular events: results of prospectively- designedoverviews ofrandomised trials. Lancet 2003; 362:1527–1535.396. Wiyonge CS, Bradley HA, Volmink J, Mayosi BM, Mbenin A, OpieLH. Cochrane Database Syst Rev 2012, Nov 14,11:CD002003.doi.397. Bradley HA, Wiyonge CS, Volmink VA, Mayosi BM, Opie LH.How strong is the evidence for use of beta-blockers as first linetherapy for hypertension? J Hypertens 2006; 24:2131–2141.398. Williams B, Lacy PS, Thom SM, Cruickshank K, Stanton A,Collier D, et al. Differential impact of blood pressure-loweringdrugs on central aortic pressure and clinical outcomes:principal results of the Conduit Artery Function Evaluation(CAFE) study. Circulation 2006; 113:1213–1225.399. Boutouyrie P, Achouba A, Trunet P, Laurent S. Amlodipinevalsartancombination decreases central systolic blood pressuremore effectively than the amlodipine-atenolol combination: theEXPLOR study. Hypertension 2010; 55:1314–1322.400. Silvestri A, Galetta P, Cerquetani E, Marazzi G, Patrizi R, Fini M,Rosano GM. Report of erectile dysfunction after therapy withbetablockers is related to patient knowledge of side- effectsand is reversed by placebo. Eur Heart J 2003; 24:1928–1932.401. Sharma AM, Pischon T, Hardt S, Kruz I, Luft FC. Hypothesis:Betaadrenergic receptor blockers and weight gain: A systematicanalysis. Hypertension 2001; 37:250–254.402. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials ofantihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007;369:201–207.403. Zanchetti A, Hennig M, Baurecht H, Tang R, Cuspidi C, Carugo S, Mancia G. Prevalence and incidence of the metabolicsyndrome in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis(ELSA) and its relation with carotid intima-media thickness. JHypertens 2007; 25:2463–2470.404. Boutouyrie P, Bussy C, Hayoz D, Hengstler J, Dartois N, LalouxB, et al. Local pulse pressure and regression of arterial wallhypertrophy during long-term antihypertensive treatment.Circulation 2000; 101:2601–2606.405. Dhakam Z, Yasmin, McEniery CM, Burton T, Brown MJ,Wilkinson IB. A comparison of atenolol and nebivolol inisolated systolic hypertension. J Hypertens 2008; 26:351–356.406. Kampus P, Serg M, Kals J, Zagura M, Muda P, Karu K, et al.Differential effects of nebivolol and metoprolol on central aorticpressure and left ventricular wall thickness. Hypertension2011; 57:1122–1128.407. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, McGill JB, Messerli FH,Phillips RA, et al. Metabolic effects of carvedilol vs metoprololin patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: arandomized controlled trial. JAMA 2004; 292:2227–2236.408. Celik T, Iyisoy A, Kursaklioglu H, Kardesoglu E, Kilic S, TurhanH, et al. Comparative effects of nebivolol and metoprolol onoxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectin andsoluble P-selectin levels in hypertensive patients. J Hypertens2006; 24:591–596.409. Stears AJ, Woods SH, Watts MM, Burton TJ, Graggaber J, MirFA, Brown MJ. A double-blind, placebo-controlled, crossovertrial comparing the effects of amiloride and hydrochlorothiazideon glucose tolerance in patients with essential hypertension.Hypertension 2012; 59:934–942.410. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, BohmM, Dickstein K, et al. ESC of acute and chronic heart failure2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acuteand Chronic Heart Failure 2012 of the European Society ofCardiology. Developed in collaboration with the Heart FailureAssociation (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012;33:1787–1847.411. Rutten FH, Zuithoff NP, Halk F, Grobbee DE, Hoes AW. Beta-Blockers may reduce mortality and risk of exacerbations inpatients with chronic obstructive pulmonary disease. ArchIntern Med 2010; 170:880–887.412. Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluationand Treatment of High Blood Pressure. A co-operative study.JAMA 1977; 237:255–261.413. Arterial hypertension. Report of a WHO expert committee.World Health Organ Tech Rep Ser 1978;7–56.414. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlof B, Pitt B, Shi V,et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazidefor hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417–2428.415. Zanchetti A. Hypertension meta-analyses: first rank evidence orsecond hand information? Nat Rev Cardiol 2011; 14:249–251.416. Messerli FH, Makani H, Benjo A, Romero J, Alviar C, Bangalore S.Antihypertensive efficacy of hydrochlorothiazide as evaluatedby ambulatory blood pressure monitoring. A meta-analysed ofrandomized trials. J Am Coll Cardiol 2011; 57:590–600.417. Roush GC, Halford TR, Guddati AK. Chlortalidone comparedwith hydrochlorothiazide in reducing cardiovascular events:systematic review and network meta-analyses. Hypertension2012; 59:1110–1117.418. Dorsch MP, Gillespie BW, Erickson SR, Bleske BE, WederAB. Chlortalidone reduces cardiovascular events comparedwith hydrochlorothiazide: a retrospective cohort analysis.Hypertension 2011; 57:689–694.419. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A,et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortalityin patients with severe heart failure. Randomized AldactoneEvaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341:709–717.420. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, SwedbergK, Shi H, et al., EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone inpatients with systolic heart failure and mild symptoms. N EnglJ Med 2011; 364:11–21.421. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, Gattobigio R, BentivoglioM, Thijs L, et al. Angiotensin-Converting Enzyme InhibitorsandCalcium Channel Blockers for Coronary Heart Disease andStroke Prevention. Hypertension 2005; 46:386–392.422. Zanchetti A. Calcium channel blockers in hypertension. In:Black HR, Elliott WJ, editors. Hypertension, a companion toBraunwald Heart Disease. Elsevier; 2012; chapt 22:204–218.423. Dalhof B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG,aulfield M, et al. Prevention of cardiovascular events with anantihypertensive regimen of amlodipine adding perindoprilasrequired vs. atenolol adding bendroflumethiazide as requiredin the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-BloodPressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA) a multicentrerandomised controlled trial. Lancet 2005;366:895–906.424. Strauss MH, Hall AS. Do angiotensin receptor blockers increasethe risk of myocardial infarction? Angiotensin ReceptorBlockers May increase risk of Myocardial Infarction: Unravelingthe ARB-MI Paradox. Circulation 2006; 114:838–854.425. Sipahi I, Debanne SM, Rowland DY, Simon DI, Fang JC.Angiotensin receptor blockade and risk of cancer: metaanalysisof randomized controlled trials. The Lancet Oncology2010; 11:627–636.426. ARB Trialists collaboration. Effects of telmisartan, irbesartan,valsartan, candesartan and losartan on cancers in 15 trialsenrolling 138 769 individuals. J Hypertens 2011; 29:623–635.427. Volpe M, Azizi M, Danser AH, Nguyen G, Ruilope LM. Twistingarms to angiotensin receptor blockers/antagonists: the turn ofcancer. Eur Heart J 2011; 32:19–22.428. Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL, Nussberger J, Chiang Y,Bedigian MP. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor,provides dose-dependent antihypertensive efficacy andplacebo-like tolerability in hypertensive patients. Circulation2005; 111:1012–1018.429. O’Brien E, Barton J, Nussberger J, Mulcahy D, Jensen C, DickerP, Stanton A. Aliskiren reduces blood pressure and suppressesplasma renin activity in combination with a thiazide diuretic,an angiotensinconverting enzyme inhibitor, or an angiotensinreceptor blocker. Hypertension 2007; 49:276–284.430. Littlejohn TW 3rd, Trenkwalder P, Hollanders G, Zhao Y, LiaoW. Long-term safety, tolerability and efficacy of combinationtherapy with aliskiren and amlodipine in patients withhypertension. Curr Med Res Opin 2009; 25:951–959.431. Parving HH, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK.Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes andnephropathy. N Engl J Med 2008; 358:2433–2446.432. Seed A, Gardner R, McMurray J, Hillier C, Murdoch D, MacFadyen R, et al. Neurohumoral effects of the new orally activerenin inhibitor, aliskiren, in chronic heart failure. Eurj Heart Fail2007; 9:1120–1127.433. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJV, de Zeeuw D, HafferSM, Solomon SD. Cardiorenal endpoints in a trial of aliskirenfor type 2 diabetes. N Engl J Med 2012; 367:2204–2213.434. Gheorghiade M, Bohm M, Greene SJ, Fonarow GC, Lewis EF, Zannad F, et al., for the ASTRONAUT Investigators and Coordinators.Effect of Aliskiren on Postdischarge Mortality andHeart Failure Readmissions Among Patients Hospitalized forHeart Failure. The ASTRONAUT Randomized Trial. JAMA 2013;309:1125–1135.435. Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, O’Brien E, Dobson JE, DahlofB, et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability,maximum systolic blood pressure and episodic hypertension.Lancet 2010; 375:895–905.436. Mancia G, Messerli F, Bakris G, Zhou Q, Champion A, PepineCJ. Blood pressure control and improved cardiovascularoutcomes in the International Verapamil SR-Trandolapril Study.Hypertension 2007; 50:299–305.437. Mancia G, Facchetti R, Parati G, Zanchetti A. Visit-to-VisitBlood Pressure Variability, Carotid Atherosclerosis andCardiovascular Events in the European Lacidipine Study onAtherosclerosis. Circulation 2012; 126:569–578.438. Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, O’Brien E, Dobson JE,Dahlof B, et al. Effects of beta blockers and calcium-channelblockers on withinindividual variability in blood pressure andrisk of stroke. Lancet Neurology 2010; 9:469–480.439. Webb AJ, Fischer U, Mehta Z, Rothwell PM. Effects ofantihypertensive- drug class on inter-individual variation inblood pressure and risk of stroke: a systematic review andmeta-analysis. Lancet 2010; 375:906–915.440. Webb AJ, Rothwell PM. Effect of dose and combination ofantihypertensives on inter-individual blood pressure variability:a systematic review. Stroke 2011; 42:2860–2865.441. Mancia G, Facchetti R, Parati G, Zanchetti A. Visit-to-visitblood pressure variability in the European Lacidipine Studyon Atherosclerosis: methodological aspects and effects ofantihypertensive treatment. J Hypertens 2012; 30:1241–1251.442. Zanchetti A. Wars, war games and dead bodies on the battlefield:variations on the theme of blood pressure variability. Stroke2011; 42:2722–2724.443. Mancia G, Zanchetti A. Choice of antihypertensive drugs inthe European Society of Hypertension-European Society ofCardiology guidelines: specific indications rather than rankingfor general usage. J Hypertens 2008; 26:164–168.444. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration.Effects of different regimens to lower blood pressure on majorcardiovascular events in older and younger adults: metaanalysisof randomized trials. BMJ 2008; 336:1121–1123.445. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Domen and women respond differently to blood pressure-loweringtreatment? Results of prospectively designed overviews ofrandomized trials. Eur Heart j 2008; 29:2669–2680.446. Wald DS, Law M, Morris JK, Bestwick JP, Wald NJ. Combinationtherapy vs. monotherapy in reducing blood pressure: metaanalysison 11 000 participants from 42 trials. Am JMed 2009;122:290–300.447. Corrao G, Parodi A, Zambon A, Heiman F, Filippi A, Cricelli C,et al. Reduced discontinuation of antihypertensive treatmentby two-drug combination as first step. Evidence from daily lifepractice. J Hypertens 2010; 28:1584–1590.448. ALLHAT officers and co-ordinators for the ALLHATCollaborative Research Group. Major outcomes in high-riskhypertensive patients randomized to angiotensin-convertingenzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: TheAntihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to PreventHeart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288:2981–2997.449. SHEP Co-operative Research Group. Prevention of stroke byantihypertensive drug treatment in older persons with isolatedsystolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertensionin the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991; 265:3255–3264.450. Lithell H, Hansson L, Skoog I, Elmfeldt D, Hofman A, OlofssonB, et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly(SCOPE): principal results of a randomized double-blindintervention trial. J Hypertens 2003; 21:875–886.451. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG, BirkenhagerWH, et al. Randomised double-blind comparison of placeboand active treatment for older patients with isolated systolichypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur)Trial Investigators. Lancet 1997; 350:757–764.452. Liu L, Wang JG, Gong L, Liu G, Staessen JA. Comparison ofactive treatment and placebo in older Chinese patients withisolated systolic hypertension. Systolic Hypertension in China(Syst-China) Collaborative Group. J Hypertens 1998; 16:1823–1829.453. Coope J, Warrender TS. Randomised trial of treatment ofhypertension in elderly patients in primary care. BMJ 1986;293:1145–1151.454. Dahlof B, Lindholm LH, Hansson L, Schersten B, Ekbom T,Wester PO. Morbidity and mortality in the Swedish Trial inOld Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet1991; 338:1281–1285.455. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, Lanke J, HednerT, Niklason A, et al. Effect of angiotensin-convertingenzymeinhibition compared with conventional therapy oncardiovascular morbidity and mortality in hypertension: theCaptopril Prevention Project (CAPPP) randomized trial. Lancet1999; 353:611–616.456. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, HanssonL, et al., VALUE trial group. Outcomes inhypertensive patientsat high cardiovascular risk treated with regimens based onvalsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet2004; 363:2022–2031.457. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, deFaire U, et al., LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity andmortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction inhypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol.Lancet 2002; 359:995–1003.458. Black HR, Elliott WJ, Grandits G, Grambsch P, Lucente T,White WB, et al., CONVINCE Trial group. Principal results ofthe Controlled Onset Verapamil Investigation of CardiovascularEnd Points (CONVINCE) trial. JAMA 2003; 289:2073–2082.459. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-De Hoff RM, MarksRG, Kowey P, Messerli FH, et al., INVEST investigators. Acalcium antagonist vs a noncalcium antagonist hypertensiontreatment strategy for patients with coronary artery disease.The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): arandomized controlled trial. JAMA 2003; 290:2805–2816.460. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, Dahlof B, Lanke J, ScherstenB, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugsin elderly patients: cardiovascular mortality and morbiditythe Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study.Lancet 1999;354:1751–1756.461. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, Kjeldsen SE, LindholmLH, Sylversten JO, et al. Randomised trial of effects of calciumantagonists compared with diuretics and beta-blockers oncardiovascular morbidity and mortality in hypertension: theNordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000; 356:359–365.462. Mancia G, Grassi G, Zanchetti A. New-onset diabetes andantihypertensive drugs. J Hypertens 2006; 24:3–10. 463. ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both inpatients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547–1559.464. Matsui Y, Eguchi K, O’Rourke MF, Ishikawa J, Miyashita H,Shimada K, Kario K. Differential effects between a calciumchannel blocker and a diuretic when used in combination withangiotensin II receptor blocker on central aortic pressure inhypertensive patients. Hypertension 2009; 54:716–723.465. Gupta AK, Arshad S, Poulter NR. Compliance, safety andeffectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensiveagents: a metaanalysis. Hypertension 2010; 55:399–407.466. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review ofthe association between dose regimens and medicationcompliance. Clin Ther 2001; 23:1296–1310.467. Indian Polycap Study (TIPS). Effects of a polypill (Polycap) onrisk factors in middle-aged individuals without cardiovasculardisease (TIPS): a phase II, double blind, randomised trial.Lancet 2009; 373:1341–1351.468. Fagard RH, Staessen JA, Thijs L, Gasowski J, Bulpitt CJ,Clement D, et al. Response to antihypertensive therapy inolder patients with sustained and nonsustained systolichypertension. Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) TrialInvestigators. Circulation 2000; 102:1139–1144.469. Bjorklund K, Lind L, Zethelius B, Andren B, Lithell H. Isolatedambulatory hypertension predicts cardiovascular morbidity inelderly men. Circulation 2003; 107:1297–1302.470. Amery A, Birkenhager W, Brixko P, Bulpitt C, Clement D,Deruyttere M, et al. Mortality and morbidity results from theEuropean Working Party on High Blood Pressure in the Elderlytrial. Lancet 1985; 1:1349–1354.471. Medical Research Council trial of treatment of hypertension inolder adults: principal results. MRC Working Party. BMJ 1992;304:405–412.472. Sundstrom J, Neovius M, Tynelius P, Rasmussen F. Associationof blood pressure in late adolescence with subsequentmortality: cohort study of Swedish male conscripts. BMJ 2011;342:d643.473.473. Melloni C, Berger JS, Wang TY, Gunes F, Stebbins A, Pieper KS,et al. Representation of women in randomized clinical trials ofcardiovascular disease prevention. Circulation Cardiovascularquality and outcomes 2010; 3:135–142.474. Blauwet LA, Hayes SN, McManus D, Redberg RF, Walsh MN.Low rate of sex-specific result reporting in cardiovasculartrials. Mayo Clin Proc 2007; 82:166–170.475. Gueyffier F, Boutitie F, Boissel JP, Pocock S, Coope J, Cutler J, etal. Effect of antihypertensive drugtreatment on cardiovascularoutcomes in women and men. A meta-analysis of individualpatient data from randomized, controlled trials. The INDANAInvestigators. Ann Intern Med 1997; 126:761–767.476. Dong W, Colhoun HM, Poulter NR. Blood pressure in womenusing oral contraceptives: results from the Health Survey forEngland 1994. J Hypertens 1997; 15:1063–1068.477. Chasan-Taber L, Willett WC, Manson JE, Spiegelman D, HunterDJ, Curhan G, et al. Prospective study of oral contraceptivesand hypertension among women in the United States.Circulation 1996; 94:483–489.478. Atthobari J, Gansevoort RT, Visser ST, de Jong PE, de Jong-vanden Berg LT. The impact of hormonal contraceptives on bloodpressure, urinary albumin excretion and glomerular filtrationrate. Br J Clin Pharmacol 2007; 63:224–231.479. Oelkers WH. Drospirenone in combination with estrogens: forcontraception and hormone replacement therapy. Climacteric2005; 8 (Suppl 3):19–27.480. Martinez F, Ramirez I, Perez-Campos E, Latorre K, Lete I. Venousand pulmonary thromboembolism and combined hormonalcontraceptives. Systematic review and meta-analysis. Eur JContracept Reprod Healthcare 2012; 17:7–29.481. Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE, HennekensCH. A prospective study of moderate alcohol consumption andthe risk of coronary disease and stroke in women. N Engl JMed 1988; 319:267–273.482. Dunn N, Thorogood M, Faragher B, de Caestecker L, Mac DonaldTM, McCollum C, et al. Oral contraceptives and myocardialinfarction: results of the MICA case- control study. BMJ 1999;318:1579–1583.483. Tanis BC, van den Bosch MA, Kemmeren JM, Cats VM,Helmerhorst FM, Algra A, et al. Oral contraceptives and the riskof myocardial infarction. N Engl J Med 2001; 345:1787–1793.484. Margolis KL, Adami HO, Luo J, Ye W, Weiderpass E. Aprospective study of oral contraceptive use and risk ofmyocardial infarction among Swedish women. Fertility andSterility 2007; 88:310–316.485. Chakhtoura Z, Canonico M, Gompel A, Scarabin PY, Plu-BureauG. Progestogen-only contraceptives and the risk of acutemyocardial infarction: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab2011; 96:1169–1174.486. Gillum LA, Mamidipudi SK, Johnston SC. Ischemic strokerisk with oral contraceptives: A meta-analysis. JAMA 2000;284:72–78.487. Chan WS, Ray J, Wai EK, Ginsburg S, Hannah ME, Corey PN,Ginsberg JS. Risk of stroke in women exposed to low-doseoral contraceptives: a critical evaluation of the evidence. ArchIntern Med 2004; 164:741–747.488. Baillargeon JP, McClish DK, Essah PA, Nestler JE. Associationbetween the current use of low-dose oral contraceptivesand cardiovascular arterial disease: a meta-analysis. J ClinEndocrinol Metab 2005; 90:3863–3870.489. Gronich N, Lavi I, Rennert G. Higher risk of venous thrombosisassociated with drospirenone-containing oral contraceptives:a population-based cohort study. CMAJ 2011; 183:e1319–e1325.490. Lidegaard O, Nielsen LH, Skovlund CW, Lokkegaard E. Venousthrombosis in users of nonoral hormonal contraception:follow-up study, Denmark 2001–10. BMJ 2012; 344:e2990;doi:10.1136/BMJ.491. Shufelt CL, Bairey Merz CN. Contraceptive hormone use andcardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2009; 53:221–231.492. World Health Organization. Medical eligibility criteria forcontraceptive use, 3rd ed Geneva: World Health Organization;2004.493. Lubianca JN, Moreira LB, Gus M, Fuchs FD. Stoppingoral contraceptives: an effective blood pressure-loweringintervention in women with hypertension. J Hum Hypertens2005; 19:451–455.494. ACOG Committee on practice bulletin – Gynecology ACOGpractice bulletin. No. 73: Use of hormonal contraception inwomen with coexisting medical conditions. Obstet Gynecol2006; 107:1453–1472.495. Mosca L, Benjamin EJ, Berra K, Bezanson JL, Dolor RJ,Lloyd-Jones DM, et al. Effectiveness-based guidelinesfortheprevention ofcardiovasculardisease in women: 2011update:aguideline fromthe American Heart Association. J AmColl Cardiol 2011; 57:1404–1423.496. Collins P, Rosano G, Casey C, Daly C, Gambacciani M, Hadji P, et al. Managementofcardiovascularriskin the peri-menopausalwoman: a сonsensus statement of European cardiologists andgynaecologists. Eur Heart J 2007; 28:2028–2040.497. Mueck AO, Seeger H. Effect ofhormone therapy on BP innormotensive and hypertensive postmenopausal women.Maturitas 2004; 49:189–203.498. Regitz-Zagrosek V, Blomstrom Lundqvist C, Borghi C,Cifkova R, Ferreira R, Foidart JM, et al. ESC Guidelines on themanagement of cardiovascular diseases during pregnancy:the Task Force on the Managementof Cardiovascular Diseasesduring Pregnancyof the European Society of Cardiology (ESC).Eur Heart J 2011; 32:3147–3197.499. Hypertension in pregnancy. The management of hypertensivedisorders during pregnancy. NICE Clinical Guidelines. No. 107.National Collaborating Centre for Women’s and Children’sHealth (UK). London: RCOG Press,August 2010.500. Abalos E, Duley L, Steyn DW, Henderson-Smart DJ.Antihypertensive drug therapy for mild to moderatehypertension during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev2001;CD002252.501. Kuklina EV, Tong X, Bansil P, George MG, Callaghan WM.Trends in pregnancy hospitalizations that included a stroke inthe United States from 1994 to 2007: reasons for concern?Stroke 2011; 42:2564–2570.502. Martin JN Jr, Thigpen BD, Moore RC, Rose CH, Cushman J,May W. Stroke and severe preeclampsia and eclampsia: aparadigm shift focusing on systolic blood pressure. ObstetGynecol 2005; 105:246–254.503. Duley L, Henderson-Smart D, Knight M, King J. Antiplateletdrugs for prevention of preeclampsia and its consequences:systematic review. BMJ 2001; 322:329–333.504. Rossi AC, Mullin PM. Prevention ofpre-eclampsiawith lowdoseaspirin orvitamins C and E in women at high or lowrisk:a systematic review with meta-analysis. Eur J Obstet GynecolReprod Biol 2011; 158:9–16.505. Bujold E, Roberge S, Lacasse Y, Bureau M, Audibert F, MarcouxS, et al. Prevention ofpreeclampsia and intrauterine growthrestriction with aspirin started in early pregnancy: a metaanalysis.Obstet Gynecol 2010; 116:402–414.506. Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, Williams DJ. Preeclampsiaand risk ofcardiovascular disease and cancer in later life:systematic review and meta-analysis. BMJ 2007; 335:974.507. McDonald SD, Malinowski A, Zhou Q, Yusuf S, DevereauxPJ. Cardiovascular sequelae of preeclampsia/eclampsia: asystematic review and meta-analyses. Am Heart J 2008;156:918–930.508. Beulens JW, Patel A, Vingerling JR, Cruickshank JK, HughesAD, Stanton A, et al. Effectsofbloodpressureloweringandintensiveglucosecontrol on the incidence and progressionofretinopathy in patients with type 2 diabetes mellitus: arandomised controlled trial. Diabetologia 2009; 52:2027–2036.509. Chaturvedi N, Porta M, Klein R, Orchard T, Fuller J, Parving HH,et al. Effectofcandesartanon prevention (DIRECT-Prevent1)and progression (DIRECT-Protect1) of retinopathy in type 1diabetes: randomised, placebo-controlled trials. Lancet 2008;372:1394–1402.510. Watkins PJ, Edmonds ME. Diabetic autonomic failure. Oxford:University Press; 1999.511. Cederholm J, Gudbjornsdottir S, Eliasson B, Zethelius B,Eeg-Olofsson K, Nilsson PM. Blood pressure and risk ofcardiovascular disease in type 2 diabetes: further findingsfrom the Swedish National Diabetes Register (NDR-BP-II). JHypertens 2012; 30:2020–2030.512. Cooper-De Hoff RM, Gong Y, Handberg EM, Bavry AA, DenardoSJ, Bakris GL, Pepine CJ. Tight blood pressure control andcardiovascular outcomes among hypertensives patients withdiabetes and coronary artery disease. JAMA 2010; 304:61–68.513. Schmieder RE, Hilgers KF, Schlaich MP, Schmidt BM. Reninangiotensinsystem and cardiovascular risk. Lancet 2007;369:1208–1219.514. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI,Donato KA, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: ajoint interim statement of the International Diabetes FederationTask Force on Epidemiology and Prevention; National Heart,Lung and Blood Institute; American Heart Association; WorldHeart Federation; International Atherosclerosis Society; andInternational Association for the Study of Obesity. Circulation2009; 120:1640–1645.515. Benetos A, Thomas F, Pannier B, Bean K, Jego B, Guize L.All-cause and cardiovascular mortality using the differentdefinitions of metabolic syndrome. Am J Cardiol 2008;102:188–191.516. Nilsson PM, Engstrom G, Hedblad B. The metabolic syndromeand incidence of cardiovascular disease in nondiabeticsubjects: a population-based study comparing three differentdefinitions. Diabet Med 2007; 24:464–472.517. Mancia G, Bombelli M, Corrao G, Facchetti R, Madotto F,Giannattasio C, et al. Metabolic syndrome in the PressioniArteriose Monitorate E Loro Associazioni (PAMELA) study:daily life blood pressure, cardiac damage and prognosis.Hypertension 2007; 49:40–47.518. Shafi T, Appel LJ, Miller ER 3rd, Klag MJ, Parekh RS. Changesin serum potassium mediate thiazide-induced diabetes.Hypertension 2008; 52:1022–1029.519. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, HamalainenH, Ilanne-Parikka P, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitusby changes in lifestyle among subjects with impaired glucosetolerance. N Engl J Med 2001; 344:1343–1350.520. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, LachinJM, Walker EA, Nathan DM. Reduction in the incidence oftype2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl JMed 2002; 346:393–403.521. Parati G, Lombardi C, Hedner J, Bonsignore MR, Grote L,Tkacova R, et al. Position paper on the management ofpatients with obstructive sleep apnea and hypertension: jointrecommendations by the European Society of Hypertension,by the European Respiratory Society and by the members ofEuropean COST (Co-operation in Scientific and Technologicalresearch) ACTION B26 on obstructive sleep apnea. J Hypertens2012; 30:633–646.522. Bazzano LA, Khan Z, Reynolds K, He J. Effect of nocturnalnasal continuous positive airway pressure on blood pressurein obstructive sleep apnea. Hypertension 2007; 50:417–423.523. Alajmi M, Mulgrew AT, Fox J, Davidson W, Schulzer M, MakE, et al. Impact of continuous positive airway pressure therapyon blood pressure in patients with obstructive sleep apneahypopnea: a meta-analysis of randomized controlled trials.Lung 2007; 185:67–72.524. Mo L, He QY. Effect of long-term continuous positive airwaypressure ventilation on blood pressure in patients withobstructive sleep apnea hypopnea syndrome: a meta-analysisof clinical trials. Zhonghua yi xue za zhi 2007; 87:1177–1180.525. Haentjens P, Van Meerhaeghe A, Moscariello A, De Weerdt S,Poppe K, Dupont A, Velkeniers B. The impact of continuous positive airway pressure on blood pressure in patients withobstructive sleep apnea syndrome: evidence from a metaanalysisof placebo-controlled randomized trials. Arch InternMed 2007; 167:757–764.526. Kasiakogias A, Tsoufis C, Thomopoulos C, Aragiannis D,Alchanatis M, Tousoulis D, et al. Effects of continuous positiveairway pressure in hypertensive patients with obstructive sleepapnea: a 3-year followup. J Hypertens 2013; 31:352–360.527. Barbe F, Duran-Cantolla J, Sanchez-de-la-Torre M, Martinez-Alonso M, Carmona C, Barcelo A, et al. Effect of continuouspositive airway pressure on the incidence of hypertension andcardiovascular events in nonsleepy patients with obstructivesleep apnea: a randomized controlled trial. JAMA 2012;307:2161–2168.528. Marin JM, Agusti A, Villar I, Forner M, Nieto D, Carrizo SJ, et al.Association between treated and untreated obstructive sleepapnea and risk of hypertension. JAMA 2012; 307:2169–2176.529. Zanchetti A. What should be learnt about the management ofobstructive sleep apnea in hypertension? J Hypertens 2012;30:669–670.530. Klag MJ, Whelton PK, Randall BL, Neaton JD, Brancati FL,Stamler J. End-stage renal disease in African-American andwhite men. 16-year MRFIT findings. JAMA 1997; 277:1293–1298.531. Yano Y, Fujimoto S, Sato Y, Konta T, Iseki K, Moriyama T, etal. Association between prehypertension and chronic kidneydisease in the Japanese general population. Kidney Int 2012;81:293–299.532. Jafar TH, Stark PC, Schmid CH, Landa M, Maschio G, de JongPE, et al. Progression of chronic kidney disease: the role ofblood pressure control, proteinuria and angiotensin-convertingenzyme inhibition: a patient-level meta-analysis. Ann InternMed 2003; 139:244–252.533. Heerspink HJ, Ninomiya T, Zoungas S, de Zeeuw D, GrobbeeDE, Jardine MJ, et al. Effect of lowering blood pressure oncardiovascular events and mortality in patients on dialysis: asystematic review and meta-analysis of randomised controlledtrials. Lancet 2009; 373:1009–1015.534. Lea J, Greene T, Hebert L, Lipkowitz M, Massry S, MiddletonJ, et al. The relationship between magnitude of proteinuriareduction and risk of end-stage renal disease: results of theAfrican American study of kidney disease and hypertension.Arch Intern Med 2005; 165:947–953.535. de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH, Keane WF, ZhangZ, Shahinfar S, et al. Albuminuria, a therapeutic target forcardiovascular protection in type 2 diabetic patients withnephropathy. Circulation 2004; 110:921–927.536. Schmieder RE, Mann JF, Schumacher H, Gao P, Mancia G,Weber MA, et al. Changes in albuminuria predict mortality andmorbidity in patients with vascular disease. J Am Soc Nephrol2011; 22:1353–1364.537. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF. Meta-analysis: effectof monotherapy and combination therapy with inhibitors of therennin angiotensin system on proteinuria in renal disease. AnnIntern Med 2008; 148:30–48.538. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Iliev IP, Chiurchiu C, RubisN, et al. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy inhypertensive type 2 diabetes patients with microalbuminuria:the BENEDICT-B randomized trial. J Hypertens 2011; 29:207–216.539. Bakris GL, Serafidis PA, Weir MR, Dalhof B, Pitt B, JamersonK, et al., ACCOMPLISH Trial Investigators. Renal outcomeswith different fixed-dose combination therapies in patientswith hypertension at high risk for cardiovascular events(ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis ofrandomised controlled trial. Lancet 2010; 375:1173–1181.540. Pisoni R, Acelajado MC, Cartmill FR, Dudenbostel T, Dell’ItaliaLJ, Cofield SS, et al. Long-term effects of aldosterone blockadein resistant hypertension associated with chronic kidneydisease. J Hum Hypertens 2012; 26:502–506.541. Levin NW, Kotanko P, Eckardt KU, Kasiske BL, Chazot C, CheungAK, et al. Blood pressure in chronic kidney disease stage5D-report from a Kidney Disease: Improving Global Outcomescontroversies conference. Kidney Int 2010; 77:273–284.542. Potter JF, Robinson TG, Ford GA, Mistri A, James M,Chernova J, Jagger C. Controlling hypertension andhypotension immediately poststroke (CHHIPS): a randomised,placebocontrolled, double-blind pilot trial. Lancet Neurology2009; 8:48–56.543. Schrader J, Luders S, Kulschewski A, Berger J, Zidek W, TreibJ, et al. The ACCESS Study: evaluation of Acute CandesartanCilexetil Therapy in Stroke Survivors. Stroke 2003; 34:1699–1703.544. Sandset EC, Bath PM, Boysen G, Jatuzis D, Korv J, Luders S, etal. The angiotensin-receptor blocker candesartan fortreatmentof acute stroke (SCAST): a randomised, placebo-controlled,double-blind trial. Lancet 2011; 377:741–750.545. Fuentes Patarroyo SX, Anderson C. Blood Pressure Lowering inAcute Phase of Stroke, Latest Evidence and Clinical Implication.Ther Adv Chronic Dis 2012; 3:163–171.546. Gueyffier F, Boissel JP, Boutitie F, Pocock S, Coope J, CutlerJ, et al. Effect of antihypertensive treatment in patientshaving already suffered from stroke. Gathering the evidence.The INDANA (Individual Data ANalysis of Antihypertensiveintervention trials) Project Collaborators. Stroke 1997;28:2557–2562.547. Schrader J, Luders S, Kulschewski A, Hammersen F, PlateK, Berger J, et al., MOSES Study Group. Morbidity andmortality after stroke, eprosartan compared with nitrendipinefor secondary prevention: principal results of a prospectiverandomized controlled study (MOSES). Stroke 2005; 36:1218–1226.548. Reboldi G, Angeli F, Cavallini C, Gentile G, Mancia G, VerdecchiaP. Comparison between angiotensin-converting enzymeinhibitors and angiotensin receptor blockers on the risk ofmyocardial infarction, stroke and death: a meta-analysis. JHypertens 2008; 26:1282–1289.549. Ninomiya T, Ohara T, Hirakawa Y, Yoshida D, Doi Y, Hata J, et al.Midlife and late-life blood pressure and dementia in Japaneseelderly: the Hisayama study. Hypertension 2011; 58:22–28.550. Peters R, Beckett N, Forette F, Tuomilehto J, Clarke R, RitchieC, et al. Incident dementia and blood pressure lowering inthe Hypertension in the Very Elderly Trial cognitive functionassessment (HYVETCOG): a double-blind, placebo controlledtrial. Lancet Neurology 2008; 7:683–689.551. Dufouil C, Godin O, Chalmers J, Coskun O, McMahon S,Tzourio-Mazoyer N, et al. Severe cerebral white matterhypersensities predict severe cognitive decline in patients withcerebrovascular disease history. Stroke 2009; 40:2219–2221.552. Godin O, Tsourio C, Maillard P, Mazoyer B, Dufouil C.Antihypertensive treatment and change in blood pressureare associated with the progression of white matter lesionvolumes: the Three-City (3C)- Dijon Magnetic ResonanceImaging Study. Circulation 2011; 123:266–273. 553. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F,et al., INTERHEART Study Investigators. Effect of potentiallymodifiable risk factors associated with myocardial infarctionin 52 countries (the INTERHEART study): case-control study.Lancet 2004; 364:937–952.554. Prospective Study Collaboration. Body-mass index and causespecificmortality in 900 000 adults: collaborative analyses of57 prospective studies. Lancet 2009; 373:1083–1096.555. Borghi C, Bacchelli S, Degli Esposti D, Bignamini A, Magnani B,Ambrosioni E. Effects of the administration of an angiotensinconverting enzyme inhibitor during the acute phase ofmyocardial infarction in patients with arterial hypertension.SMILE Study Investigators. Survival of Myocardial InfarctionLong Term Evaluation. Am J Hypertens 1999; 12:665–672.556. Gustafsson F, Kober L, Torp-Pedersen C, Hildebrand P, OttesenMM, Sonne B, Carlsen J. Long-term prognosis after acutemyocardial infarction in patients with a history of arterialhypertension. Eur Heart J 1998; 4:588–594.557. Tocci G, Sciarretta S, Volpe M. Development of heart failure inrecent hypertension trials. J Hypertens 2008; 26:1477–1486.558. Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE intolerantsubjects with cardiovascular disease (TRANSCEND)Investigators. Effects of the angiotensin-receptor blockertelmisartan on cardiovascular events in high-risk patientsintolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: arandomised controlled trial. Lancet 2008; 372:1174–1183.559. Raphael CE, Whinnett ZI, Davies JE, Fontana M, Ferenczi EA,Manisty CH, et al. Quantifying the paradoxical effect of highersystolic blood pressure on mortality in chronic heart failure.Heart 2009; 95:56–62.560. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, Komajda M, McKelvieR, Zile MR, et al. Irbesartan in patients with heart failure andpreserved ejection fraction. N Engl J Med 2008; 359:2456–2467.561. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, ErnstS, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation:the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation ofthe European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010;31:2369–2429.562. Grundvold I, Skretteberg PT, Liestol K, Erikssen G, KjeldsenSE, Arnesen H, et al. Upper normal blood pressures predictincident atrial fibrillation in healthy middle-aged men: a 35-yearfollow-up study. Hypertension 2012; 59:198–204.563. Manolis AJ, Rosei EA, Coca A, Cifkova R, Erdine SE, Kjeldsen S,et al. Hypertension and atrial fibrillation: diagnostic approach,prevention and treatment. Position paper of the Working Group’Hypertension Arrhythmias and Thrombosis’ of the EuropeanSociety of Hypertension. J Hypertens 2012; 30:239–252.564. Hart RG, Pearce LA, Aquilar MI. Meta-analysis: antithrombotictherapy to prevent stroke in patients who have nonvalvularatrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146:857–867.565. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, HohnloserSH, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for themanagement of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESCGuidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J2012; 33:2719–3274.566. Arima H, Anderson C, Omae T, Woodward M, Mac Mahon S,Mancia G, et al. Effects of blood pressure lowering on intracranialand extracranial bleeding in patients on antithrombotic therapy:the PROGRESS trial. Stroke 2012; 43:1675–1677.567. Wachtell K, Lehto M, Gerdts E, Olsen MH, Hornestam B,Dahlof B, et al. Angiotensin II receptor blockade reduces newonsetatrial fibrillation and subsequent stroke compared withatenolol: the Losartan Intervention For End Point Reduction inHypertension (LIFE) study. J Am Coll Cardiol 2005; 45:712–719.568. Schmieder RE, Kjeldsen SE, Julius S, McInnes GT, Zanchetti A,Hua TA. Reduced incidence of new-onset atrial fibrillation withangiotensin II receptor blockade: the VALUE trial. J Hypertens2008; 26:403–411.569. Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensinreceptorblocker valsartan in chronic heart failure. N Engl JMed 2001; 345:1667–1675.570. Vermes E, Tardif JC, Bourassa MG, Racine N, Levesque S,White M, et al. Enalapril decreases the incidence of atrialfibrillation in patients with left ventricular dysfunction: insightfrom the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD)trials. Circulation 2003; 107:2926–2931.571. Ducharme A, Swedberg K, Pfeffer MA, Cohen-Solal A, GrangerCB, Maggioni AP, et al. Prevention of atrialfibrillationinpatientswithsymptomaticchronicheartfailureby candesartanintheCandesartanin Heartfailure: Assessmentof ReductioninMortalityandmorbidity(CHARM) program. Am Heart J 2006;152:86–92.572. The Active I Investigators. Irbesartan in patients with atrialfibrillation. N Engl J Med 2011; 364:928–938.573. Tveit A, Grundvold I, Olufsen M, Seljeflot I, Abdelnoor M,Arnesen H, Smith P. Candesartan in the prevention of relapsingatrial fibrillation. Int J Cardiol 2007; 120:85–91.574. The GISSI-AF Investigators. Valsartan for prevention of recurrentatrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360:1606–1617.575. Goette A, Schon N, Kirchhof P, Breithardt G, Fetsch T,Hausler KG, et al. Angiotensin II-antagonist in paroxysmalatrial fibrillation (ANTIPAF) trial. Circulation Arrhythmia andElectrophysiology 2012; 5:43–51.576. Schneider MP, Hua TA, Bohm M, Wachtell K, Kjeldsen SE,Schmieder RE. Prevention of atrial fibrillation by reninangiotensinsystem inhibition: a meta-analysis. J Am CollCardiol 2010; 55:2299–2307.577. Nasr IA, Bouzamondo A, Hulot JS, Dubourg O, Le Heuzey JY,Lechat P. Prevention of atrial fibrillation onset by beta-blockertreatment in heart failure: a meta-analysis. Eur Heart J 2007;28:457–462.578. Swedberg K, Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van VeldhuisenDJ, Shi H, et al., EMPHASIS-HF Study Investigators. Eplerenoneand atrial fibrillation in mild systolic heart failure: results fromthe EMPHASISHF (Eplerenone in Mild Patients HospitalizationAnd Surv Ival Study in Heart Failure) study. J Am Coll Cardiol2012; 59:1598–1603.579. Schaer BA, Schneider C, Jick SS, Conen D, Osswald S, MeierCR. Risk for incident atrial fibrillation in patients who receiveantihypertensive drugs: a nested case-control study. AnnIntern Med 2010; 152:78–84.580. Fagard RH, Celis H, Thijs L, Wouters S. Regression of leftventricular mass by antihypertensive treatment: a metaanalysisof randomized comparative studies. Hypertension2009; 54:1084–1091.581. Zanchetti A, Crepaldi G, Bond MG, Gallus G, Veglia F, Mancia G,et al. Different effects of antihypertensive regimens based onfosinopril or hydrochlorothiazide with or without lipid loweringby pravastatin on progression of asymptomatic carotidatherosclerosis: principal results of PHYLLIS: a randomizeddouble-blind trial. Stroke 2004; 35:2807– 2812.582. Ong KT, Delerme S, Pannier B, Safar ME, Benetos A, Laurent S, Boutouyrie P. Aortic stiffness is reduced beyond blood pressurelowering by short-term and long-term antihypertensivetreatment: a meta-analysis of individual data in 294 patients. JHypertens 2011; 29:1034–1042.583. Shahin Y, Khan JA, Chetter I. Angiotensin converting enzymeinhibitors effect on arterial stiffness and wave reflections: ameta-analysis and meta-regression of randomised controlledtrials. Atherosclerosis 2012; 221:18–33.584. Karalliedde J, Smith A, De Angelis L, Mirenda V, KandraA, Botha J. Ferber P, Viberti G. Valsartan improves arterialstiffness in type 2 diabetes independently of blood pressurelowering. Hypertension 2008; 51:1617–1623.585. Ait Oufella H, Collin C, Bozec E, Ong KT, Laloux B, BoutouyrieP, Laurent S. Long-term reduction in aortic stiffness: a 5.3year follow-up in routine clinical practice. J Hypertens 2010;28:2336–2340.586. Guerin AP, Blacher J, Pannier B, Marchais SJ, Safar ME, LondonGM. Impact of aortic stiffness attenuation on survival of patientsin endstage renal failure. Circulation 2001; 103:987–992.587. Singer DR, Kite A. Management of hypertension in peripheralarterial disease: does the choice of drugs matter? Eur J VascEndovasc Surg 2008; 35:701–708.588. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators.Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor,ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. NEnglJ Med 2000; 342:145–153.589. Paravastu SC, Mendonca DA, da Silva A. Beta blockers forperipheral arterial disease. Eur J Vasc Endovasc Surg 2009;38:66–70.590. Radack K, Deck C. Beta-adrenergic blocker therapy does notworsen intermittent claudication in subjects with peripheralarterial disease. A meta-analysis of randomized controlledtrials. Arch Intern Med 1991;151:1769–1776.591. Dong JY, Zhang YH, Qin LQ. Erectile dysfunction and risk ofcardiovascular disease: meta-analysis of prospective cohortstudies. J Am Coll Cardiol 2011; 58:1378–1385.592. Gupta BP, Murad MH, Clifton MM, Prokop L, Nehra A, KopeckySL. The effect of lifestyle modification and cardiovascular riskfactor reduction on erectile dysfunction: a systematic reviewand metaanalysis. Arch Intern Med 2011; 171:1797–1803.593. Manolis A, Doumas M. Sexual dysfunction: the ‘prima ballerina’of hypertension-related quality-of-life complications. JHypertens 2008; 26:2074–2084.594. Pickering TG, Shepherd AM, Puddey I, Glasser DB, OrazemJ, Sherman N, Mancia G. Sildenafil citrate for erectiledysfunction in men receiving multiple antihypertensive agents:a randomized controlled trial. Am J Hypertens 2004; 17:1135–1142.595. Scranton RE, Lawler E, Botteman M, Chittamooru S, GagnonD, Lew R, et al. Effect of treating erectile dysfunction onmanagement of systolic hypertension. Am J Cardiol 2007;100:459–463.596. Ma R, Yu J, Xu D, Yang L, Lin X, Zhao F, Bai F. Effect of felodipinewith irbesartan or metoprolol on sexual function and oxidativestress in women with essential hypertension. J Hypertens2012; 30:210–216.597. Fagard RH. Resistant hypertension. Heart 2012; 98:254–261.598. De la Sierra A, Segura J, Banegas JR, Gorostidi M, de laCruz JJ, Armario P, et al. Clinicalfeaturesof8295 patients withresistant hypertension classified on the basis of ambulatoryblood pressure monitoring. Hypertension 2011; 57:171–174.599. Daugherty SL, Powers JD, Magid DJ, Tavel HM, MasoudiFA, Maragolis KL, et al. Incidence and prognosis of resistanthypertension in hypertensive patients. Circulation 2012;125:1635–1642.600. Persell SD. Prevalence of resistant hypertension in the UnitedStates, 2003–2008. Hypertension 2011; 57:1076–1080.601. Mantero F, Mattarello MJ, Albiger NM. Detecting and treatingprimary aldosteronism: primary aldosteronism. Exp ClinEndocrinol Diabetes 2007; 115:171–174.602. Redon J, Campos C, Narciso ML, Rodicio JL, Pascual JM,Ruilope LM. Prognostic value of ambulatory blood pressuremonitoring in refractory hypertension: a prospective study.Hypertension 1998; 31:712–718.603. Yakovlevitch M, Black HR. Resistant hypertension in a tertiarycare clinic. Arch Intern Med 1991; 151:1786–1792.604. Zannad F. Aldosterone antagonist therapy in resistanthypertension. J Hypertens 2007; 25:747–750.605. Lane DA, Shah S, Beevers DG. Low-dose spironolactone in themanagement of resistant hypertension: a surveillance study. JHypertens 2007; 25:891–894.606. Vaclavik J, Sedlak R, Plachy M, Navratil K, Plasek J, JarkovskyJ, et al. Addition of spironolactone in patients with resistantarterial hypertension (ASPIRANT): a randomized, double-blind,placebo-controlled trial. Hypertension 2011; 57:1069–1075.607. Chapman N, Chang CL, Dahlof B, Sever PS, Wedel H, PoulterNR. Effect of doxazosin gastrointestinal therapeutic system asthird-line antihypertensive therapy on blood pressure and lipidsin theAnglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Circulation2008; 118:42–48.608. Bobrie G, Frank M, Azizi M, Peyrard S, Boutouyrie P, ChatellierG, et al. Sequential nephron blockade vs. sequential reninangiotensinsystem blockade in resistant hypertension: aprospective, randomized, open blinded endpoint study. JHypertens 2012; 30:1656–1664.609. Gaddam KK, Nishizaka MK, Pratt-Ubunama MN, Pimenta E,Aban I, Oparil S, Calhoun DA. Characterization of resistanthypertension: association between resistant hypertension,aldosterone and persistent intravascular volume expansion.Arch Intern Med 2008; 168:1159–1164.610. Lijnen P, Staessen J, Fagard R, Amery A. Increase in plasmaaldosterone during prolonged captopril treatment. Am JCardiol 1982; 49:1561–1563.611. Weber MA, Black H, Bakris G, Krum H, Linas S, Weiss R, etal. A selective endothelin-receptor antagonist to reduce bloodpressure in patients with treatment-resistant hypertension:a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet2009; 374:1423–1431.612. Bakris GL, Lindholm LH, Black HR, Krum H, Linas S, LinsemanJV, et al. Divergent results using clinic and ambulatory bloodpressures: report of a darusentan-resistant hypertension trial.Hypertension 2010; 56:824–830.613. Laurent S, Schlaich M, Esler M. New drugs procedures anddevices for hypertension. Lancet 2012; 380:591–600.614. Bisognano JD, Bakris G, Nadim MK, Sanchez L, Kroon AA,Schafer J, et al. Baroreflex activation therapy lowers bloodpressure in patients with resistant hypertension: results fromthe double-blind, randomized, placebo-controlled rheos pivotaltrial. J Am Coll Cardiol 2011; 58:765–773.615. Bakris GL, Nadim MK, Haller H, Lovett EG, Schafer JE, BisognanoJD. Baroreflex activation therapy provides durable benefitin patients with resistant hypertension: results of longtermfollow-up in the Rheos Pivotal Trial. J Am Soc Hypertens 2012;6:152–158. 616. Hoppe UC, Brandt MC, Wachter R, Beige J, Rump LC, KroonAA, et al. Minimally invasive system for baroreflex activationtherapy chronically lowers blood pressure with pacemaker-likesafety profile: results from the Barostim Neo trial. J Am SocHypertens 2012; 6:270–276.617. Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, Sobotka PA, Sadowski J,Bartus K, et al. Catheter-based renal sympathetic denervationfor resistant hypertension: a multicentre safety and proof-ofprinciplecohort study. Lancet 2009; 373:1275–1281.618. Simplicity HTN-1 Investigators. Catheter-based renalsympathetic denervation for resistant hypertension: durabilityof blood pressure reduction out to 24 months. Hypertension2011; 57:911–917.619. Simplicity HTN-Investigators. Renal sympathetic denervation inpatients with treatment-resistant hypertension (The SymplicityHTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2010;376:1903–1909.620. Krum H, Barman N, Schlaich M, Sobotka P, Esler M, Mahfoud F,et al. Long-term follow up of catheter-based renal sympatheticdenervation for resistant hypertension confirms durable bloodpressure reduction. J Am Coll Cardiol 2012; 59 (13s1):E1704–E11704; doi:10.1016/S0735-1097(12)61705-7.621. Geisler BP, Egan BM, Cohen JT, Garner AM, Akehurst RL, EslerMD, Pietsch JB. Cost-effectiveness and clinical effectivenessof catheterbased renal denervation for resistant hypertension.J Am Coll Cardiol 2012; 60:1271–1277.622. Esler M, Lambert G, Jenningis G. Regional norepinephrineturnover in human hypertension. Clin Exp Hypertens 1989; 11(Suppl 1):75–89.623. Grassi G, Cattaneo BM, Seravalle G, Lanfranchi A, Mancia G.Baroreflex Control of sympathetic nerve activity in essentialand secondary hypertension. Hypertension 1998; 31:68–72.624. Grassi G, Seravalle G, Dell’Oro R, Turri C, Bolla GB, ManciaG. Adrenergic and reflex abnormalities in obesity-relatedhypertension. Hypertension 2000; 36:538–542.625. Stella A, Zanchetti A. Functional role of renal afferents. PhysiolRev 1991; 71:659–682.626. Di Bona GF, Kopp UC. Neural control of renal function. PhysiolRev 1997; 77:75–197.627. Doumas M, Anyfanti P, Bakris G. Should ambulatory bloodpressure monitoring be mandatory for future studies inresistant hypertension:a perspective. Hypertension 2012;30:874–876.628. Brandt MC, Mahfoud F, Reda S, Schirmer SH, Erdmann E,Bohm M, Hoppe UC. Renal sympathetic denervation reducesleft ventricular hypertrophy and improves cardiac function inpatients with resistant hypertension. J Am Coll Cardiol 2012;59:901–909.629. Mahfoud F, Schlaich M, Kindermann I, Ukena C, Cremers B,Brandt MC, et al. Effect of renal sympathetic denervation onglucose metabolism in patients with resistant hypertension: apilot study. Circulation 2011; 123:1940–1946.630. Mahfoud F, Cremers B, Janker J, Link B, Vonend O, Ukena C,et al. Renal haemodynamics and renal function after catheterbasedrenal sympathetic denervation in patients with resistanthypertension. Hypertension 2012; 60:419–424.631. Schmieder RE, Redon J, Grassi G, Kjeldsen SE, Mancia G,Narkiewicz K, et al. ESH position paper: renal denervation: aninterventionaltherapy of resistant hypertension. J Hypertens2012; 30:837–841.632. Frank H, Heusser K, Geiger H, Fahlbuscg R, Naraghi R, SchobelHP. Temporary reduction of blood pressure and sympatheticnerve activity in hypertensive patients after microvasculardecompression. Stroke 2009; 40:47–51.633. Zhang Y, Zhang X, Liu L, Wang Y, Tang X, Zanchetti A, FEVERStudy Group. Higher cardiovascular risk and impaired benefitof antihypertensive treatment in hypertensive patients requiringadditional drugs on top of randomized therapy: is adding drugsalways beneficial? J Hypertens 2012; 30:2202–2212.634. Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE, Jia Y, Brunner HR, ZappeDH, et al. Cardiovascular outcomes in hypertensive patients:comparing singleagent therapy with combination therapy. JHypertens 2012; 30:2213– 2222.635. Lane DA, Lip GY, Beevers DG. Improving survival of malignanthypertension patients over 40 years. Am J Hypertens 2009;22:1199–1204.636. Gosse P, Coulon P, Papaioannou G, Litalien J, LemetayerP. Impact of malignant arterial hypertension on the heart. JHypertens 2011; 29:798–802.637. Gonzalez R, Morales E, Segura J, Ruilope LM, Praga M. Longtermrenal survival in malignant hypertension. Nephrol DialTransplant 2010; 25:3266–3272.638. Casadei B, Abuzeid H. Is there a strong rationale for deferringelective surgery in patients with poorly controlled hypertension?J Hypertens 2005; 23:19–22.639. Manolis AJ, Erdine S, Borghi C, Tsioufis K. Perioperativescreening and management of hypertensive patients. EuropeanSociety of Hypertension Scientific Newsletter 2010; 11:2.640. Pearce JD, Craven BL, Craven TE, Piercy KT, Stafford JM,Edwards MS, Hansen KJ. Progression of atheroscleroticrenovascular disease: A prospective population-based study.J Vasc Surg 2006; 44:955–962.641. Safian RD, Textor SC. Renal-artery stenosis. N Engl J Med2001; 344:431–442.642. Gray BH, Olin JW, Childs MB, Sullivan TM, Bacharach JM.Clinical benefit of renal artery angioplasty with stenting for thecontrol of recurrent and refractory congestive heart failure.Vasc Med 2002; 7:275–279.643. Wheatley K, Ives N, Gray R, Kalra PA, Moss JG, Baigent C, et al.Revascularization vs. medical therapy for renal-artery stenosis.N Engl J Med 2009; 361:1953–1962.644. Funder JW, Carey RM, Fardella C, Gomez-Sanchez CE, ManteroF, Stowasser M, et al. Case detection, diagnosis and treatmentof patients with primary aldosteronism: an endocrine societyclinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:3266–3281.645. Sawka AM, Young WF, Thompson GB, Grant CS, Farley DR,Leibson C, van Heerden JA. Primary aldosteronism: factorsassociated with normalization of blood pressure after surgery.Ann Intern Med 2001; 135:258–261.646. Rossi GP, Bolognesi M, Rizzoni D, Seccia TM, Piva A, Porteri E,et al. Vascular remodeling and duration of hypertension predictoutcome of adrenalectomy in primary aldosteronism patients.Hypertension 2008; 51:1366–1371.647. Parthasarathy HK, Menard J, White WB, Young WF Jr, WilliamsGH, Williams B, et al. Adouble-blind,randomizedstudycomparingthe antihypertensive effect of eplerenone and spironolactonein patients with hypertension and evidence of primaryaldosteronism. J Hypertens 2011; 29:980–990.648. Chapman MJ, Ginsberg HN, Amarenco P, Andreotti F, BorenJ, Catapano AL, et al., and for the European AtherosclerosisSociety Consensus Panel. Triglyceride-rich lipoproteinsand high-density lipoprotein cholesterol in patients at highrisk of cardiovascular disease: evidence and guidance for management. Eur Heart J 2011; 32:1345–1361.649. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, CaulfieldM, et al., ASCOT Investigators. Prevention of coronary andstroke events with atorvastatin in hypertensive patients whohave average or lowerthan-average cholesterol concentrations,in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: LipidLowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomisedcontrolled trial. Lancet 2003; 361:1149–1158.650. ALLHAT officers and co-ordinators for the ALLHAT collaborativeresearch group. The antihypertensive and lipid loweringtreatment to prevent heart attack trial. Major outcomes inmoderately hypercholesterolemic, hypertensive patientsrandomized to pravastatin vs usual care: The Antihypertensiveand Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial(ALLHAT-LLT). JAMA 2002; 288:2998–3007.651. Sever PS, Poulter NR, Dahlof B, Wedel H, ASCOT Investigators.Antihypertensive therapy and the benefits of atorvastatin in theAnglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: lipid-loweringarm extension. J Hypertens 2009; 27:947–954.652. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr,Kastelein JJ, et al., JUPITER Study Group. Rosuvastatin toprevent vascular events in men and women with elevatedC-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359:2195–2207.653. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen M-R,Wiklund O, et al. ESC/EAS Guidelines for the managementof dyslipidaemias: The Task Force for the management ofdyslipidaemias of the European Society of Cardiology ESC)and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J2011; 32:1769–1818.654. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, BhalaN, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDLcholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participantsin 26 randomised trials. Lancet 2010; 376:1670–1681.655. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, Goldstein LB,Hennerici M, Rudolph AE, et al. Stroke Prevention by aggressivereduction in cholesterol levels (SPARCL) investigators. Highdoseatorvastatin after stroke or transient ischemic attack. NEngl J Med 2006; 355:549–559.656. Taylor F, Ward K, Moore TH, Burke M, Davey Smith G, Casas JP,Ebrahim S. Statins for the primary prevention of cardiovasculardisease. Cochrane Database Syst Rev 2011;CD004816.657. Baigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, Godwin J, PetoR, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention ofvascular disease: collaborative meta-analysis of individualparticipant data from randomised trials. Lancet 2009;373:1849–1860.658. Jardine MJ, Ninomiya T, Perkovic V, Cass A, Turnbull F,Gallagher MP, et al. Aspirin is beneficial in hypertensivepatients with chronic kidney disease: a posthoc subgroupanalysis of a randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol2010; 56:956–965.659. Rothwell PM, Price JF, Fowkes FG, Zanchetti A, RoncaglioniMC, Tognoni G, et al. Short-term effects of daily aspirin oncancer incidence, mortality and nonvascular death: analysisof the time course of risks and benefits in 51 randomisedcontrolled trials. Lancet 2012; 379:1602–1612.660. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, LachinJM, Orchard TJ, et al. Intensive diabetes treatment andcardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N EnglJ Med 2005; 353:2643–2653.661. Polak JF, Backlund JY, Cleary PA, Harrington AP, O’LearyDH, Lachin JM, Nathan DM, DCCT/EDIC Research Group.Progression of carotid artery intima-media thickness during12 years in the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications(DCCT/EDIC) study. Diabetes 2011; 60:607–613. 662. UKProspective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensivebloodglucose control with sulphonylureasor insulin comparedwith conventional treatment and risk of complications inpatients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837–853.663. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effectof intensive blood-glucose control with metformin oncomplications in overweight patients with type 2 diabetes(UKPDS 34). Lancet 1998; 352:854–865.664. ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose controland vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N EnglJ Med 2008; 358:2560–2572.665. Gerstein HC, Miller ME, Genuth S, Ismail-Beigi F, Buse JB, GoffDC Jr, et al. Long-term effects of intensive glucose lowering oncardiovascular outcomes. N Engl J Med 2011; 364:818–828.666. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N,Reaven PD, et al. Glucose control and vascular complicationsin veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360:129–139.667. Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S, Sivakumaran R, NethercottS, Preiss D, et al. Effect of intensive control of glucose oncardiovascular outcomes and death in patients with diabetesmellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials.Lancet 2009; 373:1765–1772.668. Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, Byington RP, ChalmersJP, Duckworth WC, et al. Intensive glucose control andmacrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia2009; 52:2288–2298.669. Hemmingsen B, Lund SS, Gluud C, Vaag A, Almdal T,Hemmingsen C, Wetterslev J. Intensive glycaemic control forpatients with type 2 diabetes: systematic review with metaanalysisand trial sequential analysis of randomised clinicaltrials. BMJ 2011; 343:d6898.670. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, FerranniniE, Nauck M, et al. Management of hyperglycaemia in type 2diabetes: a patientcentreed approach. Position statement ofthe American Diabetes Association (ADA) and the EuropeanAssociation for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia2012; 55:1577–1596.671. Ferrannini E, Solini A. SGLT2 inhibition in diabetes mellitus:rationale and clinical prospects. Nature Rev Endocrinol 2012;8:495–502.672. ESC/EASD Guidelines on diabetes, prediabetes andcardiovascular diseases. Eur Heart J 2013; doi:10.1093/eurheartj/eht108.673. Birtwhistle RV, Godwin MS, Delva MD, Casson RI, Lam M, MacDonald SE, et al. Randomised equivalence trial comparing threemonth and six month follow up of patients with hypertensionby family practitioners. BMJ 2004; 328:204.674. Clark CE, Smith LF, Taylor RS, Campbell JL. Nurse ledinterventionsto improve controlof blood pressure in peoplewithhypertension: systematic reviewand meta-analysis. BMJ 2010;341:c3995.675. Niiranen TJ, Hanninen MR, Johansson J, Reunanen A, JulaAM. Homemeasured blood pressure is a stronger predictor ofcardiovascular risk than office blood pressure: the Finn- Homestudy. Hypertension 2010; 55:1346–1351.676. Bray EP, Holder R, Mant J, McManus RJ. Does self-monitoring reduce blood pressure? Meta-analysis with meta-regression ofrandomized controlled trials. Ann Med 2010; 42:371–386.677. McManus RJ, Mant J, Bray EP, Holder R, Jones MI, GreenfieldS, et al. Telemonitoring and self-management in the controlofhypertension (TASMINH2): a randomised controlled trial.Lancet 2010; 376:163–172.678. Gupta AK, McGlone M, Greenway FL, Johnson WD.Prehypertension in disease-free adults: a marker for an adversecardiometabolic risk profile. Hypertens Res 2010; 33:905–910.679. Thompson AM, Hu T, Eshelbrenner CL, Reynolds K, He J,Bazzano LA. Antihypertensive treatment and secondaryprevention of cardiovascular disease events among personswithout hypertension: a metaanalysis. JAMA 2011; 305:913–922.680. Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM, Appel LJ, Bray GA, HarshaD, et al. Effects on blood pressure of reduced dietary sodiumand the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet.DASH Sodium Collaborative Research Group. N Engl J Med2001; 344:3–10.681. Viera AJ, Bangura F, Mitchell CM, Cerna A, Sloane P. Dophysicians tell patients they have prehypertension? JAm BoardFamily Med 2011; 24:117–118.682. Faria C, Wenzel M, Lee KW, Coderre K, Nichols J, Belletti DA. Anarrative review of clinical inertia: focus on hypertension. J AmSoc Hypert 2009; 3:267–276.683. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Whelton PK, He J.Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review. JHypertens 2004; 22:11–19.684. Muiesan ML, Salvetti M, Paini A, Monteduro C, Galbassini G,Bonzi B, et al. Inappropriate left ventricular mass changesduring treatment adversely affects cardiovascular prognosisin hypertensive patients. Hypertension 2007; 49:1077–1083.685. Okin PM, Oikarinen L, Viitasalo M, Toivonen L, KjeldsenSE, Nieminen MS, et al. Serial assessment of theelectrocardiographic strain pattern for prediction of new-onsetheart failure during antihypertensive treatment: the LIFE study.Eur J Heart Fail 2011; 13:384–391.686. Gerdts E, Wachtell K, Omvik P, Otterstad JE, Oikarinen L, BomanK, et al. Left atrial size and risk of major cardiovascular eventsduring antihypertensive treatment: losartan intervention forendpoint reduction in hypertension trial. Hypertension 2007;49:311–316.687. Olsen MH, Wachtell K, Ibsen H, Lindholm LH, Dahlof B, DevereuxRB, et al. Reductions in albuminuria and in electrocardiographicleft ventricular hypertrophy independently improve prognosisin hypertension: the LIFE study. J Hypertens 2006; 24:775–781.688. Atkins RC, Briganti EM, Lewis JB, Hunsicker LG, Braden G,Champion de Crespigny PJ, et al. Proteinuria reduction andprogression to renal failure in patients with type 2 diabetesmellitus and overt nephropathy. Am J Kidney Dis 2005;45:281–287.689. Costanzo P, Perrone-Filardi P, Vassallo E, Paolillo S, CesaranoP, Brevetti G, Chiariello M. Does carotid intima-media thicknessregression predict reduction of cardiovascular events? A metaanalysisof 41 randomized trials. J Am Coll Cardiol 2010;56:2006–2020.690. Goldberger ZD, Valle JA, Dandekar VK, Chan PS, Ko DT,Nallamothu BK. Are changes in carotid intima-media thicknessrelated to risk of nonfatal myocardial infarction? A criticalreview and meta-regression analysis. Am Heart J 2010;160:701–714.691. Lorenz MW, Polak JF, Kavousi M, Mathiesen EB, Voelzke H,Tuomainen TP, Sander D, Plichart, Catapano AL, RobertsonCM, Kiechi S, Rundek T, Desvarieaux M, Lind L, Schmid C, DasMahapatra P, Gao L, Wiegelbauer K, Bots ML, Thompson SG.PROG-IMT Study Group.Carotid intima-mediatickness progression to predict cardiovascularevents in the general population (the PROG-IMT collaborativeproject): a meta-analysis of individuial participant data. Lancet379:2053–2062.692. Bots ML, Taylor AJ, Kastelein JJ, Peters SA, den Ruijter HM,Tegeler CH, et al. Rate of exchange in carotid intima-mediathickness and vascular events: meta-analyses can not solve allthe issues. A point of view. J Hypertens 2012; 30:1690–1696.693. Burt VL, Cutler JA, Higgins M, Horan MJ, Labarthe D, WheltonP, et al. Trends in the prevalence, awareness, treatment andcontrolof hypertension in the adult US population. Data fromthe Health Examination Surveys, 1960 to 1991. Hypertension1995; 26:60–69.694. Reiner Z, Sonicki Z, Tedeschi-Reiner E. Physicians’ perception.knowledge and awareness ofcardiovacsulr risk factors andadherence to prevention guidelines: the PERCRO-DOC survey.Atherosclerosis 2010; 213:598–603.695. Amar J, Chamontin B, Genes N, Cantet C, Salvador M,Cambou JP. Why is hypertension so frequently uncontrolledin secondary prevention? J Hypertens 2003; 21:1199–1205.696. Mancia G, Ambrosioni E, Agabiti Rosei E, Leonetti G, TrimarcoB, Volpe M. Blood pressure control and risk of stroke inuntreated and treated hypertensive patients screened fromclinical practice: results of the For Life study. J Hypertens2005; 23:1575–1581.697. Benetos A, Thomas F, Bean KE, Guize L. Why cardiovascularmortality is higher in treated hypertensives vs. subjects ofthe same age, in the general population. J Hypertens 2003;21:1635–1640.698. Redon J, Cea-Calvo L, Lozano JV, Marti-Canales JC, LlisterriJL, Aznar J, Gonzalez-Esteban J. Differences in blood pressurecontrol and stroke mortality across Spain: the Prevencionde Riesgo de Ictus (PREVICTUS) study. Hypertension 2007;49:799–805.699. Kotseva K, Wood D, De Backer G, De Bacquer D, Pyorala K,Keil U. Cardiovascular prevention guidelines in daily practice:a comparison of EUROASPIRE I, II and III surveys in eightEuropean countries. Lancet 2009; 373:929–940.700. Bhatt DL, Steg PG, Ohman EM, Hirsch AT, Ikeda Y,Mas JL, et al. International prevalence, recognition andtreatment of cardiovascular risk factors in outpatients withatherothrombosis. JAMA 2006; 295:180–189.701. Cooper-De Hoff RM, Handberg EM, Mancia G, Zhou Q,Champion A, Legler UF, Pepine CJ. INVEST revisited: reviewof findings from the International Verapamil SR-TrandolaprilStudy. Expert Rev Cardiovasc Ther 2009; 7:1329–1340.702. Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, Vander Hoorn S, Murray CJ.Selected major risk factors and global and regional burden ofdisease. Lancet 2002; 360:1347–1360.703. Banegas JR, Segura J, Ruilope LM, Luque M, Garcia-RoblesR, Campo C, et al. Blood pressure control and physicianmanagement of hypertension in hospital hypertension units inSpain. Hypertension 2004; 43:1338–1344.704. Corrao G, Zambon A, Parodi A, Poluzzi E, Baldi I, MerlinoL, et al. Discontinuation of and changes in drug therapy forhypertension among newly-treated patients: a populationbasedstudy in Italy. J Hypertens 2008; 26:819–824. 705. Lee JK, Grace KA, Taylor AJ. Effect of a pharmacy care programon medication adherence and persistence, blood pressure andlowdensity lipoprotein cholesterol: a randomized controlledtrial. JAMA 2006; 296:2563–2571.706. Gale NK, Greenfield S, Gill P, Gutridge K, Marshall T. Patient andgeneral practitioner attitudes to taking medication to preventcardiovascular disease after receiving detailed information onrisks and benefits of treatment: a qualitative study. BMC FamilyPractice 2011; 12:59.707. Shanti M, Maribel S. Hypertension World Health Organization;2003. p. 98–104.708. Krousel-Wood M, Joyce C, Holt E, Muntner P, Webber LS,Morisky DE, et al. Predictors of decline in medication adherence:results from the cohort study of medication adherence amongolder adults. Hypertension 2011; 58:804–810.709. Corrao G, Parodi A, Nicotra F, Zambon A, Merlino L, Cesana G,Mancia G. Better compliance to antihypertensive medicationsreduces cardiovascular risk. J Hypertens 2011; 29:610–618.710. Mazzaglia G, Ambrosioni E, Alacqua M, Filippi A, Sessa E,Immordino V, et al. Adherence to antihypertensive medicationsand cardiovascular morbidity among newly diagnosedhypertensive patients. Circulation 2009; 120:1598–1605.711. Vrijens B, Vincze G, Kristanto P, Urquhart J, Burnier M.Adherence to prescribed antihypertensive drugtreatments:longitudinal study of electronically compiled dosing histories.BMJ 2008; 336:1114–1117.712. Redon J, Coca A, Lazaro P, Aguilar MD, Cabanas M, Gil N, etal. Factors associated with therapeutic inertia in hypertension:validation of a predictive model. J Hypertens 2010; 28:1770–1777.713. Luders S, Schrader J, Schmieder RE, Smolka W, WegscheiderK, Bestehorn K. Improvement of hypertension management bystructured physician education and feedback system: clusterrandomized trial. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2010; 17:271–279.714. De Rivas B, Barrios V, Redon J, Calderon A. Effectiveness ofan Interventional Program to Improve Blood Pressure Controlin Hypertensive Patients at High Risk for Developing HeartFailure: HEROIC study. J Clin Hypertens (Greenwich) 2010;12:335–344.715. Guthrie B, Inkster M, Fahey T. Tackling therapeutic inertia: roleof treatment data in quality indicators. BMJ 2007; 335:542–544.716. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review ofthe associations between dose regimens and medicationcompliance. Clin Ther 2001; 23:1296–1310.717. Ashworth M, Medina J, Morgan M. Effect of social deprivationon blood pressure monitoring and control in England: a surveyof data from the quality and outcomes framework. BMJ 2008;337:a2030.718. Serumaga B, Ross-Degnan D, Avery AJ, Elliott RA, MajumdarSR, Zhang F, Soumerai SB. Effect ofpayfor performance onthe management and outcomes of hypertension inthe UnitedKingdom: interrupted time series study. BMJ 2011; 342:d108.719. Campbell SM, Reeves D, Kontopantelis E, Sibbald B, Roland M.Effects ofpayfor performance on the quality of primary care inEngland. N Engl J Med 2009; 361:368–378.720. Fahey T, Schroeder K, Ebrahim S. Educational andorganizational interventions used to improve the managementof hypertension in primary care: a systematic review. Br J GenPract 2005; 55:875–882.721. Weingarten SR, Henning JM, Badamgarav E, Knight K,Hasselblad V, Gano A Jr, Ofman JJ. Interventions used indisease management programmes for patients with chronicillnesswhich ones work? Meta-analysis of published reports.BMJ 2002; 325:925.722. Carter BL, Bosworth HB, Green BB. The hypertension team: therole of the pharmacist, nurse and teamwork in hypertensiontherapy. J Clin Hypertens (Greenwich) 2012; 14:51–65.723. Chodosh J, Morton SC, Mojica W, Maglione M, Suttorp MJ,Hilton L, et al. Meta-analysis: chronic disease self-managementprograms for older adults. Ann Intern Med 2005; 143:427–438.724. Carter BL, Rogers M, Daly J, Zheng S, James PA. The potencyof team based care interventions for hypertension: a metaanalysis.Arch Intern Med 2009; 169:1748–1755.725. Walsh JM, McDonald KM, Shojania KG, Sundaram V, Nayak S,Lewis R, et al. Quality improvement strategies for hypertensionmanagement: a systematic review. Med Care 2006; 44:646–657.726. Glynn LG, Murphy AW, Smith SM, Schroeder K, Fahey T.Interventions used to improve control of blood pressure inpatients with hypertension. Cochrane Database Syst Rev2010;CD005182.727. Machado M, Bajcar J, Guzzo GC, Einarson TR. Sensitivityof patient outcomes to pharmacist interventions. PartII: Systematic review and meta-analysis in hypertensionmanagement. Ann Pharmacother 2007; 41:1770–1781.728. Morak J, Kumpusch H, Hayn D, Modre-Osprian R, SchreierG. Design and evaluation of a telemonitoring concept basedon NFC-enabled mobile phones and sensor devices. IEEEtransactions on information technology in biomedicine: apublication of the IEEE Engineering in Medicine and BiologySociety 2012; 16:17–23.729. Canzanello VJ, Jensen PL, Schwartz LL, Wona JB, Klein LK.Inferred blood pressure control with a physician-nurseteamand home BP measurement. Mayo Clin Proc 2005; 80:31–36.730. Stergiou G, Myers MG, Reid JL, Burnier M, Narkiewicz K,Viigimaa M, Mancia G. Setting-up a blood pressure andvascular protection clinic: requirements of the EuropeanSociety of Hypertension. J Hypertens 2010; 28:1780–1781.731. Shea K, Chamoff B. Telehomecare communication and self-carein chronic conditions: moving toward a shared understanding.Worldviews on evidence-based nursing/Sigma Theta TauInternational, Honor Society of Nursing 2012; 9:109–116.732. Parati G, Omboni S, Albini F, Piantoni L, Giuliano A, ReveraM, et al. Home blood pressure telemonitoring improveshypertension control in general practice. The Tele BPCarestudy. J Hypertens 2009; 27:198–203.733. Neumann CL, Menne J, Rieken EM, Fischer N, Weber MH,Haller H, Schulz EG. Blood pressure telemonitoring is useful toachieve blood pressure control in inadequately treated patientswith arterial hypertension. J Hum Hypertens 2011; 25:732–738.734. Omboni S, Guarda A. Impact of home blood pressuretelemonitoring and blood pressure control: a meta-analysis ofrandomized controlled studies. Am J Hypertens 2011; 24:989–998.735. Russell M, Roe B, Beech R, Russell W. Service developmentsfor managing people with long-term conditions usingcase management approaches, an example from the UK.International J Integrated Care 2009; 9:e02. Сокращения: АВ – атриовентрикулярный;АГ – артериальная гипертония;АД – артериальное давление;АК – антагонист кальция;АКШ – аортокоронарное шунтирование;АПФ – ангиотензинпревращающий фермент;А/Р – отношение альдостерона к ренину;ББ – бета-блокатор;БРА – блокатор рецепторов ангиотензина;ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения;ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка;Д – диуретик;ДАД – диастолическое артериальное давление;ДПП-4 – дипептидилпептидаза 4;ЗГТ – заместительная гормональная терапия;ИБС – ишемическая болезнь сердца;ИМТ – индекс массы тела;ИОЛП – индекс объема левого предсердия;ИСАГ – изолированная систолическая АГ;КИМ – комплекс интима-медия;КТ – компьютерная томография;ЛЖ – левый желудочек/левожелудочковый;ЛПИ – лодыжечно-плечевой индекс;МЛЖ – масса левого желудочка;МРТ – магнитнорезонансная томография;ОК – оральный контрацептив;ППА – поражение периферических артерий;ППТ – площадь поверхности тела;РАА – ренин-ангиотензин-альдостерон;РАС – ренин-ангиотензиновая система;РКИ – рандомизированные контролируемые исследования;рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации;САД – систолическое артериальное давление;СД – сахарный диабет;СМАД – суточное амбулаторное мониторирование артериаль-ного давления;СПВ – скорость пульсовой волны;ТИА – транзиторная ишемическая атака;ФВ – фракция выброса;ФР – фактор риска;ХБП – хроническая болезнь почек;ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство;ЭКГ – электрокардиограмма;ABCD – исследование по надлежащему контролю давленияпри диабете;ACCESS – исследование выживаемости при назначении канде-сартана цилексетила в остром периоде инсульта;ACCOMPLISH – исследование по предотвращению сердечно-сосудистых событий на комбинированной терапии у больныхсистолической гипертонией;ACCORD – исследование активного контроля сердечно-сосу-дистого риска при диабете;ACTIVE I – исследование клопидогреля и ирбесартана дляпрофилактики сосудистых событий при фибрилляции пред-сердий;ADVANCE – исследование активного контроля диабета и со-судистой патологии: контролируемая оценка Претеракса иДиамикрона-МВ;AHEAD – исследование мероприятий по поддержанию здоро-вья при диабете;ALLHAT – исследование антигипертензивной и гиполипидеми-ческой терапии в профилактике инфаркта миокарда;ALTITUDE – исследование алискирена при диабете 2 типа соценкой кардиоренальных конечных точек;ANTIPAF – исследование антагониста ангиотензина II при па-роксизмальной фибрилляции предсердий;APOLLO – рандомизированное контролируемое исследованиеалискирена в профилактике основных сердечно-сосудистыхсобытий у пожилых;ARIC – территориальное исследование риска атеросклероза;ASCOT – англо-скандинавское исследование сердечных ис-ходов;ASCOT-LLA – англо-скандинавское исследование сердечныхисходов, группа гиполипидемической терапии;ASTRAL – исследование ангиопластики и стентирования припоражении почечной артерии; CAPPP – исследование профилактики с помощью каптоприла;CAPRAF – исследование кандесартана в профилактике реци-дива фибрилляции предсердий;CHHIPS – исследование по контролю гипертонии сразу же по-сле инсульта;CKD-EPI – сотрудничающая группа по эпидемиологии хрони-ческой болезни почек;CONVINCE – исследование влияния верапамила на сердечно-сосудистые конечные точки;DASH – исследование диетических подходов к лечению гипер-тонии;DCCT – исследование контроля диабета и осложнений;DIRECT – исследование кандесартана при диабетической ре-тинопатии;EAS – Европейское общество атеросклероза;EASD – Европейская ассоциация по изучению диабета;ELSA – Европейское исследование лацидипина при атероскле-розе;ESC – Европейское кардиологическое общество;ESH – Европейское общество гипертонии;ТСБП – терминальная стадия болезни почек;EXPLOR – комбинация амлодипина с валсартаном снижаетцентральное систолическое артериальное давление более эф-фективно, чем комбинация атенолола с амлодипином;FDA – Управление по продуктам питания и лекарственнымсредствам США;FEVER – исследование снижения частоты событий при лече-нии фелодипином;GISSI-AF – исследование итальянской группы по оценке вы-живаемости после инфаркта миокарда с фибрилляцией пред-сердий;HbA1c – гликированный гемоглобин;HOPE – исследование по профилактике сердечных исходов;HOT – исследование оптимальной терапии гипертонии;HYVET – исследование гипертонии у очень старых пациентов;INTERHEART – исследование влияния потенциально модифи-цируемых факторов риска инфаркта миокарда в 52 странах;INVEST – международное исследование верапамила МВ/T итрандолаприла;I-PRESERVE – исследование ирбесартана при сердечной недо-статочности с сохранной систолической функцией;JNC – Объединенный национальный комитет;JUPITER – интервенционное исследование розувастатина для обо-снования применения статинов в целях первичной профилактики;LIFE – исследование влияния лозартана на снижение частотыконечных точек у больных гипертонией;MDRD – исследование модификации питания при болезни по-чек;MRFIT – исследование по коррекции множественных факто-ров риска;NORDIL – Северное интервенционное исследование дилтиазе-ма;ONTARGET – исследование глобальных конечных точек припродолжении монотерапии телмисартаном и в комбинации срамиприлом;PATHS – исследование по профилактике и терапии гиперто-нии;PPAR – пероксисомный пролифератор-активируемый рецеп-тор;PREVEND – профилактика терминального поражения почек исосудов;PROFESS – режим превентивной терапии для эффективнойпрофилактики вторичных инсультов;PROGRESS – исследование протективного действия периндо-прила в отношении повторных инсультов;ROADMAP – рандомизированное исследование профилактикимикроальбуминурии при диабете с помощью олмесартана;SCAST – исследование блокатора рецепторов к ангиотензинукандесартана для лечения острого инсульта;SCOPE – исследование когнитивных функций и прогноза у по-жилых;SCORE – систематическая оценка коронарного риска;SHEP – программа по систолической гипертонии у пожилых;STOP – шведские исследования у пожилых больных гиперто-нией;STOP-2 – второе шведское исследование у пожилых больныхгипертонией;SYSTCHINA – китайское исследование систолической гипер-тонии у пожилых;SYSTEUR – европейское исследование систолической гипер-тонии;TOHP – исследования по профилактике гипертонии;TRANSCEND – рандомизированная оценка телмисартана убольных сердечно-сосудистыми заболеваниями, не перенося-щих ингибиторы АПФ;UKPDS – Британское проспективное исследование диабета;VADT – исследование диабета ветеранской администрации;VALUE – исследование длительной антигипертензивной тера-пии валсартаном.