к.м.н. Л.И. ДЯТЧИНА

Глава 1. Особенности применения лекарственных средств в пожилом возрасте Среди наиболее часто применяемых у пожилых пациентов рецептурных лекарственных средств (ЛС) антигипертензивные средства и антиаритмики составляют около 55%, средства, действующие на центральную нервную систему, – 11%, НПВП – 9%. В качестве безрецептурных препаратов пожилые пациенты чаще используют аналгетики – 40%, витамины и пищевые добавки – 33%, лекарства, действующие на желудочно-кишечный тракт, включая слабительные, – 22%. У госпитализированных больных старше 60 лет частота нежелательных побочных реакций при применении лекарственных средств составляет от 10 до 25%. Это в 2-3 раза выше, чем у больных в возрасте до 30 лет. В тоже время вопрос о наличии связи между пожилым возрастом пациента и частотой возникновения нежелательных побочных реакций, связанных с приемом того или иного препарата остается спорным. Есть достаточные основания считать, что увеличение частоты побочных эффектов лекарств у пожилых обусловлено не старением, а скорее увеличением числа заболеваний, ассоциированных с возрастом, и количества используемых фармацевтических препаратов. Высокая частота нежелательных побочных реакций у пожилых пациентов обусловлена также полипрагмазией, т. е. необоснованным применением лекарственных средств. В среднем на 1 респондента приходится от 2,9 до 5 лекарственных препаратов. Кроме того, пациенты старше 60 лет нередко не соблюдают врачебные рекомендации по приему лекарств (до 40% больных). Частота несоблюдения режима приема лекарств возрастает в 2 раза при ежедневном приеме 3 и более медикаментов, тогда как у больных моложе 65 лет она одинакова при приеме 1, 2, 3 и большего количества лекарственных препаратов. 1.1. Возрастные изменения фармакокинетики лекарственных средств    Основные фармакокинетические показатели (абсорбция, распределение, метаболизм и выведение) у пожилых людей претерпевают существенные изменения. У больных пожилого возраста отмечается функциональная перестройка ЖКТ в виде снижения базальной и пиковой секреции желудочного сока. При этом наблюдается повышение рН желудочного содержимого, что способствует увеличению растворимости липидов, изменению степени ионизации некоторых ЛС и снижению их всасывания (абсорбции). Например, с возрастом снижается активный транспорт кальция, железа, тиамина (В₁) и витамина В₁₂. Заболевания, влияющие на рН желудка, также могут приводить к уменьшению всасывания некоторых лекарств. Однако наибольшее значение у пожилых людей имеет нарушение эвакуаторной способности желудка, от которой зависит продолжительность пребывания ЛС в его различных отделах. При этом отмечается замедление скорости всасывания лекарств и более позднее наступление терапевтического эффекта. Значимые нарушения моторики могут отмечаться после некоторых хирургических операций (резекция желудка по Бильрот-2, резекция тонкой кишки). Так, у пациентов с мигренью моторика желудка замедлена, его опорожнение наступает позже, чем в норме. В результате этого при приеме НПВП у этих больных снижается абсорбция, а эффекты НПВП становятся отсроченными. Эту проблему можно преодолеть, если одновременно с НПВП назначать прокинетики, например, метоклопрамид, повышающий моторику желудка. Вместе с тем, при наличии гипомоторной дискинезии кишечника, протекающей с запорами, у пожилых пациентов, напротив, увеличивается полнота всасывания лекарственных средств вследствие длительного их пребывания в ЖКТ. Усиление и пролонгация терапевтического действия препаратов в сочетании с замедлением их элиминации требует коррекции доз и режимов введения. Лекарства, снижающие моторику ЖКТ, такие как наркотические аналгетики и антидепрессанты, также могут влиять на абсорбцию НПВП у пожилых пациентов. При подкожном и внутримышечном введении лекарственных средств у лиц пожилого возраста также нередко замедляется их всасывание вследствие снижения сердечного выброса, уменьшения скорости кровотока и изменения проницаемости стенок сосудов. Определенные преимущества перед пероральным приемом у пожилых пациентов имеет использование трансдермальных форм лекарственных препаратов (контактные кожные пластыри, трансдермальные терапевтические системы). Однако, при этом следует учитывать имеющиеся у них атрофические и дегенеративные процессы в коже, уменьшение количества сосудов и проницаемости сосудистой стенки, нарушения микроциркуляции в виде стаза и микротромбозов, запустевание капилляров, что может оказывать влияние на трансдермальную абсорбцию лекарств.    1.1.1 Распределение лекарственных средств у пациентов пожилого возраста Одним из основных факторов, которые могут изменять распределение ЛС у пожилых пациентов, является состав их тела. Количество жидкости в человеческом организме к 60 годам уменьшается на 10-15%. С возрастом уменьшается также мышечная масса, и отмечается относительное увеличение количества жира (на 18-36% у мужчин и на 33-45% у женщин). Поскольку водорастворимые лекарства распределяются преимущественно в жидкости человеческого организма и мышечной ткани, то объем их распределения у пожилых пациентов меньше, а начальная концентрация в плазме выше, если доза препарата рассчитывается по общему весу или общей поверхности тела. Эквивалентные концентрации этанола в крови достигались у пожилых при дозе, на 10-15% меньшей, чем у молодых лиц. Это относится также к таким лекарственным средствам, как дигоксин, атенолол, циметидин. Напротив, при введении липофильных лекарственных препаратов объем их распределения у пожилых пациентов возрастает из-за увеличения пропорции жира в общей массе тела. При этом увеличивается объем распределения некоторых бензодиазепиновых транквилизаторов, фенотиазиновых нейролептиков, барбитуратов. Скорость и степень распределения лекарственных средств может снижаться у пожилых пациентов в результате гемодинамических нарушений. К ним относятся снижение сердечного выброса в среднем на 1% в год, уменьшение скорости кровотока и перераспределение регионального кровотока, изменение тканевой проницаемости. Одними из важнейших показателей распределения и выведения лекарств являются свободная плазменная концентрация и степень связывания препаратов с белками плазмы, эритроцитами, другими тканями. Так препараты-основания имеют более высокое сродство к кислым альфа₂-гликопротеинам, в тоже время препараты-кислоты характеризуются большим сродством к альбуминам. В пожилом возрасте концентрация альбуминов в крови уменьшается на 10 – 20%. Поэтому повышается концентрация свободных (несвязанных) НПВП в плазме крови у пожилых пациентов. В частности, средняя концентрация свободного (несвязанного) напроксена в плазме у пациентов старших возрастных групп в 2 раза выше, чем у молодых, что делает необходимым снижение у них дозы препарата. 1.1.2 Метаболизм лекарственных средств у пациентов пожилого возраста    Под термином пресистемный метаболизм ЛС (или метаболизм первого прохождения) понимают процессы биотрансформации до поступления препарата в системный кровоток. Реакции пресистемного метаболизма проходят в просвете кишечника. Некоторые лекарственные средства подвергаются действию неспецифических ферментов кишечного сока (аминазин, феноксиметилпенициллин). Биотрансформация метотрексата, леводопы, допамина в кишечнике обусловлена ферментами, выделяемыми кишечной флорой. Эти реакции проходят также в легких (при ингаляционном введении) и в печени (при приеме внутрь). Печень имеет низкую способность к экстракции (метаболизм + выведение с желчью) для диазепама, дигитоксина, изониазида, парацетамола, фенобарбитала, фенитоина, прокаинамида, теофиллина, толбутамида, варфарина; промежуточную – для ацетилсалициловой кислоты, кодеина, хинидина и высокую – для пропранолола, морфина, лидокаина, лабеталола, нитроглицерина, эрготамина. В частности, нитроглицерин является ЛС с высоким пресистемным метаболизмом, поэтому высокоактивен при сублингвальном приеме или внутривенном введении, однако при приеме внутрь практически полностью утрачивает свое действие.  Высокий пресистемный метаболизм полностью исключает прием внутрь гепарина натрия или препаратов инсулина. Пропранолол оказывает одинаковое фармакологическое действие при внутривенном введении в дозе 5 мг или при приеме внутрь в дозе около 100 мг Все процессы метаболизма в организме человека подразделяются на две фазы. Метаболизм I фазы включает в себя изменение структуры ЛС путем его окисления, восстановления или гидролиза. Реакции окисления при метаболизме I фазы преимущественно катализируются микросомальными ферментами Р450 (ферментами эндоплазматической сети), реже реакциями, катализируемые ферментами, локализованными в других местах (немикросомальные). Метаболизму I фазы подвергается этанол (окисляется до ацетальдегида), лидокаин и большинство других ЛС. Продукты реакций I фазы могут иметь различную активность. Чаще всего метаболиты ЛС не обладают фармакологической активностью или их активность снижена по сравнению с исходным веществом. Однако в некоторых случаях метаболиты могут сохранять активность или даже превосходить по активности исходное ЛС. Например, кодеин в организме человека трансформируется до морфина. В процессе биотрансформации могут образовываться токсичные вещества, в частности, метаболиты изониазида, лидокаина, метронидазола и нитрофуранов, или метаболиты с противоположными фармакологическими эффектами, например, метаболиты неселективных В₂-адреномиметиков обладают свойствами блокаторов этих же рецепторов. В тоже время метаболиты при сохранении фармакологической активности могут быть менее токсичными, чем сам препарат. В частности, метаболит фенацетина – парацетамол не оказывает присущего фенацетину токсического действия на почки и поэтому постепенно заменил его в клинической практике. В случаях, если ЛС имеет более активные метаболиты, они постепенно вытесняют предыдущие препараты из употребления. Примерами ЛС, первоначально известных в качестве метаболитов других препаратов, являются оксазепам, парацетамол, амброксол. Существуют и пролекарства, которые исходно не дают полезных фармакологических эффектов, но в процессе биотрансформации превращаются в активные метаболиты. Например, леводопа, проникая через гематоэнцефалический барьер, превращается в мозгу человека в активный метаболит допамин, что позволяет избежать нежелательных эффектов допамина, которые возникают при его системном применении. Некоторые пролекарства лучше всасываются в ЖКТ. Метаболизм II фазы включает в себя связывание молекул ЛС путем участия в реакциях сульфатирования, глюкуронизации, метилирования или ацетилирования. Часть ЛС подвергается метаболизму II фазы сразу, другие препараты предварительно проходят через реакции I фазы. Конечные продукты реакций II фазы лучше растворимы в воде и благодаря этому легче выводятся из организма. На биотрансформацию ЛС в организме оказывают влияние возраст, пол, характер питания, сопутствующие заболевания, факторы внешней среды. Поскольку метаболизм ЛС происходит преимущественно в печени, любое нарушение ее функционального состояния отражается на фармакокинетике препаратов. При заболеваниях печени клиренс ЛС обычно уменьшается, а период полувыведения возрастает. У лиц пожилого и старческого возраста также наблюдается замедление биотрансформации лекарственных средств вследствие уменьшения количества активных гепатоцитов, снижения активности микросомальных ферментов и извращения метаболизма. Так масса печени в возрасте старше 65 лет снижается на 18-25%, а по данным ультразвукового исследования – на 11-32%. При этом печеночный кровоток уменьшается почти на 35-45% по сравнению с лицами молодого и среднего возраста. Печеночный клиренс лекарственных средств зависит от активности ферментов, ответственных за биотрансформацию, и печеночного кровотока, определяющего транспорт лекарств в печень. По этим же причинам другие лекарства с высокой скоростью выведения из печени (например, блокаторы кальциевых каналов, трициклические антидепрессанты, большинство важнейших транквилизаторов) следует назначать с большой осторожностью пациентам пожилого возраста, т. к. даже низкие дозы могут оказаться достаточными для достижения терапевтического эффекта, а в ряде случаев привести к кумуляции препаратов. Таким образом, возрастные изменения печени приводят к увеличению биодоступности лекарственных средств и повышению их концентрации в плазме. С другой стороны, вследствие снижения печеночного клиренса изменяется период полувыведения (Т_1/2) для препаратов как с быстрым, так и с медленным метаболизмом. Наряду с общими нарушениями печеночного клиренса лекарств у пациентов пожилого возраста преимущественно изменяются реакции биотрансформации I фазы (окисление, восстановление, гидролиз), в меньшей степени – II фазы (глюкуронизация, ацетилирование и сульфатирование), осуществляемые микросомальными или немикросомальными ферментами. В частности, у тех лекарственных препаратов, которые подвергаются окислительному метаболизму с образованием активных метаболитов, с возрастом снижается печеночный клиренс и удлиняется период их полувыведения, например, у хлордиазепоксида, диазепама, клоназепама. Аналогичные изменения наблюдаются у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени, такими как цирроз, гепатит, опухоли, у которых также нарушается биотрансформация некоторых ЛС за счет торможения реакции их окисления. Напротив, у оксазепама, лоразепама элиминация происходит по типу реакций конъюгации (тип II) и их клиренс не изменяется с возрастом. Поэтому кумуляция или длительный седативный эффект при использовании последней группы бензодиазепинов маловероятны. Следует учитывать также способность отдельных ЛС при совместном применении стимулировать или угнетать метаболизм других препаратов в пожилом возрасте. Так, длительный (более двух недель) прием барбитуратов, галоперидола, аминазина, амитриптилина, диазепама, которые являются индукторами печеночного метаболизма, снижает эффективность непрямых антикоагулянтов (варфарина, синкумара). Отмеченная закономерность характерна также и для амидопирина, бутадиона. При совместном их применении требуется увеличение доз непрямых антикоагулянтов для поддержания клинического эффекта. При отмене ЛС, ускоряющих метаболизм, необходимо снижение их дозы, чтобы избежать развития геморрагических осложнений. При одновременном назначении антикоагулянтов и снотворных средств наименьшее влияние на печеночный метаболизм оказывает нитразепам. Длительный прием индукторов метаболизма может вызвать ускорение биотрансформации фолиевой и аскорбиновой кислот, витаминов В₆ и D и приводить к развитию макроцитоза, мегалобластической анемии, гиперхолестеринемии у лиц старческого возраста. 1.1.3   Почечная экскреция лекарственных средств у пациентов пожилого возраста У пациентов пожилого возраста отмечается снижение элиминации лекарств через почки как за счет снижения как клубочковой, так и в результате уменьшения канальцевой фильтрации. Скорость клубочковой фильтрации, измеряемая клиренсом креатинина, у пожилых лиц может уменьшаться на 35–50%. Причиной нарушенного выведения ЛС через почки являются возрастные изменения почек в виде атрофии кортикального слоя, приводящие к уменьшению количества активных клубочков. С возрастом развивается также артериолонефросклероз почечных артерий, который снижает ежегодно функцию почек в среднем на 1%, начиная с 30-летнего возраста. Параллельно снижению скорости клубочковой фильтрации происходит частичное уменьшение канальцевой секреции и реабсорбции. Поэтому легкая степень почечной недостаточности имеется практически у всех пациентов пожилого возраста. Снижение почечной функции у них приводит к повышению концентрации препаратов, экскретирующихся в неизменном виде, а также посредством активных или токсических метаболитов, что повышает риск кумуляции ЛС, приводит к передозировке и появлению нежелательных побочных эффектов. К числу ЛС, требующих коррекции доз у пожилых лиц, относятся препараты с узкой широтой терапевтического действия, такие как, сердечные гликозиды (строфантин, коргликон, дигоксин), аминогликозидные антибиотики, цефалоспорины, противодиабетические, антиаритмические, урикозурические средства, НПВП. При выборе дозы и режима дозирования препаратов, которые выделяются преимущественно выделяются через почки, у пациентов пожилого возраста следует тщательно следить за клиренсом креатинина. Заболевания почек также могут сопровождаться увеличением периода полувыведения (полужизни) ЛС (Т_1/2). 1.2. Особенности фармакодинамики лекарственных средств у пациентов пожилого возраста Возрастные изменения фармакодинамики лекарств обусловлены тем, что при ухудшении условий доставки препаратов к тканям уменьшается также число специфических рецепторов, однако их чувствительность к лекарственным воздействиям при этом может увеличивается и извращается. Этим объясняет разнонаправленный характер ответа у пожилых пациентов на лекарственные средства, который трудно прогнозировать. Возникновению извращенных реакций на препараты способствуют снижение физической активности, уменьшение потребления пищи и воды, склонность к запорам, витаминная недостаточность, ухудшение кровоснабжения тканей, преобладание процессов возбуждения над процессами торможения ЦНС. Кроме того, у лиц пожилого возраста накапливаются другие факторы риска: сопутствующие возрастные заболевания, прием различных лекарственных средств, гастроэнтерологическая патология в анамнезе. 1.3. Основные принципы назначения лекарственных средств у пожилых пациентов Основной целью назначения лекарственных препаратов у пожилых пациентов является облегчение симптомов, в частности устранение хронического болевого синдрома, который часто встречается в гериатрии и повышение качества их жизни. Общие принципы назначения лекарств пожилым больным такие же как у пациентов в других возрастных группах. Однако имеются особенности, связанные с наличием у них, как правило, 5-6 заболеваний (ИБС, АГ, ХСН, СД, гипотиреоз, ОА), ассоциированных с возрастом. При этом нередко возникает необходимость в применении нескольких ЛС с целью коррекции имеющихся нарушений гомеостаза. При этом могут иметь место возрастные изменения в лекарственном ответе. Основной проблемой у пожилых пациентов является высокая частота нежелательных побочных реакций, достигающая к седьмому десятилетию -18,9%, в восьмому- 20,2%, в девятом – 24% по сравнению с больными более молодого возраста (10,2%).  Наибольшее количество летальных исходов, связанных с применением ЛС, регистрируется в возрастной группе 80-89 лет. У пожилых больных также сложнее предсказать результаты лечения. В частности, у них чаще возникают реакции, связанные с приемом антихолинергических препаратов, они более восприимчивы к препаратам, влияющим на ЦНС. Увеличивается частота нежелательных побочных реакций при наличии неврологических заболеваний. Кроме того, наличие нарушений в системе гомеостаза у пожилых пациентов повышает риск возникновения токсических реакций. Установлены факторы, определяющие высокую частоту и тяжесть нежелательных побочных реакций, при применении лекарственных препаратов у больных пожилого и старческого возраста: возрастные изменения в распределении препаратов, особенности печеночного метаболизма, изменения почечной экскреции лекарств и их метаболитов, наличие нескольких заболеваний, ассоциируемых с возрастом. Это требует проведения тщательного мониторирования эффектов применяемых препаратов. В тоже время не все болезни у пожилых требуют медикаментозного лечения и, по возможности, следует избегать необоснованного применения ЛС, но обязательно назначать их, в случаях, когда стоит вопрос о качестве их жизни. Кроме того, должен проводиться анализ предшествующей фармакотерапии, поскольку пациент может получать рекомендации и лечение от нескольких врачей. Должны также учитываться привычки больного, в частности, курение, употребление алкоголя, кофе способствует усилению действия некоторых лекарственных препаратов. Кроме того, важным является инструктаж больных и родственников по правильности приема лекарств (режим, дозы, продолжительность курсового применения). Тщательный сбор лекарственного анамнеза позволяет избежать нежелательных лекарственных взаимодействий, снижает риск развития нежелательных побочных эффектов. Подбор доз препаратов должен проводиться путем титрования дозы до нужного эффекта. У пожилых пациентов в ряде случаев предпочтение следует отдавать комбинированной терапии перед монотерапией. Комбинированная терапия позволяет избегать назначения ЛС в высоких дозах, а, следовательно, уменьшает частоту развития нежелательных побочных эффектов, которые преимущественно носят дозозависимый характер. При этом следует выбирать наиболее простой режим применения, обеспечивающий хороший комплаенс, и избегать сложных режимов дозирования. Наиболее приемлем прием лекарств один-два раза в сутки. Важным является проведение контроля эффективности и безопасности применяемых препаратов. В настоящее время предложена концепция повышения безопасности лечения в гериатрии путем исключения «потенциально неcоответствующих препаратов» (ПНП). В 1991 г. М. Вeers в соавторстве с коллегами опубликовал первоначальный перечень критериев – перечень ПНП. Некоторые лекарственные препараты с высокой частотой развития неблагоприятных реакций у больных старших возрастных групп, были отнесены к непоказанным в гериатрии. Впоследствии на основе консенсуса мнений экспертов-гериатров, специалистов гериатрической и психогериатрической фармакологии и фармакоэпидемиологии, специалистов по длительному уходу был определен список из 30 групп препаратов (психотропные, антигипертензивные, пероральные гипогликемические препараты и другие) были занесены в список ПНП, приема которых следует избегать в домах для престарелых вне зависимости от диагноза и дозы. В 1997 г. М. Beers представил пересмотренную и более всеобъемлющую комбинацию критериев ПНП, ориентированную на амбулаторное лечение гериатрических пациентов, вне зависимости от места их пребывания и степени одряхления. Существующие критерии M. Beers разделялись на три категории: 1) препараты, которых в целом следует избегать при лечении больных старше 65 лет; 2) препараты, дозы, частота и длительность приема которых отличаются от обычно рекомендуемых при терапии; 3) препараты, не показанные при коморбидных состояниях. Критерии М. Веers были обновлены в 2003 г.  Устаревшие препараты были исключены, введены новые, дополнен список коморбидных состояний. В результате был представлен 1-й список из ПНП, неприемлемых вне зависимости от диагноза и сопутствующих состояний, и 2-й – специфичный, ориентированный на определенные виды патологии. Критерии M. Beers были разделены на три категории: 1) препараты, которых в целом следует избегать при лечении больных старше 65 лет; 2) препараты, дозы, частота и длительность приема которых отличаются от обычно рекомендуемых при терапии; 3) препараты, не показанные при коморбидных состояниях. В оригинальный вариант первого списка вошли 31 препарат/групп препаратов, в целом неприемлемых для гериатрического контингента, вне зависимости от диагноза и сопутствующих состояний, во втором списке определяющим является диагноз либо клиническое состояние. В таблице 1 представлен перечень препаратов списка М. Веers, из которого исключены средства, отсутствующие на фармацевтическом рынке РФ.                                                       Таблица 1                        Адаптированный список критериев М. Веers

1.Непоказанные вне зависимости от диагноза и клинического состояния
Амитриптилин Амиодарон Бензодиазепины длительного действия Все барбитураты Дизопирамид Дипиридамол короткого действия Индометацин Желудочно-кишечные спазмолитические препараты (гиосциамин, алкалоиды беладонны)	Метилдопа Метилтестостерон Неселективные НПВП  (напроксен, пироксикам, кеторолак) Нифедипины короткого действия Нитрофурантоин Пентозацин Циметидин Этакриновая кислота
Препараты, требующие коррекции доз и длительности курсов лечения	Дигоксин Резерпин
2.Непоказанные при определенных клинических состояниях
Дизопирамид и натрийсодержащие препараты НПВП (за исключением коксибов) и аспирина (> 325 мг)  Дипиридамол пролонгированного действия, Тиклопидин, клопидогрель Трициклические антидепрессанты Бензодиазепины длительного действия, β-адреноблокаторы (пропранолол)  Барбитураты, антихолинергические, антиспазматические средства Мышечные релаксанты
Примечание                                               Амитриптилин (в том числе в комбинации с хлордиазепоксидом, перфеназином) – выраженный антихолинергический и седативный эффект Амфетамин и анорексические средства – прием ассоциируется с зависимостью, гипертензией, стенокардией и инфарктом миокарда Бензодиазепины длительного действия: хлордиазепоксид (в том числе в комбинации с амитриптилином и литием), диазепам, квазепам, галазепам, клоразепат- длительный полупериод жизни, выраженный седативный эффект и повышение частоты падений и переломов Бензодиазепины короткого действия: лоразепам (доза более 3 мг), оксазепам (доза более 60 мг), алпразолам (доза более 2 мг), темазепам (доза более 15 мг), триазолам (доза более 0,125 мг) – дозозависимые НПР Тиклопидин – не более эффективен, чем АСК, но дает больше НПР

В таблице 2 определяющими являются диагноз либо клинические состояния и данный список ориентирован на нозологию. Таблица 2 Препараты, не рекомендуемые в гериатрии в зависимости от диагноза и клинического состояния (критерии М. Beers)

Заболевания или состояния	Препараты	Обоснование
Анорексия, недостаточное питание	Стимуляторы ЦНС: декстроамфетамин, метилфенидат, метамфетамин, пемолин, флуоксетин	Аноректический эффект
Аритмии	Трициклические антидепрессанты: имипрамина гидрохлорид, доксепина гидрохлорид, амитриптилина гидрохлорид	Проаритмогенный эффект, влияние на длительность интервала QT
Синкопе или падения	Бензодиазепины короткого-среднего действия, трициклические антидепрессанты (имипрамин, доксепин, амитриптилин)	Могут вызывать атаксию, нарушение психомоторных функций, синкопе, падения

  В США критерии M. Beers нередко используются в адаптированном и модифицированном виде для идентификации возможных НПР, связанных с назначением ПНП у престарелых пациентов. Такой подход нашел отражение в государственных регламентирующих документах, в частности, в официальных планах Национального комитета США по обеспечению качества оказания медицинской помощи пациентам пожилого возраста (National Committee for Quality Assurance), где в качестве критериев фигурируют модифицированные критерии M. Beers. Многочисленные исследования, проведенные с США по оценке ПНП и сопоставлению их пользы с риском развития НПР показали, что среди 493 971 госпитализированных больных пожилого и старческого возраста 49% получали, по меньшей мере, один ПНП, а 6% – три и более ПНП.  При этом значимой корреляции между критериями М. Beers и развитием НПР, а также внутригоспитальной смертностью не было установлено. В частности, в исследовании, включавшем 389 пожилых стационарных больных было продемонстрировано, что 27,5% пациентов получали включенные в список М. Beers препараты и у 32% развились НПР, но только 9,2% эти НПР были отнесены на счет препаратов, обозначенных как ПНП. В то же время анализ, проведенный в отношении лиц 65 лет и старше (176 661 994 амбулаторных визита), задействованных в Тайванской Национальной программе страхования здоровья, показал наличие взаимосвязи между назначением ПНП, как правило, антигистаминных препаратов, миорелаксантов, спазмолитиков, бензодиазепинов длительного действия и возникновением НПР, потребовавших оказания ургентной помощи и госпитализации пациентов. Поэтому на сегодняшний день использование критерий М. Beers не решает всех проблемы, связанных с развитием НПР у лиц пожилого возраста и их нельзя рассматривать как единственный инструмент контроля при назначении ЛС. Нередко в качестве критерия используется метод, получивший название «улучшение назначения препаратов у пожилых – IPET), или Канадские критерии. Они представляют собой список 14 наиболее распространенных ошибок при выписке препаратов, разработанный экспертами Canadian Consensus Panel в 1997 г. (табл. 3). Метод IPET был сначала валидизирован в проспективном исследовании, включавшем госпитализированных с ургентными состояниями пациентов пожилого возраста. Было установлено, что ПНП назначались у этой категории больных с частотой 12,5%. Рекомендуемый список НПН достаточно узок, поскольку в него включены преимущественно кардиоваскулярные препараты, психотропные средства и НПВП.  Кроме того, из 14 указанных препаратов, 3 относятся к трициклическим антидепрессантам, которые крайне редко используются в клинической практике. Устаревшими и противоречащими современным рекомендациям являются указания о нежелательном использовании β-блокаторов при сердечной недостаточности, поскольку эта группа препаратов доказала свою высокую эффективность в улучшении клинического течения, снижении инвалидизации и смертности пациентов, включая больных пожилого и старческого возраста. В настоящее время нет убедительных свидетельств об эффективности использования критерий IPET в снижении риска НПР, смертности либо экономических и других затрат. Кроме того, IPET не нашла воплощения в соответствующих организационных структурах и документах. Таблица 3 Улучшение назначения препаратов у пожилых (IPET) ПНП у престарелых

β-блокаторы при хроническом обструктивном заболевании легких β-блокаторы при застойной сердечной недостаточности антагонисты кальциевых каналов (за исключением амлодипина и фелодипина) при застойной сердечной недостаточности тиазидные диуретики при подагре бензодиазепины длительного действия (хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, флуразепам, клоназепам, нитразепам) трициклические антидепрессанты при глаукоме трициклические антидепрессанты при блокадах сердца трициклические антидепрессанты с активными метаболитами (имипрамин, доксепин, амитриптилин) метилфенидат при депрессии НПВП (аспирин в суточной дозе более 1300 мг) при пептической язве НПВП при артериальной гипертензии длительное использование НПВП при остеоартрите антихолинергические препараты в лечении побочных эффектов антипсихотических средств длительное использование дифеноксилата в лечении диареи

   Скрининговый инструмент у престарелых индивидуумов (STOPP) – методика, разработанная в Ирландии междисциплинарной группой, включавшей гериатров, фармацевтов, фармакологов, терапевтов первичной медицинской помощи. Особенностью этой системы является то, что каждый из критериев ранжирован по физиологическим системам организма, при этом даны обоснования причин отнесения препаратов к числу ПНП.  Образец построения STOPP представлен в таблице 4. Таблица 4Многокомпонентной рейтинговой системой является индекс соответствия лекарственных средств (MAI), разработанный J. Hanlon с сотрудниками для оценки ПНП. Он учитывает 10 элементов, среди которых показания для назначения препаратов, оценка их эффективности, дозы, межлекарственное взаимодействие, продолжительность применения, стоимость и имеет стандартизированный рейтинговый процесс оценки. В результате формируется суммарная оценка с диапазоном значений от 0 до 18: 0 означает, что препарат не подходит ни по одному пункту, 18 – соответствует всем регламентируемым пунктам. Три компонента MAI (показания, эффективность, дублирование) используются с целью установления полипрагмазии при назначении ПНП. Анализ результатов лечения у 397 немощных престарелых пациентов в 11 центрах Veterans Affairs Medical Centers, проведенный J. Hanlon, показал, что 92% пациентов получали по меньшей мере один ПНП. Как наиболее частые, были выделены следующие причины ПНП: дороговизна (70%), отсутствие практического значения (55,2%) и некорректные дозы (50,9%). В структуре ПНП доминировали препараты для лечения патологии желудка (50,6%), сердечно-сосудистых заболеваний (47,6%), болезней ЦНС (23,9%). В аналогичном по дизайну исследовании была установлена более низкая частота назначений ПНП – 44%. Наиболее частые несоответствия имели место при лечении больных с артериальной гипертензией, особенно при высоком уровне полипрагмазии, когда одновременно назначалось 9 и более препаратов. Использование системы MAI показало, что она может применяться в амбулаторных и госпитальных условиях, адаптирована к любому препарату. При этом отмечалась надежность и хорошая воспроизводимость полученных результатов, но на оценку одного препарата требуется не менее 10 минут. Согласно современным представлениям выбор ЛС должен осуществляться на основании рекомендаций, опирающихся на «медицину доказательств», т.е. назначение показанных препаратов и исключение полипрагмазии. При этом необходимо учитывать медикаментозный анамнез. STOPP – скрининговый инструмент у престарелых пациентов

Системы	Препаратили класс	Состояния и обоснование
Опорно-двигательный аппарат	НПВП	В анамнезе пептические язвы или кровотечения; если пациент не принимает ИПП, антагонисты Н2-рецепторов, мизопростола увеличивается риск повторных язв Умеренная (160/100-179/109 мм рт. ст.) или выраженная (> 180/110 мм рт. ст.) гипертензия-– усиление гипертензии  Сердечная недостаточность – ухудшение симптоматики Варфарин – увеличение риска кровотечений Хроническая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации- 20-50 мл/мин) – нарастание почечной недостаточности Длительное (>3 мес) использование для облегчения умеренных суставных болей при остеоартрите; предпочтительнее и безопаснее парацетамол и др. аналгетики
	Колхицин	Хроническое лечение подагры, если нет противопоказаний к аллопуринолу (аллопуринол – препарат первого выбора)
	Кортикостероиды	Для лечения подагры, если нет противопоказаний к назначению аллопуринола (алопуринол-– препарат первого выбора) Длительная (> 3 мес) монотерапия ревматоидного артрита – риск системных стероидных побочных эффектов
Препараты, не показанные лицам, склонным к падениям (более 1 за предшествующиетри месяца)	Антигистаминные (первого поколения)	Седативный эффект, нарушение чувствительности
	Бензодиазепины	Седативный эффект, нарушение чувствительности
	Нейролептики	Диспраксические и экстрапирамидные нарушения
	Опиаты	Длительное использование – риск сонливости, постуральной гипотензии, головокружение

  Глава 2. Тактика применения НПВП при заболеваниях опорно-двигательного аппарата    Несмотря на многолетний опыт использования НПВП в клинической практике, основные вопросы оптимального их применения все еще находятся в процессе разработки. В основе выбора НПВП при ревматических заболеваниях лежит концепция рационального использования лекарственных средств (сформулированная Всемирной организацией здравоохранения в 1985 г.).  При этом предполагается проведение фармакотерапии в адекватных клиническому состоянию пациента дозах, соответствующих индивидуальным особенностям больного и необходимой продолжительности, используя при этом препараты низкой ценовой категории. В соответствии с этой концепцией в современной ревматологической практике используются преимущественно те препараты, которые подтвердили свою эффективность с позиций «медицины доказательств», демонстрируя отчетливый клинический эффект и хорошую переносимость. Поэтому чаще всего применяют «традиционные», «стандартные» НПВП, такие как диклофенак, ибупрофен, напроксен, лорноксикам и другие, которые приблизительно в одинаковой степени действуют на активность обеих изоформ ЦОГ, т. е. не обладают селективностью. «Традиционные» НПВП (тНПВП) могут применяться у пациентов как с острым, так и хроническим болевым синдромом с целью его купирования, однако при этом следует учитывать, что развитие противовоспалительного эффекта отстает по времени от появления аналгетического действия. При назначении тНПВП следует придерживаться определенных правил, соблюдение которых позволяет достичь желаемого терапевтического эффекта при минимальном риске развития медикаментозных осложнений:

1. тНПВП должны применяться в эффективных индивидуально подобранных дозах в диапазоне рекомендуемых среднетерапевтических доз и на сроки достаточные для получения максимального клинического эффекта. Поскольку токсичность НПВП носит дозозависимый характер, то следует титровать дозы препаратов. При этом необходимо избегать длительного назначения тНПВП в высоких терапевтических дозах из-за опасности развития нежелательных побочных эффектов. Длительность приема препаратов также определяется индивидуально и зависит от конкретной ситуации.

2.При назначении тНПВП предпочтение должно отдаваться монотерапии. Одновременный прием двух или более неселективных НПВП не повышает эффективность таких комбинаций, а в ряде случаев, напротив, отмечается снижение концентрации препаратов в плазме крови. Например, АСК снижает концентрацию индометацина, диклофенака, ибупрофена, напроксена и пироксикама, что приводит к ослаблению их эффекта. Исключением является совместное применение парацетамола и тНПВП. Данная комбинация усиливает аналгетический эффект тНПВП. В ряде случаев возможен одновременный прием 2 препаратов из группы тНПВП, которые назначаются в разное время суток. Например, короткоживущая форма препарата – утром и днем, а длительноживущая – вечером. 3.При острых болях или усилении хронического болевого синдрома тНПВП должны применяться парентерально на сроки не более 3-5 дней. При хронических болях препараты, как правило, используются перорально. Ректальные свечи применяются при невозможности перорального приема тНПВП. 4.тНПВП в виде локальных форм (мази и гели) назначаются при умеренновыраженных и слабых болях, связанных с поверхностным воспалением мягких тканей или в качестве дополнения к пероральному приему препаратов. Топически тНПВП используется также в случаях, когда имеются противопоказания для их системного применения. 5.Аналгетический эффект тНПВП проявляется уже в первые дни приема препаратов, а противовоспалительный достигает максимума тогда, когда устанавливается равновесная концентрация препарата в плазме крови. Поэтому оценка терапевтической эффективности должна проводиться не ранее, чем через 2 недели от начала приема неселективных НПВП в полной терапевтической дозе, а при назначении пироксикама или других оксикамов еще позднее (через 3-4 недели). 6.Выбор тНПВП должен проводиться с учетом факторов риска развития нежелательных побочных реакций и индивидуальной переносимостью препарата. Это особенно важно при наличии у пациента сопутствующей патологии, которая увеличивает вероятность развития побочных эффектов при приеме неселективных НПВП. 7.При длительном применении тНПВП необходимо проведение тщательного клинического и лабораторного контроля. Применение этих правил на практике означает необходимость использование дифференцированного подхода к выбору того или иного препарата из группы «традиционных» НПВП. Поэтому при выборе конкретного тНПВП врач должен учитывать его фармакокинетические характеристики, фармакодинамические особенности, нозологию РЗ и активность процесса. Так при лечении остеоартроза (ОА) следует выбирать препараты с более выраженной аналгетической активностью и умеренной токсичностью. Этим критериям соответствуют диклофенак натрия и калия, кетопрофен, лорноксикам, напроксен-натрий, ибупрофен. Характерными особенностями данных препаратов является короткий период полувыведения (до 6 часов), отсутствие кумуляции и энтеропеченочной рециркуляции, «сбалансированное» ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2, а также наличие центрального аналгетического действия у больных с различными РЗ. Чувствительность к тНПВП может варьировать в широких пределах, поэтому при неэффективности одного из препаратов нельзя говорить о неэффективности группы в целом, и возможна замена одного препарата другим. Однако при отсутствии ожидаемого эффекта необходимым является подключение средств базисной терапии, например, хондропротекторов при ОА, а в ряде случаев дополнительного назначения парацетамола. У пациентов с ревматоидным артритом (РА) в качестве базисных противоревматических средств используются метотрексат, азатиоприн, препараты золота и другие ЛС. При этом следует учитывать более позднее в сравнение с аналгетическим эффектом наступление противовоспалительного действия тНПВП и базисных противовоспалительных препаратов. Подбор индивидуальных эффективных доз тНПВП проводится путем их титрования. В начале курса лечения прием любого неселективного НПВП следует начинать с наименьшей дозы, рекомендуемой при данном заболевании. При хорошей переносимости, обычно через 2-3 дня, суточную дозировку можно постепенно увеличивать до достижения эффективной дозы, дающей максимальный аналгетический и противовоспалительный эффекты. При этом подобранная доза тНПВП не должна превышать максимально рекомендуемую суточную дозу (таблица 5). Превышение суточной дозы тНПВП (более чем в 2 раза), как правило, не сопровождается пропорциональным нарастанием противовоспалительного эффекта, но быстро приводит к развитию нежелательных побочных эффектов, которые носят дозозависимый характер.   Таблица 5                          

Рекомендуемые суточные дозы НПВП
Препарат	Дозы (мг/день)	Кратность приема
АСК	1000 – 6000	2–4
ацеклофенак	200	2
диклофенак натрия	75 – 150	2–3
диклофенак калия	75 – 150	2–3
диклофенак + мизопростол	1 таблетка	2–3
ибупрофен	1200 –2400	3-6
индометацин	50 – 200	2–4
кетопрофен	100 – 200	3–4
кеторолак	200 – 800	1–4
лорноксикам	8-16	2
мелоксикам	7,5-15	1
напроксен	500 –1000 (до1500)	2-3
нимесулид	100-200	2
пироксикам	20-40	1
сулиндак	200 – 400	2
флюрбипрофен	100-300	3–4
фенилбутазон	300 – 800	1–4
целекоксиб	100-400	1–2

При необходимости длительного курсового применения тНПВП следует принимать после приема пищи. Если препарат используется с целью достижения быстрого аналгетического или жаропонижающего эффекта предпочтительнее назначать его за 30 минут до или через 2 часа после еды, запивая 1/2-1 стаканом воды. Для профилактики развития эзофагита после приема препарата желательно не ложиться в течение 15 минут. Синхронизация применения тНПВП с ритмом клинической активности процесса позволяет, используя меньшие дозы тНПВП, повысить эффективность лечения, особенно при назначении препаратов с коротким периодом полужизни так, чтобы время приема тНПВП совпадало с моментом максимальной выраженности симптомов заболевания (боль, скованность в суставах). Однако при этом следует учитывать время, необходимое для достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови, которая совпадает с максимумом его терапевтической эффективности. Учет хронофармакологии тНПВП позволяет отходить от общепринятых схем приема (2-3 раза в день) и достигать большего лечебного действия при использовании тНПВП в меньшей суточной дозе. В качестве аналгетиков тНПВП также следует принимать незадолго до максимального нарастания выраженности боли с учетом быстроты наступления аналгетического эффекта препарата, которая зависит от скорости его всасывания в ЖКТ и достижения пиковой концентрации в плазме крови. У пациентов с РА максимальная интенсивность скованности, болей в суставах и снижение силы сжатия кисти наблюдаются в утренние часы. Имеются данные о том, что при РА прием флурбипрофена в ночное время дает более сильный обезболивающий эффект, чем в утреннее, дневное время или днем и вечером. При выраженной утренней скованности, напротив, следует рекомендовать более ранний, непосредственно после пробуждения, прием короткоживущих тНПВП или назначение длительноживущих препаратов на ночь. Примечательно, что такой ритм приема приводит к существенному снижению частоты развития нежелательных побочных эффектов неселективных НПВП. При выборе тНПВП для лечения ОА обязательно необходимо учитывать также неблагоприятное влияние некоторых тНПВП на внутрисуставной хрящ, высокую частоту ЖК-осложнений. Негативное влияние препарата на хрящевую ткань при длительном использовании оказывают такие препараты, как индометацин, фенилбутазон, АСК. Так наличие у кеторолака триметамина высокой вероятности развития НПВП-гастропатии ограничивает его длительное применение у пациентов с ОА. Существует также вероятность развития нежелательных межлекарственных взаимодействий при одновременном приеме с другими лекарственными препаратами. Наиболее эффективные НПВП при лечении ОА и совместимость их с другими препаратами представлены в таблице 6. Таблица 6

Наиболее часто используемые НПВП при лечении остеоартроза
Название	Ф/кинетика	Диапазондоз, мг/день	Совместимость НПВП с другими препаратами	Кратностьприема
	Начало действия, мин
ДиклофенакИбупрофенКетопрофенЛорноксикам Мелоксикам Напроксен Нимесулид Целекоксиб	303060-9060-90 30-45 120-240 60-90 28-30	75-1501200-2400100-2008-16 7,5-15 500-1000 100-200 100-200	[3,5,6,7]*[2,3,4,6,7][2,5,6]*[2,3,4,5,6,7] [1,2,3,4,5,6,7] [1,2,3,4,5,6,7] [3, 5]* [2]*	2-33-42-3     2    1 2-3 1-2        1-2

Примечание. [ ]* – при совместном использовании необходим клинический и лабораторный мониторинг:1 – антидепрессанты; 2 – непрямые антикоагулянты; 3 – бета-блокаторы; 4- оральные гипогликемические препараты; 5 – гипотензивные средства; 6 – диуретики; 7- сердечные гликозиды. Риск развития НПВП-гастропатии особенно высокий в первые 3-4 недели от начала приема тНПВП, в дальнейшем он сохраняется на достаточно высоком уровне, а затем вновь возрастает к 5 месяцу от начала применения. Желудочное кровотечение, возникающее в течение первой недели при приеме тНПВП, вероятней всего, связано с обострением ранее имеющейся у пациента язвы желудка или 12-перстной кишки и с антитромбоцитарным действием препаратов. Среди тНПВП наибольшей ульцерогенной активностью обладают пироксикам и индометацин, а наименьшей – ибупрофен (в низких аналгетических дозах). Выделяют следующие факторы риска развития ЖК-осложнений при приеме тНПВП, в частности, возраст пациента, наличие язвы желудка или 12-перстной кишки в анамнезе, назначение тНПВП в высоких дозах и длительным курсом, одновременное применение нескольких препаратов из группы тНПВП. Считается, что глюкокортикоиды (ГК) в небольших дозах относительно безопасны в отношении поражения слизистой оболочки желудка, однако совместный прием НПВП и ГК существенно увеличивает риск тяжелого поражения ЖКТ. Повышается риск развития ЖК-кровотечений при совместном использовании тНПВП и непрямых антикоагулянтов. При наличии у пациентов серьезной сердечно-сосудистой патологии тНПВП могут повышать риск декомпенсации сердечной недостаточности, артериальной гипертензии. У пациентов с серьезными заболеваниями печени и почек нередко нарушается биотрансформация и выведение тНПВП. Наличие нескольких факторов риска ограничивает применение тНПВП у данных категорий пациентов. Открытие двух изоферментов ЦОГ привело к созданию и внедрению в клиническую практику селективных препаратов, действующих преимущественно на ЦОГ-2. В настоящее время в арсенале врачей-клиницистов имеются препараты, способные селективно ингибировать ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид) и специфические ингибиторы ЦОГ-2 – коксибы (целекоксиб, эторикоксиб, вальдекоксиб). Наряду с высокой аналгетической и противовоспалительной активностью они обладают лучшей переносимостью, в частности, снижают риск развития НПВП-гастропатии. Однако и эти препараты не являются абсолютно безопасными. На фоне лечения селективными ингибиторами ЦОГ-2 у некоторых пациентов также развиваются симптомы желудочной диспепсии, хотя ЖК-осложнения, в частности кровотечения, встречаются реже, чем при приеме тНПВП. Таким образом, при выборе того или иного препарата для конкретного больного следует учитывать наличие доказанной клинической эффективности и аналгетического эффекта при острых и хронических болях различной природы. Согласно данным метаанализа все современные НПВП в эквивалентных дозах при РЗ, ОА, болях в спине, при послеоперационных болях имеют приблизительно равную клиническую эффективность, превосходящую плацебо, а аналгетическое их действие проявляется примерно у двух третей пациентов. Однако на практике все же следует учитывать, что у больных с одним и тем же заболеванием или при разных РЗ могут наблюдаются существенные колебания в ответ на прием отдельных лекарственных препаратов. Поэтому выбор эффективного препарата должен определяется характером патологического процесса, степенью активности РЗ, значениями лабораторных показателей и распространенностью процесса. В частности, индивидуальный ответ больного ревматоидным артритом (РА) на различные НПВП может колебаться в широких пределах. При анкилозирующем спондилоартрите (АС) индометацин и диклофенак более эффективны, чем другие тНПВП, в частности ацетилсалициловая кислота. При назначении высоких доз тНПВП преобладает противовоспалительное, а при приеме низких доз аналгетическое действие. Для того, чтобы оценить эффективность тНПВП препарат следует принимать не менее 2 недель в эффективной терапевтической дозе. В тоже время при назначении тНПВП в рекомендуемых терапевтических дозах они могут существенно различаться по токсичности, поскольку развитие нежелательных побочных эффектов носит дозозависимый характер. При этом назначение высоких доз тНПВП нередко приводит к нарастанию токсичности, но не всегда повышает результативность фармакотерапии. Это касается и селективных ингибиторов ЦОГ-2. Применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикама и нимесулида) в высоких дозах также приводит к потере их селективности и нарастанию частоты нежелательных побочных реакций со стороны ЖКТ. При приеме специфических блокаторов ЦОГ-2 селективность сохраняется в широком диапазоне доз, поэтому увеличение дозировок не сопровождается повышением риска развития НПВП-гастропатии. Среди наиболее эффективных тНПВП по сочетанию «польза/риск» ведущее место занимает диклофенак натрия (Вольтарен^®, Дик, Диклак, Диклоберл, Диклобрю, Дикловит, Диклоген, Диклонак, Диклонат П 50, Диклофенак, Дклофенак натрия, Олфен, Ортофен и др.), который является современным мировым «стандартом» при лечении РЗ. Диклофенак является препаратом, у которого выраженный противовоспалительный и аналгетический эффект сочетается с хорошей переносимостью. Поэтому при отсутствии противопоказаний именно с диклофенака начинают терапию многих РЗ. В диапазоне терапевтических суточных доз (100 – 150 мг/сут) препарат используется с высокой эффективностью при лечении РА, остеоартроза, анкилозирующего спондилита, реактивных артритов, дегенеративных заболеваний суставов и позвоночника, поражениях внесуставных мягких тканей и др. Диклофенак назначается парентерально и внутрь и эффективен в высоких дозах при лечении умеренной и сильной суставной боли, а в низких дозах и в виде мазей и гелей – при слабых болях. К наиболее безопасным тНПВП относятся также короткоживущие производные пропионовой кислоты (с периодом полувыведения в пределах 4 ч) – ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, напроксен, которые хорошо всасываются. При этом быстро достигается равновесная концентрация и препараты не подвергаются кумуляции при метаболических нарушениях, т.е. безопасны, но при этом длительно накапливаются в области воспаления. По противовоспалительному действию производные пропионовой кислоты могут несколько уступать диклофенаку и индометацину, поскольку они обладают умеренной ингибирующей активностью на синтез ПГ. Эти препараты применяют при сравнительно нетяжелых формах РЗ с невысокими лабораторными показателями активности. В тоже время препараты, относящиеся к производным пропионовой кислоты, в рекомендуемых среднетерапевтических дозах обладают хорошей аналгетической активностью и отличается хорошей переносимостью. В частности, ибупрофен (МИГ^®, Бруфен, Мотрин, Нурофен^®) Бурана^®, Ибупрофен-Хемофарм, Ибуфен^®) в суточной дозе 1200 -2400 мг даже при длительном применении редко дает побочные эффекты, что является важным при лечении хронической боли и воспаления. При парентеральном введении среди производных пропионовой кислоты наибольшей аналгетической активностью обладает кетопрофен (Кетонал^®, Кнавон, Орудие, Профенид, Флексен, Артрозилен, ОКИ). При проведении сравнительных РКИ было показано, что противовоспалительная и жаропонижающая активность кетопрофена не уступает, а аналгетическая даже превосходит большинство тНПВП, назначаемых в эквивалентных дозах, что по-видимому связано с наличием у препарата выраженного центрального обезболивающего эффекта. Поэтому кетопрофен может использоваться для лечения умеренновыраженной и сильной боли, как острой, так и хронической. Максимальная аналгетическая активность препарата достигается через 1-2 часа после приема внутрь. Кетопрофен хорошо проникает в полость суставов и накапливается в синовиальной жидкости. При этом в течение 2 недель от начала приема достигается равновесная концентрация, и отмечается длительное сохранение терапевтических концентраций в синовиальной жидкости: от 6–8 ч до 18–20 ч. Отмечается высокая эффективность кетопрофена при РА, остеоартрозе (ОА), суставном синдроме при обострении подагрического артрита, спондилоартритах, псориатическом артрите, поражении околосуставных мягких тканей и др. По соотношению эффективности и безопасности его применения (польза/риск) кетопрофен (после диклофенака и ибупрофена) занимает третье место по общей безопасности и одно из последних мест по частоте смертельных побочных эффектов в США. Среди тНПВП в последние годы появился ряд препаратов, обеспечивающих быстрое развитие аналгетического эффекта, и имеющих хорошую переносимость. К ним относятся диклофенак калия (вольтарен-рапид), лорноксикам и мелоксикам. Отличительной особенностью данных препаратов является сбалансированная ингибиция в отношении обеих форм ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Аналгетическое действие препаратов развивается быстро, что позволяет применять их, в первую очередь, для купирования острых болевых синдромов различной интенсивности. В частности, диклофенак калия часто используется в ситуациях, требующих быстрого снятия боли любой природы (мигрень и зубная боль). Лорноксикам (Ксефокам) имеет короткий период полувыведения (Т_1/2 3-5 ч), что снижает риск передозировки и кумуляции, повышает безопасность использования. Фармакологический профиль препарата сходен с другими оксикамами. Аналгетические свойства препарата обусловлены мощной ингибицией ЦОГ, а также торможением образования интерлейкина-6 и дозозависимым угнетающим действием на синтез оксида азота. Лорноксикам оказывает центральное аналгетическое действие, блокируя синтез ПГ в таламусе, где находятся центры болевой чувствительности. Он также стимулирует выработку эндогенного динорфина, снижает концентрацию биологически активных аминов (брадикинина, оксида азота и др.), обладающих алгогенными свойствами и, тем самым, увеличивает порог болевой чувствительности рецепторного аппарата.  Лорноксикам применяется в ситуациях, когда у пациента имеется умеренный и сильный болевой синдром. При этом препарат может сочетаться с опиоидными аналгетиками. Сравнительные РКИ показали, что лорноксикам в суточных дозах 4 -16 мг эффективен для купирования болевого синдрома при ОА, РА и других артритах, и дорсалгиях. Аналгетическая активность препарата в дозе 4 мг примерно соответствует аналогичному эффекту ацетилсалициловой кислоты в дозе 650 мг, диклофенака натрия в дозе 50 мг и ибупрофена в дозе 200 мг. Его аналгетический потенциал в 10 раз выше, чем у пироксикама. Высокая эффективности лорноксикама сочетается с относительно низкой токсичностью Среди препаратов, относящихся к селективным ингибиторам ЦОГ-2, наиболее изученным является мелоксикам (Мовалис^®, Артрозан^®, Би-Ксикам, Мирлокс^®, Мовасин^®, Матарен^®, Мелокан^®). Данные контролируемых РКИ свидетельствуют о его сходной эффективности с диклофенаком, пироксикамом, напроксеном при РА, ОА и АС, но при этом отмечалась более высокая безопасность препарата. Сравнение эффективности разных доз мелоксикама (7,5, 15 и 22,5 мг в сутки) в период 12-недельного контролируемого испытания показало дозозависимую эффективность препарата при лечении РА в сравнении с плацебо. На основании результатов мета-анализа (более 20374 пациентов) контролируемых исследований по частоте гастроэнтерологических побочных эффектов в сравнении с диклофенаком, пироксикамом, напроксеном показано снижение их относительного риска на фоне лечения мелоксикамом (Мовалисом). В частности, отмечалась меньшая частота всех гастроэнтерологических побочных эффектов и необходимость в отмене препарата в связи с развитием диспепсии и тяжелых осложнений (кровотечения, перфорации) возникала реже (относительный риск развития последних снизился на 48%). Мелоксикам широко применяется в Европе и США при ОА, а в Европе препарат назначают также при РА, и анкилозирующем спондилоартрите (АС). В годичном испытании при АС мелоксикам в дозе 15 мг/сут был так же эффективен, как пироксикам (20 мг/сут). Безопасность мелоксикама исследовалась в двух больших многоцентровых исследованиях MELLISSА и SELECT. В них было установлено повышение риска развития гипертензии, отечного синдрома или побочных реакций со стороны почек, которые превышали бы наблюдаемые в группах сравнения при приеме диклофенака или пироксикама (соответственно). Анализ тромбоэмболических осложнений у 32539 больных, леченных мелоксикамом, показал, что при его приеме было отмечено (44 инфаркта миокарда и 48 инсультов, что составило 0,28% в сравнении с 0,36% из 1397 чел. в группе плацебо. Не установлено достоверной связи между указанными осложнениями и дозировкой препарата. Точками оценки тромбоэмболических осложнений для мелоксикама были 1,66, 2,02 и 1,38 на 100 человеко/лет соответственно в дозах 7,5 мг, 15 мг и 22,5 мг. В то же время точки оценки для плацебо, диклофенака (100 мг/сут) и пироксикама (20 мг/сут) были 3,70, 3,05 и 1,19 на 100 человеко/лет соответственно. Эти данные указывают на относительно невысокий риск тромбоэмболий при применении мелоксикама. Таким образом, постмаркетинговые наблюдения, проведенные более, чем в 100 странах, в которых было выписано к началу 2000 г. более 30 млн. рецептов, показывают, что мелоксикам является эффективным НПВП, который хорошо переносится пациентам при наличии у них сердечно-сосудистой патологии. К селективным НПВП, кроме мелоксикама, относится и нимесулид, который по данным Famey J.P. (1997) и Bennet A., Villa W. (2000) в 5–20 раз более активен в отношении ЦОГ–2, чем другие НПВП. Аналгетическая активность нимесулида в суточной дозе 200 мг оказалось такой же, как у индометацина, диклофенака и пироксикама, но при этом препарат лучше переносится пациентами. Результаты многоцентрового российского 12-недельного исследования противовоспалительной активности нимесулида у больных РА (Балабанова Р.М. и соавт, 2002) показали, что терапевтический эффект препарата в виде значительного улучшения и улучшения был достигнут соответственно у 23,4% и 70,2% из 52 пациентов. Отсутствие эффекта было зарегистрировано у 3 больных (6,4%), которые ранее без эффекта получали другие тНПВП (пироксикам, ибупрофен). При этом была отмечена хорошая переносимость нимесулида. Только у 9,6% пациентов лечение было прекращено из-за развития НПВП-гастропатии. У 23 больных, которые одновременно принимали нимесулид и метотрексат в дозе 7,5 -15 мг/неделю, каких–либо серьезных побочных эффектов не было выявлено. Первым представителем специфических ингибиторов ЦОГ-2 является препарат целекоксиб (Целебрекс). Эффективность лечения болевого синдрома при применении целекоксиба у пациентов с РА, ОА, при острых болях в спине и послеоперационном обезболивании не уступала тНПВП (диклофенаку, ибупрофену и напроксену).  Результаты лечения целекоксибом ассоциируется с достоверным снижением частоты симптоматических и тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов (эндоскопически выявляемые язвы) и осложнений (перфоративные язвы, обструкция, кровотечение) по сравнению с диклофенаком и ибупрофеном. На фоне приема целекоксиба частота гастроэнтерологических побочных эффектов составила всего 0,01% на 1000 пациентов в год, что было сопоставимо с таковой у лиц, вообще не принимающих НПВП. В целом применение целекоксиба позволило существенно повысить безопасность лечения, особенно у больных с факторами риска побочных эффектов.  Основные показания для назначения НПВП представлены в таблице 7. Таблица 7

Основные показания для применения НПВП

І. Острые ревматические заболевания: подагра; псевдоподагра; обострение остеоартроза. ІІ. Острые неревматические заболевания: травма; боль вспине; послеоперационные боли; почечная колика; дисменорея; мигрень. ІІІ. Хронические ревматические заболевания: ревматоидный артрит; серонегативные спондилоартропатии; остеоартроз; другие. ІV. Поражения суставов при неревматических заболеваниях: болезни легких; болезни сердечно-сосудистой системы; нервные болезни. Другие заболевания: плеврит; перикардит; узловатая эритема; полипоз толстого кишечника. VІ. Профилактика: тромбозы (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты); рак толстого кишечника; болезнь Альцгеймера

Противопоказания и предостережения при приеме НПВП отражены в таблице 8 и 9 соответственно. Таблица 8.

Противопоказания при применении НПВП

Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, особенно в стадии обострения. При выраженных нарушениях функции печени и почек. Цитопении, тромбоцитопении, анемии. При индивидуальной непереносимости. Беременность. При необходимости наиболее безопасны (но не перед родами!) низкие дозы АСК.

Таблица 9.

Предосторожности при применении НПВП

Должны с осторожностью назначаться больным бронхиальной астмой, а также при наличии в анамнезе аллергических реакций на прием любых других НПВП. Для больных АГ или СН следует выбирать НПВП с наименьшим влиянием на почечный кровоток. У пожилых людей НПВП назначать короткими курсами и в минимально эффективных дозах. Индометацин и фенилбутазон не должны назначать в амбулаторных условиях лицам, профессии которых требуют повышенного внимания

2.1.Эффективность использования НПВП, основанная на «медицине доказательств» Показания и противопоказания для назначения тНПВП и специфических ингибиторов ЦОГ-2 пока остаются одинаковыми. Применение симптоматических обезболивающих препаратов является важной составляющей комплексной противоревматической терапии и позволяет существенно улучшить состояние пациента. При применении НПВП в качестве «симптом-модифицирующих» противоревматических средств у пациентов с РЗ практически отсутствует альтернатива. При всех хронических воспалительных заболеваниях суставов НПВП оказались существенно эффективнее, чем парацетамол. НПВП являются препаратами «первой линии» для купирования боли и воспаления, и имеют хорошо доказанный клинический эффект. Данные рандомизированных клинических исследований – РКИ (VIGOR, CLASS, MIDAL и др.) показали эффективность и безопасность различных НПВП у 60 -70 % больных ревматоидным артритом (РА). Их применение достоверно уменьшало выраженность болевого синдрома и улучшало общее самочувствие. Имеются ряд публикаций (например, работа Wanders A., 2005 г.), в которых было показано, что многолетний непрерывный прием НПВП способен замедлить прогрессирование рентгенологических изменений в позвоночнике при анкилозирующем спондилоартрите. Более того, при воспалительных заболеваниях околосуставных мягких тканей ревматической природы, в частности, при плечелопаточном периартрите, тендините, бурситах   НПВП используются в качестве средств патогенетической терапии, что позволяют достичь у части пациентов полного купирования клинической симптоматики. Назначение высоких доз НПВП широко применяется при лечении острого подагрического артрита и болей в спине. Использование НПВП в составе комплексной терапии остеоартроза (ОА) способствует достижению быстрого симптоматического улучшения прежде, чем проявляется начало действия «хондропротекторов» и немедикаментозных методов лечения. Хотя в качестве препарата «первой линии» при ОА EULAR и ACR рекомендуют применять парацетамол, но данные ряда масштабных РКИ (таких, как PACES-a и PACES-b) указывают на то, что НПВП даже в небольших дозах при ОА существенно более эффективны. По данным РКИ GAIT симптоматический эффект НПВП может быть даже выше, чем при использовании «хондропротекторов».  Имеются данные о том, что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 при ОА приводит к замедлению деструкции внутрисуставного хряща, а целекоксиб стимулирует синтез эндогенных протеогликанов и замедляет темпы прогрессирования ОА на 20%. Таким образом, рациональное длительное использование НПВП в адекватных противовоспалительных дозах позволяет существенно улучшить состояние больных с заболеваниями опорно-двигательного аппарата и добиться в ряде случаев замедления темпов прогрессирования воспалительного процесса, а также повысить качество жизни пациентов. При проведении комбинированной терапии применение НПВП делает более комфортным период ожидания до начала действия базисных препаратов и уменьшает потребность в системном и локальном применении глюкокортикоидов (ГК). Высокая эффективность НПВП подтверждена не только широким опытом клинического их применения врачами (и пациентами), но и доказана в многочисленных РКИ, соответствующих стандартам «медицины доказательств». Кокрейновский метаанализ, включающий 51 РКИ, в которых изучалась эффективность и безопасность тНПВП, показал, что прием препаратов данной группы вне зависимости от характера патологического процесса эффективнее плацебо и уменьшает выраженность боли в среднем на 25%, достоверно превосходит по лечебному действию парацетамол и снижает потребность в дополнительных препаратах – на 30%. Однако нежелательные лекарственные реакции в виде НПВП-гастропатии и нефропатии, в целом, встречаются примерно у трети больных, и в 5% случаев представляют серьезную угрозу жизни пациентов. Проблема повышения безопасности лечения НПВП особенно важна для пациентов пожилого и старческого возраста, имеющих не только значимые факторы риска развития осложнений на фоне приема НПВП, но и дополнительные факторы в виде серьезной сопутствующей сердечно-сосудистой и почечной патологии, хронических заболеваний ЖКТ, наличие которых увеличивает вероятность риски возникновения нежелательных побочных реакций. При назначении НПВП необходимо также учитывать высокую вероятность нежелательных межлекарственных взаимодействий, в частности снижение эффектов гипотензивных препаратов и диуретиков, за исключением антагонистов кальциевых каналов. При общей положительной оценке эффективности и переносимости селективных ингибиторов ЦОГ-2 окончательно вопрос эффективнее ли они, чем «традиционные» препараты не решен. Имеется ряд клинических и экспериментальных исследований, в которых препараты данной группы по противовоспалительному действию оказались менее эффективными, чем тНПВП. Кроме того, аналгетический эффект у препаратов данной группы оказался выражен сильнее, чем противовоспалительный. Действительно побочные эффекты при назначении специфических ингибиторов ЦОГ-2 встречались реже, но спектр возможных нежелательных побочных эффектов оставался принципиально таким же, как и у тНПВП: кожные сыпи, гипертензия, задержка жидкости, желудочно-кишечная патология, включая образование эрозий и язв. В последние годы получены данные, свидетельствующие о существенной роли ЦОГ-2 в физиологических (конституциональных) процессах в нервной системе, почках, половых органах, в частности в экспериментах на животных показано, что мелоксикам тормозит овуляцию. Все эти данные требуют проведения дальнейших исследований для оценки роли специфических ингибиторов ЦОГ-2 и взвешенного подхода к их применению особенно у пожилых пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений. 2.2. Безопасность применения НПВП Основным источником достоверной информации для выбора конкретного препарата из группы НПВП являются результаты рандомизированных клинических и эпидемиологических исследований, в которых оценивается их сравнительная эффективность и ретроспективно риск развития тех или иных нежелательных побочных эффектов. При назначении тНПВП необходимо стремиться к достижению баланса эффективности и безопасности («польза/риск»). На основании результатов сравнительных РКИ и международных рекомендаций была сформулирована основная стратегия профилактики НПВП-ассоциированных осложнений, которая предусматривает тщательную оценку факторов риска и назначение наиболее безопасного для данной клинической ситуации препарата. Наиболее частые нежелательные побочные реакции НПВП являются класс-специфическими, поскольку связаны с основным механизмом их действия, а именно с подавлением ЦОГ-1 зависимого синтеза ПГ. К ним относятся поражение ЖКТ, нарушение агрегации тромбоцитов, снижение почечной клубочковой фильтрации, негативное влияние на систему кровообращения. Другие побочные эффекты встречаются значительно реже и их появление, вероятно связано с индивидуальной непереносимостью того или иного препарата. Нежелательные (побочные) эффекты НПВП представлены в таблице 10. Таблица 10.

Нежелательные (побочные) эффекты НПВП
Побочный эффект	Частота, %	Комментарий
Со стороны пищеварительной системыЖелудочно-кишечные
Диспепсия: тошнота, рвота, чувство тяжести, боли в эпигастральной области.	10-30	Частая причина прерывания лечения в первые месяцы (8-10%). Не коррелирует с эндоскопическими изменениями итяжелыми ЖК-осложнениями.
Бессимптомные язвы и эрозии слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ.	10-50	Клиническое значение «эндоскопических» язв до конца не ясно. Локализуются преимущественно в антральном отделе желудка.
Тяжелые осложнения (кровотечение, перфорация, пенетрация язв, симптоматические язвы).	0,5-4 больных за 1 год	В зависимости от наличия факторов риска.
Поражения кишечника	1-5	Одна из причин развития железодефицитной анемии (существенно реже возникает при приеме целекоксиба).
Поражения печени
Бессимптомное повышение активности АлТ, АсТ, щелочной фосфатазы	1-5		Клиническое значение не ясно.
Острый лекарственный гепатит, печеночная недостаточность	0,01-0.05		Редкое, но потенциально фатальное осложнение.
Поражение пищевода (эрозивный эзофагит, кровотечение, стриктура)	<1		Развивается у больных с ГЭРБ.
Почечные		Любые НПВП, особенно в больших дозах
Нарушение клубочковой фильтрации.	1-5
Повышение АД	1-10
Сосочковый некроз	<1
Интерстициальный нефрит	<1
Сердечно-сосудистые (снижение антитромбоцитарного эффекта АСК, риск тромбозов, декомпенсация при ХСН	1-5	Любые тНПВП в больших дозах и при длительном приеме.
Неврологические	1-5	Наиболее часто индометацин, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, флурбипрофен.
Головная боль	<1
Асептический менингит	<0,01
Кожные (зуд, кожная сыпь).	<1	Реже, чем другие препараты-мелоксикам.
Гематологические(агранулоцитоз).	<1	Наиболее часто при приеме метамизола, амидопирина, реже бутадиона, индометацина, АСК.
Гиперчувствительность (бронхиальная астма, крапивница, пневмонит).	<1	Наиболее часто АСК.
Другие:
Ототоксичность	<1	Наиболее часто АСК в высоких дозах.
Бесплодие у женщин	<1
Стоматит, кардит, васкулит, панкреатит.	<1	Наиболее часто фенилбутазон.
Сульфонамидная аллергия	<1	Целекоксиб (назначение препарата противопоказано).
Бронхоспазм	<1	Селективные НПВП реже, чем АСК и тНПВП.
Риск возникновения переломов	Уточненных данных нет	Селективные НПВП реже, чем тНПВП.

  Специфичность поражения СО желудка и 12-перстной кишки послужила основанием для выделения синдрома НПВП-гастродуоденопатии. Основные проявления поражения слизистой оболочки ЖКТ в виде медикаментозного гастродуоденита встречаются у 30-40% больных, получающих НПВП, эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки – у 10-20%, кровотечения и перфорации – у 2-5. Повреждение СО чаще локализуется в антральном отделе желудка. На фоне лечения тНПВП язвы желудка встречаются в 23 раза чаще, чем язвы двенадцатиперстной кишки. По данным ФГДС эрозивно-язвенные изменения СО желудка и двенадцатиперстной кишки выявляются у 80% пациентов, регулярно принимающих тНПВП. В тоже время примерно у половины больных, госпитализированных по поводу желудочных кровотечений, связанных с приемом тНПВП, клинические симптомы, свидетельствующие о поражении ЖКТ, отсутствуют. Клиническое значение эндоскопических язв до конца не ясно, поскольку в подавляющем большинстве случаев они спонтанно рубцуются и не вызывают тяжелых осложнений. Субъективные клинические проявления наблюдаются приблизительно у 20% больных с эрозивно-язвенным процессом. Их появление связано с длительным приемом высоких доз тНПВП, и нередко служит причиной прерывания лечения в первые месяцы терапии.  Поэтому пациенты, длительно принимающие тНПВП, должны включаться в группу повышенного риска развития серьезных гастроинтестинальных осложнений (кровотечение, тяжелая анемия). Особенно высокая частота развития НПВП-гастропатии и тяжелых осложнений со стороны ЖКТ наблюдается у пациентов с несколькими факторами риска. Например, пожилой возраст больного и наличие язвенной болезни в анамнезе повышают риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме тНПВП в 17 раз. Риск развития язв выше при применении пироксикама, кеторолака, кетопрофена (в дозах, превышающих 300 мг/сут) и ниже при приеме – ибупрофена и диклофенака. Уменьшение гастротоксичности и улучшение переносимости тНПВП может быть достигнуто также путём изменения тактики их применения, в частности: а) при использовании минимальных терапевтических (эффективных) доз за счет снижения разовой и суточной доз препарата; б) одновременного применения тНПВП и парацетамола. Показано, что комбинация парацетамола и тНПВП уменьшает вероятность появления ульцерогенного эффекта, поскольку парацетамол оказывает антиоксидантное действие и стимулирует биосинтез ПГ. Как показали сравнительные исследования, частота желудочно-кишечных осложнений при лечении парацетамолом (4 г/сут) заметно ниже, чем при применении безрецептурных форм различных тНПВП, и существенно не отличается от таковой при приеме плацебо. При необходимости кратковременного (в течение нескольких дней) назначения аналгетиков и антипиретиков парацетамол считается препаратом выбора; в) использование тНПВП в виде пролекарств, например, сулиндак; г) применении АСК с кишечнорастворимым покрытием или с гидроокисью магния (Кардиомагнил) в качестве антитромбоцитарных средств. Повышенная частота желудочно-кишечных кровотечений сохраняется даже при применении малых доз аспирина (75-150 мг/сут) с целью профилактики тромбообразования у больных ишемической болезнью сердца (в 2,7-3.5 раза выше, чем в популяции). Ряд экспертов считает, что частота эрозивно-язвенных поражений и желудочно-кишечных кровотечений при длительном применении кишечнорастворимых форм не зависит от лекарственной формы АСК (таблетки без покрытия, таблетки с кишечным покрытием и «забуференная» форма), поскольку желудочно-кишечные расстройства обусловлены не местным воздействием тНПВП, а системным их эффектом на СО желудка. Алгоритм дифференцированного подхода к выбору НПВП в зависимости от степени риска развития НПВП-гастропатии представлен в отечественных клинических рекомендациях «Применение нестероидных противовоспалительных препаратов». Современные подходы к снижению гастроинтестинальных осложнений предполагают назначение пациентам с 2 и более факторами риска (в первую очередь с «язвенным» анамнезом) специфических ингибиторов ЦОГ-2. Расширение показаний для их применения в настоящее время ограничивается преимущественно «фармакоэкономическими» соображениями, связанными с более высокой стоимостью этих препаратов по сравнению со тНПВП. С учетом современных рекомендаций, специфические ингибиторы ЦОГ–2 следует назначать при необходимости длительного приема тНПВП в максимально рекомендуемых дозах; у пациентов старше 65 лет; при наличии язвенных осложнений в анамнезе; при одновременном приеме лекарственных препаратов, увеличивающих риск осложнений (глюкокортикоиды, антикоагулянты); наличии тяжелых сопутствующих заболеваний ЖКТ. При выявлении язвенного поражения слизистой оболочки ЖКТ следует рекомендовать пациентам прекращение приема НПВП, что повышает эффективность противоязвенной терапии и снижает риск рецидивов. В ряде случаев у пациентов со слабыми болями возможен переход на прием парацетамола. Однако в эффективной дозе (около 4 г/сут) парацетамол также небезопасен в отношении развития осложнений со стороны ЖКТ и других органов. Одновременно показано назначение препаратов, защищающих слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. По данным контролируемых клинических исследований, высокой эффективностью обладает синтетический аналог ПГ-Е2 – мизопростол, прием которого позволяет предупредить развитие язв как в желудке, так и в   двенадцатиперстной кишке. Выпускаются комбинированные препараты, в состав которых входят диклофенак натрия и мизопростол – Артротек. Ингибитор протонного насоса -омепразол имеет примерно такую же эффективность, как и мизопростол, но лучше переносится, быстрее устраняет болевой синдром и нарушения пищеварения. Н₂-блокаторы способны предотвратить образование дуоденальных язв, но, как правило, они не эффективны в отношении язв желудка. Однако имеются данные, что высокие дозы фамотидина (40 мг два раза в день) снижают частоту развития и желудочных и дуоденальных язв. Цитопротекторный препарат сукральфат не уменьшает риск развития язв желудка, а его эффективность в отношении язв двенадцатиперстной кишки до конца не определена. Согласно современным рекомендациям пациентам, которым необходим прием НПВП, при выявлении у них H. pylori следует провести курс эрадикационной терапии до начала лечения НПВП. Эрадикация H.pylori снижает риск язвенных кровотечений в процессе дальнейшего лечения. У пациентов с очень высоким риском рецидивов язвенных кровотечений с самого начала лечения предпочтение следует отдавать специфическим ингибиторам ЦОГ-2 в комбинации с ингибиторами протонной помпы. Таким образом, у пациентов, имеющих высокую степень риска развития тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов, предпочтительнее применять селективные ингибиторы ЦОГ-2, хотя полностью устранить риск тяжелых гастроэнтерологических осложнений не удается. При выборе НПВП врач в большей степени должен ориентироваться на факторы риска тяжелых осложнений, проводить тщательный мониторинг при приеме препарата, осуществлять профилактические мероприятия (назначение ИПП, мизопростола), а при необходимости проводить лечение НПВП-индуцированных поражений ЖКТ. Наряду с гастротоксичностью тНПВП у части пациентов возможно развитие энтеропатии, которая проявляется в более поздние сроки (в течение 3-6 месяцев от начала приема и позднее). Среди пациентов, длительно принимающих тНПВП, частота энтеропатий увеличивается в 14 раз. Клинические признаки НПВП-индуцированной энтеропатии: боли в животе, кишечная диспепсия, не «отвечающая» на прием ИПП, железодефицитная анемия, гипоальбуминемия. Нефротоксичность является второй по значимости группой нежелательных реакций тНПВП.   Главной причиной развития гемодинамических нарушений в почках при приеме тНПВП является блокада циклооксигеназы с последующим снижением синтеза простагландина ПГ-Е₂ и ПГ-I₂ (простациклина). Прием тНПВП может приводить к нарушению равновесия между действием вазоконстрикторов и вазодилятаторов, спазму сосудов. Нарушение почечного кровотока вызывает ишемию корковой и мозговой зоны. При этом запускается каскад патологических изменений, приводящих к нарушению функции и гибели почечных клеток. Развитие ишемических изменений в почках приводит к снижению клубочковой фильтрации и объёма диуреза. В результате могут происходить нарушения водно-электролитного обмена: задержка воды, отёки, гипернатриемия, гиперкалиемия, повышаться уровень креатинина в сыворотке, возможен рост артериального давления. В частности, при приеме 75 мг индометацина клубочковая фильтрация снижалась на 36 %, диклофенак натрия в дозе 100 мг уменьшал клубочковую фильтрацию на 20 %, а нимесулид в дозе 200 мг – на 11 %. Наиболее выраженным влиянием на почечный кровоток обладают индометацин, фенилбутазон и АСК (высокие дозы). тНПВП могут также оказывать прямое токсическое действие на паренхиму почек вплоть до развития тяжёлой почечной недостаточности и интерстициального нефрита («аналгетическая нефропатия»). Наиболее опасными в этом отношении являются фенацетин, фенилбутазон, метамизол, индометацин, ибупрофен. В отличие от функциональной почечной недостаточности, органическое поражение почек развивается при длительном приёме тНПВП (3-6 месяцев). После отмены препаратов возможен частичный, реже полный регресс патологических симптомов. Факторами риска развития нефротоксичности являются: возраст старше 65 лет, заболевания печени (особенно цирроз) и предшествующая почечная патология, снижение объёма циркулирующей крови, гипонатриемия, длительный приём НПВП, одновременный приём сильнодействующих диуретиков, сопутствующие сердечная недостаточность и артериальная гипертензия (особенно симптоматические формы), избыточная масса тела, алкоголизм, состояние после оперативных вмешательств. К сожалению, истинная частота НПВП-индуцированной нефропатии остается неизвестной в связи с длительным латентным течением, неспецифической клинической симптоматикой и разнообразием ее проявлений, что затрудняет своевременную диагностику данной патологии. Клинико-морфологическими проявлениями НПВП-индуцированной нефропатии являются гемодинамически индуцированная острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит с наличием или без нефротического синдрома, васкулит, гломерулонефрит, гиперкалиемия, задержка натрия и воды. Частота развития острой почечной недостаточности (ОПН) при приеме НПВП точно не известна, но около 6-8 % всех случаев ОПН может быть связано с приемом НПВП. ОПН развивается, как правило, на 2-3 день приема препарата и проявляется олиго-, анурией, гиперазотемией и гиперкалиемией. Считается, что значительную роль в развитии ОПН играет токсическое и иммуноаллергическое поражение почечной паренхимы, а также нарушения гемодинамики. Риск острой почечной недостаточности особенно высок у больных с исходным нарушением функции почек, при сопутствующем атеросклерозе сосудов и приеме петлевых диуретиков. Особенно часто она развивается при приеме НПВП у пациентов с бессимптомной, не диагностированной хронической почечной недостаточностью (ХПН). Обратимое нарушение функции почек чаще возникает у больных в возрасте старше 70 лет с сопутствующей застойной сердечной недостаточностью, принимающих высокие дозы НПВП, и одновременно получающих петлевые диуретики. Приблизительно у 12 % пациентов с суставным синдромом, систематически принимающих НПВП, выявляются рентгенологические признаки папиллярного некроза почек, а у 24 % – повышенный уровень креатинина. Аутоиммунное поражение почек при РА увеличивает риск возникновения НПВП-индуцированной нефропатии у лиц пожилого возраста. При посмертном исследовании признаки папиллярного некроза почек обнаруживались у 18-57% пациентов с РА, которые регулярно принимали НПВП. В некоторых случаях причиной ОПН может быть острый интерстициальный нефрит, вызванный иммуноаллергической реакцией при приеме НПВП. Нефротоксичность НПВП реализуется посредством двух механизмов гибели клеток: некроза и апоптоза. Установлено, что все тНПВП со свойствами кислот (ацетилсалициловая кислота, диклофенак, напроксен, ибупрофен, индометацин, пироксикам и др.) способны ингибировать митохондриальное окислительное фосфорилирование в почечных канальцах. При нарушении процессов окислительного фосфорилирования происходит потеря АТФ, что приводит к изменению клеточного ионного гомеостаза. При этом уменьшается содержание внутриклеточного содержания К⁺ и повышается уровень Na⁺, возникает стойкая деполяризация мембран. Концентрация ионов Са²⁺ в цитозоле повышается, развивается стойкая митохондриальная дисфункция, которая приводит к гибели клеток. Так, диклофенак и мефенамовая кислота являются мощными индукторами выхода кальция из митохондрий клеток. В тоже время селективные ингибиторы ЦОГ-2 практически не влияют на процессы тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования и поэтому имеют значительно меньший нефротоксический потенциал. Еще один механизм нефротоксичности НПВП связан с образованием активных метаболитов. В процессе биотрансформации в почках первично нетоксичные НПВП превращаются в активные метаболиты, которые ковалентно связывается с биологически важными макромолекулами клетки (белки и липиды плазматической мембраны, ядра, лизосомы, митохондрии). Активные метаболиты нарушает митохондриальную и ядерную функции и приводят клетки к гибели. Так, в результате метаболизма ацетаминофена образуется его метаболит – N-ацетил-пара-бензохинонимин. Блокируя митохондриальную энергетику, он вызывает снижение функции ионных насосов и Ca²⁺ выходит в цитозоль. Неконтролируемое повышение концентрации кальция в цитозоле играет решающую роль в механизмах токсической смерти клеток. Метаболизм некоторых НПВП может приводить к образованию свободных кислородных радикалов и продуктов пероксидации жирных кислот. При недостаточной антиоксидантной защите этот эффект также приводит к разрушению клеточных мембран, нарушению тканевого дыхания и синтеза энергии, и в конечном итоге к гибели клеток. Источником активных форм кислорода может быть цитохром Р450-зависимый метаболизм НПВП. Это характерно для диклофенака, фенопрофена и других НПВП. Некоторые НПВП реализуют свои нефротоксические свойства через инициирование апоптоза. Существуют доказательства, что НПВП способны вызывать апоптоз, т.е. индуцировать процесс регулируемой гибели различных клеток, благодаря своим фармакодинамическим свойствам. Так НПВП, ингибируя циклооксигеназу, подавляют синтез ПГ и вызывают накопление их предшественника – арахидоновой кислоты, которая является мощным стимулятором апоптоза. Поэтому блокада циклооксигеназы любого типа в интерстициальных клетках мозгового слоя почек может способствовать апоптотической гибели клеток. НПВП могут также оказывать прямое токсическое воздействие на клетки почечных канальцев, вызывая гибель клеток канальцевого эпителия, десквамацию их в просвет канальцев, сладж отмерших эпителиоцитов с последующей обтурацией канальцев, что может провоцировать развитие острого тубулярного некроза. Вследствие повышения гидростатического давления в канальцах рефлекторно снижается скорость клубочковой фильтрации, что может проявляться клинической картиной ОПН. Наиболее опасным и в этом отношении являются фенацетин, фенилбутазон, метамизол, индометацин, ибупрофен. Прекращение их приема способствует восстановлению функциональных возможностей почек. Другим частым проявлением НПВП-индуцированной нефротоксичности является папиллярный некроз почек. Папиллярный некроз почек развивается в результате способности препаратов избирательно накапливаться в папиллярной ткани почек. При этом концентрации НПВП в 3-14 раз превышают их содержание в плазме крови. В результате папиллярного некроза почек впоследствии формируется хроническая почечная недостаточность. В отличие от функциональной почечной недостаточности, вероятность развития хронической почечной недостаточности возрастает при регулярном приеме и длительном приёме тНПВП (3-6 месяцев) приблизительно в 2 раза. После отмены препаратов возможен только частичный регресс патологических симптомов. Способность вызывать тубулярные некрозы обнаружена как у ингибиторов ЦОГ-1 – индометацина, диклофенака, ибупрофена и других препаратов, так и у ингибиторов ЦОГ-2 — нимесулида [70], целекоксиба и рофекоксиба. Признаком тубулярного некроза является экскреция с мочой папиллярных антигенов. Вероятность возникновения этого осложнения выше у лиц, злоупотребляющих алкоголем и одновременно принимающих НПВП. В некоторых случаях причиной развития ХПН могут явиться интерстициальные нефриты при приеме НПВП. Развитие интерстициального нефрита обусловлено реакцией гиперчувствительности к НПВП, не зависит от дозы и характеризуется воспалительной реакцией интерстиция. Участвующие в реакции гиперчувствительности макрофаги и Т-лимфоциты продуцируют цитокины и другие медиаторы воспаления, которые приводят к некрозу и апоптозу клеток интерстиция и канальцевого эпителия. Клиническая симптоматика проявляется нарушением реабсорбции белка и натрия, развитием отеков и протеинурии. Чаще страдают женщины среднего возраста с артралгиями, которые систематически принимают НПВП. Клинические проявления со стороны почек появляются через несколько недель после начала приема препарата и сопровождаются умеренным или выраженным нефротическим синдромом. Хронический интерстициальный нефрит как следствие употребления нефротоксических препаратов встречается в 15-30 % всех случаев ХПН. Интерстициальные клетки почек могут поражаться под влиянием нефротоксических антибиотиков (пенициллин, ампициллин, цефалоспорины), циметидина, пероральных сахароснижающих препаратов и НПВП. Интерстициальный нефрит чаще развивается при приеме тНПВП – напроксена, ибупрофена, диклофенака натрия, сулиндака, реже при приеме других препаратов. Отмена препарата приводит к нормализации функции почек, хотя в отдельных случаях необходимо применение гормональной терапии или гемодиализа. Редким проявлением НПВП-индуцированной нефропатии является гломерулонефрит с отложением иммунных комплексов. Отложение иммунных комплексов клинически проявляется нефротическим синдромом. Чаще встречается морфологически мембранозно-пролиферативный вариант. Такие изменения могут вызывать сулиндак, диклофенак, пироксикам и другие НПВП. При длительном приеме тНПВП часто наблюдается задержка натрия и калия, которая у пациентов со сниженной почечной перфузией может сопровождаться гипернатриемией и гиперкалиемией, а в некоторых случаях и отеками, вызванными снижением секреции электролитов с мочой. Подобный эффект больше характерен для тНПВП и реже встречается у селективных блокаторов ЦОГ-2 – целекоксиба. Задержка натрия и воды, возникающие при приеме тНПВП приводит к повышению артериального давления. У пациентов, принимающих тНПВП, отмечается повышение АД в среднем на 3-5 мм рт. ст., преимущественно систолического. У лиц с нормальными цифрами АД такое незначительное повышение АД не имеет принципиального значения. В тоже время увеличение пульсовой разницы между систолическими и диастолическими цифрами АД может играть неблагоприятную роль у пациентов с артериальной гипертензией, у которых риск смерти повышается приблизительно в 5 раз. В группе тНПВП наибольшее неблагоприятное влияние на АД оказывают бутадион, диклофенак, ибупрофен, эторикоксиб, парацетамол в дозе более 500 мг в сутки (риск увеличивается в 2 раза). Индометацин и пироксикам также имеют больший, чем сулиндак гипертензивный потенциал. тНПВП не только повышают артериальное давление, но и ослабляют действие антигипертензивныx препаратов – ингибиторов АПФ, бета-блокаторов, мочегонных средств за исключением антагонистов кальциевых каналов. Это особенно важно учитывать при лечении пожилых людей, которые часто вынуждены сочетать прием НПВП и антигипертензивные препараты. Клиническая диагностика НПВП-нефропатии включает определение протеинурии, уровня креатинина. Однако массивная протеинурия наблюдается только при НПВП-индуцированном интерстициальном нефрите, папиллярном и тубулярном некрозе. Поэтому определение протеинурии имеет ограниченную диагностическую ценность. В тоже время даже кратковременное применение диклофенака, кеторолака может повышать уровень креатинина в плазме крови у послеоперационных больных, а длительный прием тНПВП пациентами с артритом в 24 % случаев повышает уровень креатинина до 125-451 мкмоль/л. В процессе лечения тНПВП необходимо контролировать концентрационную функцию почек, так как ее снижение является ранним признаком папиллярного некроза почек. Для диагностики токсических поражений почек используется определение экскреции с мочой некоторых ферментов является ценным неинвазивным методом диагностики повреждения почечных канальцев. В частности, показано, что активность в моче гамма-глутамилтранспептидазы возрастает в 4 раза, а аланин- и аспартатаминотрансферазы в 2,5 раза после двухнедельного приема индометацина больными с ревматоидным артритом. В тоже время нимесулид и мелоксикам при курсовом введении существенно не влияли на уровень энзимурии. Инструментальная диагностика НПВП-индуцированной нефропатии включает использование УЗИ или компьютерной томографии с обязательным исследованием биоптатов почек. Выявленные изменения должны сопоставляться со сведениями о приеме НПВП. К сожалению, используемые в настоящее время методы диагностики недостаточно информативны, особенно на ранних стадиях НПВП-нефропатии. С целью снижения нефротоксичности были использованы синтетические аналоги простагландинов (мизопростол). В частности, показан протективный эффект мизопростола при индометацин-индуцированной ренальной дисфункции у пациентов пожилого возраста при РА. Однако в РКИ у больных с ревматоидным артритом, принимавших диклофенак натрия (150 мг/сут) и мизопростол (600 мг/сут) протективный эффект мизопростола подтвержден не был. Не обнаружено положительного влияния мизопростола у пожилых пациентов с остеоартрозом с целью коррекции изменений функции почек, возникших в ответ на прием ибупрофена. Имеются данные о протективном эффекте триметазидина. Было продемонстрировано негативное влияние индометацина и диклофенака натрия на клубочковую фильтрацию и способность триметазидина предупреждать развитие энзимурии. Данные о развитии кардиоваскулярных осложнений при применении тНПВП были получены в исследовании VIGOR при длительном применении рофекоксиба. В ходе исследования было отмечено более чем 4-кратное повышение частоты развития ИМ у пациентов, которые получали рофекоксиб, по сравнению с больными, которым назначался напроксен. Было показано, что опасность в отношении развития сердечно-сосудистой патологии напрямую зависит от силы ингибирования ЦОГ-2, поскольку основным поставщиком простациклина является именно ЦОГ-2. Основные эффекты простациклина связаны с подавлением агрегации тромбоцитов и вазодилатацией. Применение специфических ингибиторов ЦОГ-2 приводит к ингибированию синтеза простациклина при сохраненном или увеличенном синтезе тромбоксана А₂. При этом чем выше собственный риск пациента в отношении развития тромбоэмболических осложнений, тем выше вероятность реализации сердечно-сосудистой катастрофы. Поэтому вопросы СС-безопасности специфических блокаторов ЦОГ-2 выходят на первый план при изучении любого коксиба.   Результаты крупномасштабного популяционного исследования, проведенного в Дании в 2010 г (E.Fosbol с соавт.), сопоставили частоту сердечно-сосудистых осложнений (ИМ, инсульта и риск внезапной смерти) у пациентов, которые получали и не получали НПВП и оценили относительный риск развития данной патологии для разных препаратов этой группы. Риск гибели от кардиоваскулярных причин не был повышен для напроксена (0,84), ибупрофена (1,08) и целекоксиба (0,92), но он был значимо выше для рофекоксиба (1,66) и диклофенака (1,91). При наличии у пациентов высокого риска кардиоваскулярных осложнений, НПВП следует применять в комбинации с препаратами, снижающими риск развития сосудистых тромбозов. С этой целью используют АСК (Аспирин) в низких дозах, приблизительно 1 мг/кг массы тела. Однако некоторые тНПВП, в частности ибупрофен, способны блокировать антитромбоцитарное действие низких доз Аспирина. При одновременном назначении АСК и ибупрофена отмечалось снижение на 75% антитромбоцитарного действия аспирина. Специфические ингибиторы ЦОГ-2 не оказывают влияния на антитромбоцитарное действие АСК, поскольку не связываются с ЦОГ-1 тромбоцитов. Этот факт нашел подтверждение в ходе популяционного исследования, в котором был проведен анализ влияния различных НПВП на риск развития инфаркта миокарда у пациентов, принимающих низкие дозы АСК. Так, если у пациентов, получавших целекоксиб, риск этого осложнения снижался (отношение рисков (ОР) 1,12 без и 0,88 при приеме Аспирина), то у пациентов, принимавших ибупрофен, ситуация была иной: ОР 1,08 без и 1,2 при приеме Аспирина. В настоящее время пациентам с тромботическим осложнениями рекомендуют назначать коксибы в комбинации с малыми дозами АСК. У больных с артериальной гипертонией лечение НПВП ассоциируется с увеличением диастолического АД. В 2004 г. D. Solomon и соавт. провели масштабное исследование (более 17 тыс. пациентов старше 65 лет), которые на момент включения в исследование не имели АГ. Пациенты были распределены на три группы терапии, (1 группа – больные, принимающие рофекоксиб, 2-ая группа – целекоксиб и 3-ья группа – различные тНПВП. Лечение и наблюдение пациентов продолжалось в течение года. В группе пациентов, получавших терапию рофекоксибом, эпизоды повышения АД и развитие клинически значимой систолической АГ, было отмечено в 27%, что оказалось статистически достоверно выше, чем в группе пациентов, принимавших целекоксиб (23%) или другие тНПВП. Частота развития АГ у пациентов, не принимавших НПВП, составила 22%. По данным европейских исследователей у пациентов с заболеваниями суставов (A. Whelton, 2001, Blake, 1994 и др.) отмечается высокая частота АГ, повышающая риск развития острых сердечно-сосудистых осложнений. Эпидемиологические исследования показывают, что около 50% пациентов с заболеваниями суставов имеют сопутствующую сердечно-сосудистую патологию (перенесенный инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца, периферические отеки). При этом те или иные НПВП назначаются более чем трети больным (около 36%), страдающих АГ. Среди факторов риска развития и дестабилизации АГ на фоне приема НПВП наиболее значимыми считается пожилой возраст пациента, страдающего АГ (особенно при недостаточно эффективном контроле АД) и наличие у него заболеваний почек. Повышение АД чаще отмечается на фоне длительного приема высоких доз тНПВП, особенно часто при назначении индометацина. Влияние целекоксиба на АД у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском [7] оценивалось в исследовании – Celecoxib Rofecoxib Efficacy and Safety in Comorbidities Evaluation Trial (CRESCENT). В исследование были включены пациенты с остеоартрозом и сахарным диабетом 2 типа, страдающих АГ. В течение 6 недель пациенты принимали целекоксиб в дозе 200 мг/сут, рофекоксиб 25 мг/сут или напроксен 1000 мг/сут. Дестабилизация АГ (среднее повышение систолического АД выше 135 мм рт. ст.) была отмечена у всех пациентов, принимавших НПВП, однако на фоне приема целекоксиба ее частота оказалась наименьшей – 16% по сравнению с другими препаратами. При приеме напроксена она составила 19%, а рофекоксиба – 30%. Таким образом, целекоксиб оказывал меньшее влияние на АД, чем напроксен, который является общепризнанным стандартом кардиоваскулярной безопасности. Кардиоваскулярная безопасность эторикоксиба изучалась в исследовании Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) у пациентов, имеющих отягощенный СС-анамнез. Для эторикоксиба и диклофенака среднее повышение систолического/диастолического АД составило 3,4-3,6/1,0-1,5 и 0,9-1,9/0,0-0,5 мм рт. ст. соответственно. Из-за развития или дестабилизации АГ лечение было прекращено у 2,2-2,5% пациентов, получавших эторикоксиб, и у 0,7-1,6% пациентов, получавших диклофенак. В исследовании MEDAL наблюдалось более выраженное повышение АД при применении эторикоксиба по сравнению с использованием диклофенака у больных остероартритом и ревматоидным артритом, однако терапия эторикоксибом не повышала частоту неблагоприятных СС-событий (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт). Проблема взаимодействий НПВП и гипотензивных препаратов стала особенно актуальной в последние годы.   Основным методом профилактики дестабилизации АГ считается адекватный контроль АД у больных, принимающих НПВП, и своевременное назначение или коррекция антигипертензивной терапии. Особенно снижается эффективность тех гипотензивных препаратов, эффективность которых связана с влиянием на функцию почек (диуретики), сердечный выброс (бета-адреноблокаторы (БАБ), и особенно ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ). В наибольшей степени этому способствует применение таких тНПВП, как индометацин, пироксикам и напроксен в средних терапевтических дозах и ибупрофен в высокой дозе. В частности, на фоне приема индометацина эффективность эналаприла снижается в среднем на 45%. В то же время нифедипин с замедленным высвобождением и амлодипин сохраняли контроль над АД у больных с АГ. Поэтому при АГ, ассоциированной с приемом НПВП препаратами выбора для лечения АГ следует считать блокаторы медленных кальциевых каналов, в частности, амлодипин или нифедипин с замедленным высвобождением. Риск обострения застойной сердечной недостаточности (ЗСН) у лиц, принимающих НПВП, в 10 раз выше, чем у лиц, не использующих эти препараты. В целом эти осложнения встречаются примерно у 1-5% пациентов и нередко требуют стационарного лечения. Прием НПВП удваивает риск госпитализаций, связанных с обострением ЗСН. В целом риск декомпенсации кровообращения у пожилых пациентов со «скрытой» ЗСН на фоне недавнего приема НПВП примерно такой же, как и тяжелых желудочно-кишечных осложнений. Алгоритм дифференцированного подхода к выбору НПВП в зависимости от фонового СС-риска представлен в отечественных клинических рекомендациях «Применение нестероидных противовоспалительных препаратов». Подходы к снижению кардиоваскулярных лекарственных осложнений предполагают введение ограничений при применении тех препаратов из группы НПВП, которые имеют более высокий СС-риск. Перед назначением терапии НПВП необходимо выяснить у пациента, страдает ли он хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в частности АГ. По данным И. Е. Чазовой существенная часть людей, имеющих АГ не знают об этом и никогда не обследовались. При этом более 40% жителей России имеют повышенное АД, но при этом 37,1% женщин и 58,0% мужчин не догадываются о наличии у них патологии сердечно-сосудистой системы. Поэтому обязательным для оценки состояния больного перед назначением НПВП является опрос пациентов на наличие жалоб на боли в сердце, отеки, одышку, ощущение перебоев в работе сердца, а также проведение минимального обследования (контроль АД, проведение электрокардиографии). Из числа НПВП препаратами выбора для лечения боли при наличии кардиоваскулярных факторов риска являются целекоксиб, напроксен, пироксикам, ибупрофен. Это подтверждает метаанализ 23 исследований, выполненных в период с 1985–2006 гг. и включивших более 450 000 пациентов, принимающих НПВП (P. McGettigan и D. Henry, 2006). Относительный риск развития опасных кардиоваскулярных осложнений практически не был повышен при использовании напроксена – 0,9 (0,87–1,07), целекоксиба – 1,06 (0,91-1,23), пироксикама – 1,16 (0,7-1,59) и ибупрофена – 1,09 (0,97-1,18), но существенно возрастал на фоне приема мелоксикама – 1,24 (1,0-1,55), индометацина – 1,3 (1,07-1,6) и диклофенака – 1,4 (1,16-1,7). Однако целекоксиб существенно превосходит другие препараты (ибупрофен, напроксен и пироксикам) по ЖК-переносимости. Относительно редким нежелательным (побочным) эффектом тНПВП является лекарственное поражение печени (1-24 на 100000 пролеченных пациентов). Клинически лекарственное поражение печени проявляется в виде умеренного транзиторного повышения уровня трансаминаз, реже протекает по типу острого гепатита, хронического активного гепатита и острой печеночной недостаточности (фульминантная ПН). В основе гепатотоксического действия тНПВП лежат различные механизмы, и поражение печени может носить иммуноаллергический, токсический или смешанный характер. Для иммуноаллергических гепатитов характерно развитие поражения печени в начале приёма препарата (чаще при приеме производных пиразолона), отсутствие связи между дозой и тяжестью клинической симптоматики. АСК, нимесулид и другие тНПВП оказывают гепатотоксическое действие, механизм которого может быть обусловлен не только возникновением реакций гиперчувствительности, но и развитием метаболических расстройств, а также нарушением синтеза АТФ в митохондриях гепатоцитов. Токсический гепатит развивается на фоне длительного приема (несколько месяцев) тНПВП и, как правило, проявляется желтухой. Наиболее часто эти осложнения развиваются при использовании фенилбутазона, сулиндака и диклофенака натрия, крайне редко при лечении мефенамовой кислотой. Развитие гепатотоксического эффекта чаще отмечается у женщин (особенно старше 50 лет), при длительном применении тНПВП, особенно в высоких дозах, наличии сопутствующих РЗ или других аутоиммунных заболеваниях. Клиника лекарственных поражений печени чаще развивается в течение 6-24 недель после начала лечения. Лекарственный гепатит, обусловленный приемом НПВП, может развиться после несколько дней или недель от начала лечения, и часто протекает со стертой клинической симптоматикой, проявляясь только повышением уровня трансаминаз (иногда в 5-10 раз). После отмены препаратов повреждения печени постепенно регрессируют. Появление желтухи является неблагоприятным прогностическим признаком. Летальность таких пациентов составляет около 26%. В последнее время появились сообщения о серьезных случаях поражения печени, в том числе развитие фульминантной печеночной недостаточности после кратковременного применения нимесулида. Механизм поражения печени при приеме данного препарата не вполне ясен. Морфологически изменения в печени проявляются в виде мостовидного и центролобулярного некроза. Дебют заболевания чаще приходится на первые 4 месяца от начала приема препарата. После отмены нимесулида восстановительный период продолжается до 16 месяцев. Наличие гепатотоксичности ограничивает возможности использования НПВП у больных с наличием серьезных заболеваний печени. При этом также возрастает риск развития ЖК-кровотечений вследствие наличия у ряда пациентов сопутствующей НПВП – гастропатии и сниженной выработки факторов свертывания крови. Особую актуальность эта проблема приобретает у лиц, злоупотребляющих алкоголем, поскольку алкоголь может усиливать неблагоприятное действие лекарств на печень. Таким образом, гепатотоксический эффект характерен для всех НПВП (в меньшей степени напроксену и целекоксибу), может развиваться уже при приеме терапевтических доз в различные сроки, что требует контроля показателей функции печени во время приема препаратов. Кроме того, нежелательно их назначение у больных с серьезными заболеваниями печени, а также у лиц, злоупотребляющих алкоголем из-за высокого риска желудочно-кишечных кровотечений. Гепатотоксичность является наиболее серьезным нежелательным эффектом парацетамола и развивается при передозировке препарата (более 12 г в сутки или 150 мг/кг). Метаболизм парацетамола в печени происходит главным образом за счет реакции глюкуронизации до 60% от принятой дозы. Однако при приеме чрезмерно высоких доз парацетамола (более 12-15 г) запасов глутатиона в печени может оказаться недостаточно. При этом нарушаются процессы связывания препарата с глюкуроновой кислотой (более чем на 70-90%), в результате чего образуется реактивный метаболит парацетамола – N-ацетил-р-бензохинонимин, который связывается с макромолекулами гепатоцитов, вызывая в конечном итоге их некроз и апоптоз. При развитии ЛПП, связанных с передозировкой парацетамола, антидотом является N – ацетилцистеин, который является донатором свободной SН – группы. Его введение, особенно впервые 8-10 часов после отравления, позволяет предотвратить тяжелое поражение печени и снизить уровень трансаминаз, уже в первые 24-48 ч. лечения ацетилцистеином. Полное восстановление функции печени происходит обычно через 1-3 недели. В терапевтических дозах парацетамол не оказывает отрицательного влияния на функцию печени у больных хроническим гепатитом или циррозом печени. Более того, он используется при лечении вирусного гепатита С для купирования лихорадочной реакции и головных болей, возникающих после введения интерферона. Гематологические осложнения при приёме тНПВП проявляются развитием гипохромной микроцитарной анемии, гемолитической анемии, тромбоцитопении (последние две формы имеют иммуноаллергическую природу). Эти осложнения чаще развиваются на фоне приёма производных пиразолона (метамизола, амидопирина, бутадиона), реже индометацина и АСК. Отмена препарата приводит к нормализации гемограммы в течение 1-2 недель. Более тяжело протекают осложнения, связанные с угнетением кроветворения в костном мозге, которые клинически проявляются лейкопенией, агранулоцитозом, тромбоцитопенией. В России, эта проблема приобрела особую актуальность связи с широким использованием метамизола (Анальгина) в качестве аналгетика. Более чем в 30 странах применение метамизола резко ограничено или вообще запрещено. Это решение основывалось на Международном исследовании по агранулоцитозу, в котором было продемонстрировано, что при применении метамизола риск развития агранулоцитоза возрастает в 16 раз. Высокая степень риска развития этих осложнений связана также с приемом фенацетина, единичные случаи описаны при приёме фенилбутазона и индометацина. тНПВП тормозят агрегацию тромбоцитов, но в отличие от АСК этот эффект носит обратимый характер. Они оказывают умеренное антикоагулянтное действие за счёт торможения образования протромбина в печени. В результате могут развиваться кровотечения, чаще из ЖКТ. Нейротоксические эффекты отмечаются при использовании тех тНПВП, которые хорошо проникают через ГЭБ (у 1-6% пациентов). При приеме индометацина они встречаются чаще (в 10% случаев). В основном, токсическое действие на ЦНС проявляется головокружением, головными болями, чувством усталости и расстройствами сна. У пациентов, длительно принимающих индометацин, в редких случаях возможно возникновение ретинопатии и кератопатии (отложение препарата в сетчатке и роговице), нарушения психики в виде галлюцинаций, спутанности сознания (в 1,5-4% случаев). Длительный прием ибупрофена может привести к развитию неврита зрительного нерва. Возможно также транзиторное снижение остроты слуха при приёме высоких доз АСК, индометацина, ибупрофена и препаратов группы пиразолона. Среди аллергических реакций, возникающих при приеме НПВП, наиболее частыми являются кожные проявления в виде зудящей сыпи (скарлатино- и кореподобной), либо крапивницы, которая обычно сопровождается отёком, и развитие фотосенсибилизации. Проявления со стороны кожи и слизистых оболочек чаще отмечаются при использовании пиразолонов и составляют 12-15% от всех побочных реакций. Обычно кожные проявления возникают спустя 1-3 недели от начала лечения, а при повторном применении препарата практически сразу после начала приема. Эти осложнения чаще имеют доброкачественный характер. К более тяжелым кожным проявлениям относятся появление полиморфной эритемы (на фоне любого НПВП), пигментная фиксированная эритема (специфичная для препаратов пиразолонового ряда), синдром Стивенса-Джонсона, Лайела. Приём пиразолона, оксикамов может осложнится токсикодермией, развитием пемфигуса и обострением течения псориаза, ибупрофена – развитием аллопеции. При приёме тНПВП (особенно АСК) могут развиваться аллергические реакции в виде ринита, конъюнктивита, синдрома Видаля (сочетание ринита, полипоза слизистой носа, бронхиальной астмы и крапивницы), сопровождающиеся гиперэозинофилией. Чрезвычайно редко развиваются анафилактический шок и отёк Квинке (в 0,01-0,5% случаев всех аллергических реакций). Бронхоспазм, как правило, развивается у больных бронхиальной астмой при приёме АСК. Его причинами могут быть аллергические механизмы, обусловленные торможением синтеза простациклина (ПГ-I₂₎, который является эндогенным бронходилататором, и повышенное образование лейкотриенов (ЛТ-С4, ЛТ-D4, ЛТ-Е4), вызывающих бронхоспазм. Стимуляция выработки лейкотриенов наблюдается в результате блокады метаболизма арахидоновой кислоты по циклооксигеназному пути и активации липооксигеназы, участвующей в синтезе ЛТ. Частота реакций гиперчувствительности при терапии тНПВП убывает в следующей последовательности (Commitee on Safety of Medicines, 1986): диклофенак> напроксен> пироксикам> ибупрофен> индометацин> кетопрофен. Описаны случаи развития острого лейкоза у 0,8% больных, принимавших в течение 6-12 месяцев бутадион в суточной дозе более 0,45 г. Частые и серьезные осложнения привели к запрету на применение в ряде стран флуфенамовой кислоты, индопрофена, беноксапрофена, зомакса, оксифенбутазона, изоксикама. Исключён из медицинского применения амидопирин в виду его возможного канцерогенного действия, связанного с образованием соединений амидопирина с нитрозаминами, которые обладают канцерогенными свойствами. В тоже время в аптечной сети до сих пор имеются препараты, содержащие в своем составе амидопирин – пирабутол, реопирин. Выявлены также канцерогенные свойства (развитие рака мочевого пузыря) при длительном приеме фенацетина. Во многих странах фенацетин запрещён к применению. При приеме некоторых НПВП, особенно в первом триместре беременности возможно развитие тератогенных эффектов. Например, приём АСК приводит к развитию расщепления верхнего неба у плода (8-14 случаев на 100 наблюдений). При приеме тНПВП, чаще индометацина, может отмечаться пролонгация беременности и замедление родов. Данный эффект связан с тем, что простагландины (ПГ-Е₂ и ПГ-I₂) стимулируют миометрий, и подавление их активности сопровождается расслаблением миометрия, что замедляет родовую деятельность. В этой же ситуации индометацин может способствовать преждевременному закрытию артериального протока у плода, что вызывает развитие легочной гипертензии и гиперплазии легочных сосудов. В настоящее время нет данных о безопасности НПВП при грудном вскармливании ребенка. В тоже время, учитывая, что синдром Рея (при применении АСК) чаще возникает в раннем детском возрасте, данные препараты не рекомендуется применять матерям при грудном вскармливании (исключение – ибупрофен в качестве жаропонижающего средства). Некоторые тНПВП могут стимулировать дегенеративные процессы в хрящевой ткани. По безопасности их влияния на процессы биосинтеза хряща все НПВП разделены на 3 группы: 1) оказывающие стимулирующие действие (сургам, целекоксиб) 2) нейтральные (диклофенак, пироксикам и ибупрофен) и 3) угнетающие синтез хрящевой ткани (аспирин, индометацин, реопирин, фенилбутазон). Поэтому в настоящее время длительный прием препаратов 3 группы у больных с ОА не рекомендуется. При длительном применении тНПВП может возрастать риск переломов, что связано с увеличением резорбтивных процессов в костной ткани, в том числе субхондральной кости, и нарушениями ее микроархитектоники. К редким, но прогностически неблагоприятным, осложнениям при приеме АСК относится развитие синдрома Рея в раннем детском возрасте. Синдром Рея представляет собой острое заболевание, характеризующееся тяжелой энцефалопатией в сочетании с жировой дегенерацией печени и почек. Развитие синдрома Рея связано с применением АСК у пациентов с вирусными инфекциями (грипп, ветряная оспа и т.д.). Чаще всего синдром Рея развивается у детей с возрастным пиком в 6 лет. При синдроме Рея отмечается высокая летальность, которая может достигать 50%. При длительном приеме НПВП требуется динамическое наблюдение за состоянием больных с целью предупреждения возможных нежелательных побочных эффектов. Для выявления поражения желудочно-кишечного тракта рекомендуется проводить анализ кала на скрытую кровь каждые 1-3 месяца, а при появлении симптоматики – фиброгастродуоденоскопию. Необходимо следить за появлением отеков, измерять артериальное давление, особенно у больных АГ. Один раз в 3 недели необходимо проводить клинический анализ мочи, каждые 1-3 месяца определять уровень креатинина сыворотки и рассчитывать его клиренс. Наряду с клиническим наблюдением следует один раз в 2-3 недели делать общий анализ крови. Особый контроль необходим при назначении производных пиразолона. При длительном применении НПВП необходимо активно выявлять наличие у больного клинических признаков поражения печени и каждые 1-3 месяца следует определять активность трансаминаз и билирубина. Лабораторные показатели, которые необходимо определять в процессе динамического контроля при длительном приеме НПВП, отражены в таблице 11. Таблица 11

Лабораторный контроль при длительном назначении НПВП
Вид исследования	Каждые 2-3 недели	Каждые 1-3 месяца
Общий анализ крови	+	–
Общий анализ мочи	+	–
Анализ кала на скрытую кровь	–	+
Клиренс креатинина	–	+
Функциональные пробы печени	–	+

  Глава 3. Использование НПВП у пациентов пожилого возраста при заболеваниях опорно–двигательного аппарата. Приоритет безопасности применения НПВП у пациентов пожилого возраста Проблема безопасного использования НПВП является особенно актуальной для пациентов пожилого возраста с заболеваниями костно-мышечной системы, которым препараты данной группы применяется примерно в 4 раза чаще, чем у лиц молодого возраста. Это обусловлено широкой распространенностью среди пожилых людей хронических воспалительных и дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата: на их долю приходится до 80% случаев суставной патологии и более 60% – ревматических заболеваний. Применение НПВП у пожилых лиц имеет определенные особенности. В частности, ревматические заболевания нередко развиваются на фоне уже имеющихся органических и функциональных изменений организма возрастного характера. У пациентов пожилого возраста нередко встречаются сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и почек, имеются множественные факторы риска развития побочных эффектов НПВП, наблюдается более тяжелое течение патологических процессов, которые чаще осложняются и могут приводить к смертельным исходам, а также высокая вероятность нежелательных межлекарственных взаимодействий. Все эти функциональные, морфологические и клинические особенности обусловливают сложность применения НПВП в пожилом возрасте. Преимуществом НПВП по сравнению с парацетамолом является более быстрое (в среднем в течение 6 недель) купирование болевого синдрома при остеоартрите. Однако   больных пожилого возраста при применении НПВП отмечается повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений, острой почечной недостаточности, патологии ЦНС. По сравнению с парацетамолом НПВП также более эффективны при лечении хронической боли воспалительного характера (например, ревматоидный артрит). Среди пациентов, страдающих остеоартритами, было проведено многоцентровое наблюдательное исследование с целью изучения и стратификации факторов риска развития нежелательных побочных реакций при приеме НПВП (LOGICA study, 2010). В это исследование было включено 3293 пациента в возрасте старше 60 лет с заболеваниями периферических суставов, позвоночника и сопутствующими ЖК- и СС-заболеваниями. Было показано, что наиболее значимым фактором риска является пожилой возраст пациента и, по мере старения, риск развития гастропатии при применении НПВП возрастает линейно на 4% в год, что превышает частоту эрозий и язв у больных гастроэнтерологического профиля. Это связано с преимущественно бессимптомным течением гастропатии, высокой частой сопутствующей патологией (артериальная гипертензия, скрытая сердечная, почечная и печеночная недостаточность) и полипрагмазией. К этому предрасполагают как возрастные, так и патологические изменения пищевого канала (снижение защитных механизмов слизистой оболочки). У пожилых пациентов имеется склонность не только к быстрому возникновению гастропатии (в течение первых 30 дней приема НПВП), но и к быстрому развитию ее осложнений – кровотечений и перфораций. Доля таких пациентов в возрасте старше 60 лет составляет до 70%, а 90% случаев смерти от этих осложнений наблюдается также у больных старшей возрастной категории. Для обеспечения эффективного и безопасного лечения пациентов пожилого возраста необходимо для каждого больного следует подбирать наиболее эффективный препарат с наилучшей переносимостью. Две авторитетные международные организации (Европейская антиревматическая лига, European League Against Rheumatism (EULAR) и Американская коллегия ревматологов, American College of Rheumatology (ACR) при лечении и ведении пациентов пожилого возраста с заболеваниями суставов рекомендуют оценивать желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые факторы риска у каждого больного перед назначением конкретного НПВП. В качестве противовоспалительного препарата предпочтительнее использовать ЛС с выраженной противовоспалительной активностью – тНПВП, а в качестве аналгетиков могут быть применяться селективные блокаторы и специфические ингибиторы ЦОГ-2. При использовании НПВП в ревматологии, особенно при замене одного препарата другим, необходимо учитывать, что развитие противовоспалительного эффекта отстает по времени от наступления обезболивающего. Аналгетический эффект при применении НПВП отмечается в первые часы,а противовоспалительный – через 10-14 дней регулярного приема (при назначении напроксена или оксикамов еще позднее – через 2-4 недели). Чувствительность больных к препаратам НПВП даже одной химической группы может варьировать в широких пределах, поэтому неэффективность одного из препаратов еще не свидетельствует о неэффективности группы в целом. Рекомендуемые терапевтические дозы НПВП находятся в широком диапазоне, причем в последние годы наметилась тенденция к увеличению приема разовых и суточных доз тех препаратов, которые характеризуются хорошей переносимостью (напроксен, ибупрофен), но при этом сохраняются ограничения на использование максимальных доз аспирина, индометацина, фенилбутазона, пироксикама. Однако выполнение рекомендаций по использованию высоких доз НПВП у пациентов пожилого возраста не всегда возможно из-за частого развития нежелательных побочных реакций, прежде всего со стороны ЖКТ. Поэтому лицам пожилого возраста должны назначаться минимальные терапевтические дозы НПВП и, по возможности, коротким курсом. На практике подбор любого нового для данного больного препарата следует начинать с наименьшей дозы в диапазоне рекомендуемых терапевтических доз. При хорошей переносимости через 2-3 дня суточную дозу повышают («титрование дозы») до эффективной терапевтической дозы. При этом требуется постоянный контроль за общим состоянием больного и оценка функциональных показателей (таб.11). Прежде чем назначить пациенту более сильный аналгетик, необходимо тщательно оценить целесообразность принимаемой дозы препарата и при необходимости дополнительно назначить парацетамол, что нередко позволяет избежать назначения сильнодействующего, но менее безопасного аналгетика. По возможности предпочтение следует отдавать пероральному приему препарата, поскольку он удобен в применении и относительно хорошо обеспечивает его стабильную концентрацию в крови. Средства с быстрым началом и короткой продолжительностью действия следует использовать при сильной эпизодической боли. Так при использовании таких лекарственных форм НПВП, как капсулы с кишечнорастворимым покрытием, препараты в виде саше, сублингвальные формы, наступление терапевтического эффекта наблюдается уже спустя 30 мин после введения внутрь. В случаях преходящей или умеренновыраженной боли препарат может быть назначен как перорально, так и в виде мазей или гелей локально. Пациенты с непрерывной болью должны получать препараты длительного действия или отстроченного высвобождения, однако при усилении боли («прорыве» боли) им необходимо дополнительно вводить аналгетики с быстрым началом и коротким действием. Нередко «прорыв» боль связан с феноменом «конца дозы» (вследствие снижения концентрации препарата в крови перед введением следующей запланированной дозы). У ряда пациентов усиление боли может быть обусловлено так называемой, нейропатической болью, которая носит спонтанный характер и труднопредсказуема. В случаях острой, быстро изменяющейся по интенсивности боли требуется введение препарата внутривенно болюсом, что обеспечивает наиболее быстрое начало и короткую продолжительность действия, однако при этом требуется наличие квалифицированного персонала и проведение мониторинга, в отличие от перорального применения. У многих пациентов усиление аналгетического эффекта препаратов может быть достигнуто при одновременном использовании фармакотерапии и немедикаментозных методов. К эффективным нефармакологическим подходам относят физиотерапию, когнитивно-поведенческую терапию, а также обучение пациентов и лиц, ухаживающих за ними. В тоже время такой подход нельзя использовать для пациентов с когнитивными нарушениями. У них препараты должны назначаться регулярно, чтобы обеспечить круглосуточную эффективность аналгетика. Одновременное применение двух или более НПВП у пожилых пациентов нецелесообразно поскольку эффективность таких комбинаций объективно не доказана, а при совместном применении АСК с диклофенаком, ибупрофеном, напроксеном, индометацином концентрация последних в плазме крови снижается, что ведет к ослаблению эффекта, но в тоже время возрастает опасность развития нежелательных побочных реакций. Исключением является возможность применения парацетамола в сочетании с каким-либо другим НПВП для усиления аналгезирующего эффекта. У некоторых пациентов с недостаточным противовоспалительным эффектом возможно кратковременное использование двух НПВП, которые могут назначаться в разное время суток. Например, быстровсасывающийся – утром и днем, а длительнодействующий – вечером. Если НПВП применяются с целью обезболивания, то больным пожилого возраста не следует назначать более одного тНПВС или селективного ингибитора ЦОГ-2. При длительном назначении НПВП (например, в ревматологии) препарат следует принимать после еды, однако для получения быстрого аналгезирующего или жаропонижающего эффекта предпочтительнее рекомендовать его прием за 30 минут до или через 2 часа после еды, запивая 1/2-1 стаканом воды. В целях профилактики развития эзофагита после приема ЛС в течение 15 минут желательно не ложиться. Для достижения эффективности аналгезии необходима предварительная оценка степени выраженности болевого синдрома. Плановый скрининг пожилых пациентов с целью выявления степени выраженности боли должен проводиться с использованием специальных шкал, например, шкала ВАШ, поскольку многие лица пожилого возраста преуменьшают свои симптомы боли или не сообщают о них врачу. Нежелательные побочные эффекты НПВП зависят от разовой и суточной дозы, частоты и продолжительности приема препаратов.   Прежде всего, применение НПВП у пациентов пожилого возраста связано с серьезными побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, частота и выраженность которых увеличиваются с возрастом. При сравнении классических НПВП и специфических ингибиторов ЦОГ-2 было показано, что последние имеют более низкую частоту осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, но не отличаются касательно других побочных со стороны почек и сердечно–сосудистой системы. У пациентов, не имеющих факторов риска развития гастротоксичности за исключением возраста могут применяться тНПВП, но обязательно совместно с ингибиторами протонной помпы (омепразол) или мизопростолом (синтетический простагландин, обеспечивающий защиту слизистой ЖКТ). При этом предпочтение следует отдавать короткоживущим препаратам из группы неселективных НПВП (Т_1/2 менее 6 часов действия), которым свойственно быстрое всасывание и выведение из организма и отсутствие кумуляции, например, диклофенака в дозе 75-150 мг в сутки, ибупрофена – 800-2000 мг в сутки, кетопрофена -100-200мг в сутки. В тоже время пациентам, у которых имеется высокий риск развития гастропатии (наличие 2 или более факторов риска) рекомендуется назначать только селективные тНПВП (нимесулид, мелоксикам) и специфические ингибиторы ЦОГ–2. У лиц пожилого и старческого возраста негативное влияние тНПВП функцию почек и на систему кровообращения проявляется чаще у лиц, имеющих «скрытую» сердечную или почечную недостаточность. У больных с признаками почечной недостаточности (повышение сывороточного креатинина) не следует использовать тНПВП, а при необходимости – предпочтение следует отдавать селективным и специфическим ингибиторам ЦОГ-2 под тщательным контролем функции почек. Те или иные проявления нефропатии также чаще встречается у пациентов пожилого возраста на фоне приема тНПВП. При наличии застойной сердечной недостаточности (ЗСН) риск декомпенсации в 10 раз выше у лиц, принимающих НПВП, чем у больных, не использующих эти препараты. Среди факторов риска развития и дестабилизации АГ на фоне приема тНПВП наиболее значимыми считается пожилой возраст пациента, страдающего АГ (особенно при недостаточно эффективном контроле АД) и наличие у него заболеваний почек. Поэтому следует рекомендовать применение безопасных в отношении СС-рисков аналгетиков, таких как напроксен и целекоксиб. Кроме того, своевременное лечение сопутствующих заболеваний сердца и сосудов позволяют существенно снизить риск развития опасных нежелательных побочных эффектов. Необходимо также избегать назначения препаратов, в частности диклофенака, у больных с нестабильной стенокардией, поскольку при приеме диклофенака вероятность кардиоваскулярных осложнений выше, чем у пациентов, принимающих другие тНПВП. При применении специфических ингибиторов ЦОГ-2 (коксибов) у пациентов с риском тромбозов необходим одновременный низких доз АСК (или непрямых антикоагулянтов). В этих случаях необходим тщательный мониторинг состояния ЖКТ (гастроскопия не менее 2–х раз в год) с целью своевременной диагностики эрозивно–язвенного процесса слизистой оболочки ЖКТ. Литература

1. Дятчина Л.И., Ханов А.Г. «Нестероидные противовоспалительные препараты» Практические рекомендации по ревматологии. Москва, ИНФРА-М, -2013 -77 с.
2. Насонов Е.Л. Противовоспалитeльная терапия ревматических болезней. М.: “М-Сити”, 1996. —345 с.

3.Насонов Е.Л., Каратеев А.E. Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными средствами // Клин.медицина -2000 -№4. -С. 4-9.

5. Нефрология. Руководство для врачей. Под. ред. И.Е.Тареевой. М.: Медицина, 1995. —Т.1. —496 с.
6. Пентюк А.А., Мороз Л.В., Паламарчук О.В. Поражения печени ксенобиотиками // Современные проблемы токсикологии. —2001. —№2. —С. 8-16.
7. Шальнова С. А., Баланова Ю. А., Константинов В. В.и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // Российский кардиологический журнал. 2006; (4): 45–50.
8. Сигидин Я.А., Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П. Лекарственная терапия воспалительного процесса: экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов. —М.: Медицина, 1988. —240 с.