к м н Ханов А.Г. Ревматолог, как врач – специалист, выступает консультантом в клинических ситуациях, когда имеются трофические нарушения на пальцах, мутиляция концевых фаланг или развивается их некроз. Эти ситуации возможны, как при ревматологических заболеваниях, довольно широко известных среди врачей других специальностей (системная склеродермия, псориатический артрит), так и при заболеваниях, лечением которых занимаются хирурги (облитерирующий эндартериит –«ноги курильщика», облитерирующий атеросклероз, болезнь Рейно). Сосудистые поражения дистальных отделов конечностей возможны и при СКВ и практически при всех видах васкулитов, как в рамках течения самого заболевания, так и при проведении антикоагулянтной терапии. Остеолиз ногтевых фаланг возможен и при лепре. Нежелательные кожные реакции на фоне антикоагулянтной терапии наблюдаются на фоне приема антикоагулянтов прямого ( быстрого) действия (гепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин натрия и др.), и антиакоагулянтов непрямого действия (антагонисты витамина К) — длительного действия (варфарин, фениндион, аценокумарол и др), а также гирудина. Проявления кожных реакций варьирует от локальных аллергических проявлений до некрозов. Различные аллергические реакции встречаются относительно часто. Некрозы встречаются редко, но являются тяжелым и опасным осложнением вследствие своей необратимости, косметических дефектов, а главное возможности утраты части конечности с нарушением функции. Ятрогенная , но не умышленная, суть побочного действия препаратов провоцирует напряженность между пациентом и врачом и может вызвать наступление юридических последствий для медицинских работников если ситуация усугубляется недостаточным медицинским наблюдением и лабораторным контролем или поздней обращаемостью за медицинской помощью. Краткая историческая справка. Первый антикоагулянтиндуцированный кожный некроз был описан E. Flood и соавт. в 1943 г. у женщины 49 лет, получавшей антикоагулянтную терапию по поводу мигрирующего тромбофлебита, c развитием некроза груди и молочной железы. С начала 50-х годов ХХ века установлена связь кожных некрозов с приемом антагонистов витамина К. К началу ХХI века, в мировой научной литературе было накоплено более 400 описаний подобных случаев. Гепарининдуцированные некрозы встречаются как при терапии обычным (стандартным, нефракционированным) гепарином, так низкомолекулярными (фракционированными) гепаринами. Впервые кожная реакция на фоне приема гепарина была описана P. Plancherel в 1952 г. Патологические ре акции, связанные с приемом НМГ, встречаются реже. Первые сообщения о них относятся к 1987 г. К началу XXI века, по данным литературы, известно более 100 случаев кожных нежелательных явлений на фоне терапии НФГ. Некрозы на фоне приема непрямых антикоагулянтов, так называемые «кумариновые» или «варфариновые» некрозы встречаются относительно редко — у 0,01—0,1% больных, принимающих антагонисты витамина К. Примечание Тем не менее, можно предполагать, что истинная   частота       подобных     побочных действий лекарственного средства   гораздо   выше,   так   как   далеко   не   о   каждом    случае    специалисты     здравоохранения      сообщают     в  виде печатных работ.  Вышедший более 10 лет назад приказ МЗ об учете побочного действия и нежелательных явлений  при использовании лекарственных средств,  практически прошел незамеченным, не говоря о его практической реализации. Этиология и патогенез кожных реакций на фоне антикоагулянтной терапии Точная причина возникновения     подобных     нежелательных      явлений    неизвестна. Большинство авторов предполагают,     что   это   осложнение   представляет   собой   результат  дисбаланса     между    прокоагулянтным       и  антикоагулянтным звеньями гемостаза.  Развиваются тромбозы  мелких сосудов  с последующими нарушениями       трофики тканей .          Кожные некрозы на фоне приема антагонистов     витамина К часто сочетаются с мутациями в системе      гемостаза: дефицитом протеина С и   S,  Лейденовской мутацией, мутацией гена протромбина,   антифосфолипидным   синдромом,   наличием волчаночного антикоагулянта . Дефицит протеина   С   расценивается   как   ведущий   фактор   риска       «кумариновых» некрозов. Вскоре после начала приема непрямых антикоагулянтов уровень  протеина   С   и   VII   фактора   резко   снижается   без    изменения  уровня факторов IX, X и протромбина. Это  обусловливает    прокоагулянтно-антикоагулянтный    дисбаланс.   Депрессия   протеина   С   в   сочетании   с   низкой скоростью   кровотока   приводят   к   тромботическим  изменениям   в   микроциркуляторном   русле.   Снижение уровня протеина С под воздействием антагонистов витамина К происходит первоначально и первоочередно ,  вследствие    более  короткого     (по  сравнению     с  другими факторами свертывания) периода полужизни  этого белка. Подобный механизм наблюдается также при дефиците   протеина   S,   резистентности   к   активированному   протеину   С   (АРС-резистентность)   и   при наличии      волчаночного      антикоагулянта.  АРС-резистентности         характерны     такие   осложнениия,    как  липодерматосклероз,       образование     дигитальных и трофических язв, которые связаны с массивным      тромбозом      микроциркуляторного         русла. Высокая степень гиперкоагуляции приводит к тромбообразованию в мелких сосудах кожи и к формированию некрозов. На фоне продолжающегося приема антагонистов витамина К,  в очагах некроза развиваются геморрагические изменения. При оптической микроскопии некротизированных  участков кожи выявляют патологические изменения микроциркуляции в сочетании с тромбозами, повреждение сосудистой стенки, депонирование  фибрина   в   посткапиллярных   венулах   и   мелких   сосудах,   геморрагический       компонент,     воспалительные   инфильтраты,   диффузный   некроз   дермы,   сосочкового слоя, эпидермиса и подкожной жировой клетчатки. Клиническая картина кожных реакций на фоне антикоагулянтной терапии Как правило (в 2/3  случаев, а по данным производителя в 90%), кожные некрозы развиваются у женщин среднего возраста, склонных к полноте, получающих антагонисты витамина К по поводу венозного тромбоза   или легочной эмболии. Повреждения кожи чаще всего локализуются на участках с хорошо выраженной подкожной клетчаткой (грудь, живот, ягодицы, бедра). Некроз начинается с опухания и потемнения кожи. Поражение   обычно   развивается   в   течение   первых 10 сут (с 3-го по 10день) терапии оральными антикоагулянтами и может быть обусловлено большой нагрузочной дозой препарата. Первыми симптомами служат боль, отек   и   небольшие   подкожные   гематомы,   которые  затем   трансформируются   в   эритематозные   или   геморрагические элементы сыпи с четкой демаркационной линией. В последующем возникает буллезная    сыпь, перерастающая в сухой некроз. Осложнение   часто   развивается   стремительно.  С  момента появления первых признаков до формирования тяжелого некроза может пройти всего 24 ч. Возможно отсроченное начало кожных нежелательных явлений — в срок от 15 дней до 15 лет с момента начала приема препарата. Некрозы, либо другие кожные реакции могут развиваться спустя некоторое   время   (1   мес.)   после   отмены   препарата,   особенно если присутствуют врожденные либо приобретенные нарушения системы гемостаза, например, дефицит витамина К. Однако развитие аллергической реакции спустя годы заставляет думать      скорее о формировании васкулита. Примечание На сегодняшний день, чаще всего сообщается     о   кожных   реакциях   на   фоне   приема   варфарина,   что     связано,   по   всей   видимости,   с   его   более   широкой  распространенностью в отличие от фенилина и других препаратов этой группы. Однако подобные явления   встречаются   при   использовании   любых   непрямых антикоагулянтов. Еще одним,  редким проявлением гиперчувствительности   является  васкулит,   который   может   протекать под маской кожного некроза. Однако в   отличие   от  истинного    некроза   васкулит  может возникнуть   в   любой   период   приема   препарата   и   сопровождается типичными для аутоиммунного заболевания   лабораторными   изменениями.  При   гисто – логическом      исследовании      преобладают     воспалительные инфильтраты. Крайне   редко   может   развиваться   так   называемый    «синдром    пурпурной    стопы»   («purple  toe  syndrome»). Первые упоминания о связи этого патологического   состояния   с   антикоагулянтной   терапией появились в 1961 г.. Производитель указывает об этом состоянии как  о ладоннно-подошвенном синдроме у мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Данный синдром был подробно    описан    A.  Karmody    и  соавт.  в  1976  г.,  как острый цианоз пальцев стоп, вызванный микроэмболизацией при облитерирующем  атеросклерозе артерий   нижних   конечностей.   Клиническая   картина обусловлена поражением дистального артериального русла нижних конечностей холестероловыми  эмболами,   которые   образуются   вследствии   кумарин – индуцированных        кровоизлияний      в  атероматозные бляшки. Характерным является стремительное   образование   синих   или   пурпурных,   плотных   и болезненных   при   прикосновении   округлых   очагов на боковых и наружных поверхностях стоп. Данные проявления      возникают     на  3—8-й    неделе   приема оральных антикоагулянтов. Эти   поражения     часто билатеральны и персистируют в течение длительного времени. Кожные высыпания сопровождаются жгучими болями. Клинический случай Под нашим наблюдением, находилась больная Е.,84 лет, доставленная  в марте 2013г по скорой помощи с диагнозом: Гангрена пальцев рук и стоп в хирургический стационар для проведения некрэктомии. Дежурным хирургом приглашен на консультацию ревматолог для исключения системного заболевания. Из анамнеза известно, что в начале осени 2012 года стала отмечать зябкость , онемение, побледнение пальцев рук. Затем  на кончиках пальцев рук появились участки потемнения кожи. Через 3 месяца обратилась к сосудистому хирургу и госпитализирована в стационар с диагнозом: Облитерирующий атеросклероз, острая эмболия мелких артерий , осложненная гангреной ногтевых  фаланг обеих кистей. Выписка из истории болезни. Рекомендации по началу лечения  варфарином 2,5мг х 2 раза в сутки Стационарное лечение в течение 10 дней. Получала вазопростан, фраксипарин, вессел-дуэ. После выписки начала прием варфарина в дозе 2,5мг х 2 раза в день. Несмотря на проводимое лечение, состояние продолжало ухудшаться. Если  при госпитализации в стационар имелось поражение ногтевых фаланг  IV пальца правой кисти и  III, IV, V пальцев левой кисти, то через шесть месяцев сухая гангрена охватывала концевые и средние фаланги II, III, IV правой кисти с очагами некроза I  и V пальцев. Фото тыльной поверхности кисти III и IV пальцы правой кисти (тыльная поверхность) На левой кисти процесс охватил  средние фаланги III, IV, V пальцев   Мизинец левой кисти (ладонная поверхность) с образованием очагов некроза на ладонной поверхности концевых  фаланг  I  и II пальцев.   Фото ладонной поверхности кисти Кроме того, в области латеральной лодыжки правой стопы образовалась глубокая трофическая язва в диаметре до 5см.   Трофическая язва латеральной лодыжки правой стопы Развилась  симметричная сухая гангрена мизинцев стоп.   Правая стопа (тыльная поверхность) Левая стопа (вид спереди) Комментарий Причина сухой  гангрены – нарушение кровоснабжения ткани. Гангрена характеризуется высыханием, сморщиванием и уплотнением тканей (пораженная часть уменьшается в объёме), что связано со свёртыванием белков клеток и распадом форменных элементов крови. Омертвевший участок приобретает темно-бурый или чёрный цвет. По внешнему сходству такого участка с мумией процесс, ведущий к формированию сухой гангрены, называется мумификацией. С периферии омертвение распространяется к центру. Со временем на границе омертвевшей и здоровой ткани развивается реактивное воспаление (демаркационное), ведущее к отторжению омертвевшего участка. Через несколько месяцев омертвевший участок может самостоятельно отторгнуться.   Мизинец левой стопы (вид спереди) Кожа остальных пальцев стоп сухая, истонченная, с началом формирования в зонах повышенной нагрузки или трения поверхностных некрозов.   Мизинец левой стопы (вид сверху) На границе переднего отдела стопы, в области плюснефаланговых суставов формируется демаркационная линия, что видно на фото.   Передний отдел левой стопы (вид сверху) При обращении в стационар, больной выполнены рентгенограммы кистей рук и стоп в прямой и боковой проекции.   Рентгенограмма кистей рук (прямая проекция) Рентгенограмма кистей рук . Фрагмент (пальцы рук) Рентгенограмма кистей рук. Фрагмент (концевые фаланги пальцев рук) На серии представленных рентгенограмм имеется остеолиз ногтевой фаланги V пальца левой кисти и патологические переломы средних фаланг  II и III пальцев справа и слева.   Рентгенограмма кистей рук ( косая  укладка) Рентгенограмма кистей рук в  косой  укладке. Фрагмент (пальцы рук) Косая укладка позволяет более подробно рассмотреть остеолиз ногтевой фаланги V пальца левой кисти.   Рентгенограмма стоп Рентгенограмма стоп. Фрагмент (пальцы стоп) На рентгенограмме стоп имеется остеолиз концевой фаланги V пальца левой стопы. Судить о характере поражения концевых фаланг пальцев правой стопы невозможно из-за сгибательной контрактуры II-Vпальцев стопы.  По проксимальным фалангам II-V пальцев проходит «полоса», создающая впечатление патологического перелома , но это тень  омозолелостей  мягких тканей подошвы. Больной  также выполнена ЭКГ. Сопроводительный лист транспортной бригады скорой помощи. ЭКГ (грудные  отведения)     Рекомендации и перспективы Для профилактики осложнений  при терапии варфарином, производитель рекомендует начинать лечение с малых доз, не превышать целевые уровни МНО. Прием варфарина начинать  одновременно с введением гепарина. Несмотря на то что гепарин может служить причиной кожных некрозов, не существует никаких данных о том, что перевод на прямые антикоагулянты     при кожных некрозах, обусловленных приемом антагонистов витамина К, способствовал формированию гепарининдуцированных некрозов и наоборот. Небольшие поражения кожи можно вести консервативно, однако явное прогрессирование некротических изменений чаще всего требует хирургического    вмешательства. Прогнозируется, что введение в широкую клиническую практику прямых ингибиторов тромбина (аргатробан, мелагатран/ксимелагатран) и селективных ингибиторов фактора Xa (фондапаринукс, идрапа-  ринукс и т.д.) позволит значительно снизить частоту подобных нежелательных явлений.