к.м.н. Л.И. ДЯТЧИНА. комментарии к.м.н. Ханов А.Г.

     

Вступление.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), наиболее востребованные при лечении различных заболеваний и широко назначаемых врачами различных специальностей. На рынке зарегистрированы десятки различных патентованных и непатентованных наименований препаратов данной группы, которые в аптеках представлены уже сотнями названий, как оригинальных препаратов, так и джененериков. Так в России, ежегодно продается НПВП в млн упаковок (рис 1): индометацин 4, кетопрофен 5, мелоксикам 6,5, нимесулид 19, диклофенак 26, кеторолак 34, ибупрофен 34.

Другие НПВП продаются тысячами упаковок в год (рис 2): эториококсиб 180, напроксен 300, целекоксиб 450, ацеклофенак 580, пироксикам 620, лорноксикам 850, декскетопрофен 980

Назначение НПВП, в «идеале», должно осуществляться по международным рекомендациям, национальным стандартам, руководствуясь личным опытом, рекомендациями коллег, сотрудников фармацевтических компаний, данными медицинских конференций, свойствами самого препарата (доступность, эффективность, безопасность, простота назначения и приема). На «реалии» российской фармакотерапии (российского фармацевтического рынка)(национальной клинической практики) и выбор ЛС оказывают влияние: 1.Особенности информационного обеспечения врачей и населения: реклама препарата на ТВ; «рекламные», спонсируемые выступления ведущих специалистов на медицинских конференциях, рекомендации научных работников в статьях, докладах и других публикациях; «сарафанное» радио в среде медработников и пациентов; пожелания самих пациентов; искусственно созданные «мифы» в отношении лекарственных средств; наличие препарата в аптечной сети; стоимость лекарства; корригирующие рекомендации фармацевтов непосредственно перед отпуском препарата в аптеке; 2.Особенности «национального» больного: неготовность тратить средства на лечение; Желание получить бесплатное лечение; Менталитет расходования больших средств на вредные привычки, статусные и модные вещи, «модные» диеты, косметологию, всевозможные БАДы, общее ожидание «чуда». Личное представление о цене и ценности того или иного препарата, основанное на своих «более глубоких и надежных знаниях» по сравнению с врачами и фармацевтами. Мнение о медицинской помощи в системе ОМС как менее качественной и менее авторитетной вследствие ее бесплатности. 3.Особенности национального «треугольника»: врач-фармацевт-пациент. Отсутствие реальной ответственности врача за рекомендованные назначения, аптечных работников за качество препаратов и соблюдение рекомендаций врачей; пациентов за выполнение рекомендаций сертифицированных специалистов. Избыточный набор названий одного и того же препарата в аптеках. Так в РФ зарегистрировано 87 наименований диклофенака, по 30 которым не продано ни одной упаковки . Нимесулида и мелоксикама зарегистрировано более 40 наименований. Преобладание на российском рынке препаратов-дженериков (дженерик- аналог оригинального медицинского препарата, имеющее в своем составе одно и тоже действующее вещество, но отличающееся от запатентованного ценой и наименованием. Условием производства дженерика является окончание патента на производство оригинального препарата). С одной стороны это прекрасный демократический ход, делающие дорогостоящие и эффективные препараты доступными по цене. Низкая цена также привлекает пациентов, старающихся минимизировать расходы на лечение. Одновременно , большинство потребителей не задается вопросом о более низкой цене препарата. У пациента имеется уверенность, что оригинальный препарат и джененрик, идентичны. Но это не совсем так. Высокая стоимость оригинального препарата обусловлена расходами на разработку формулы, рекламу, доклинические и самое главное для пациента клинические испытания, которые подтвердили его эффективность. По дженерикам никто никаких клинических испытаний не проводит. Необходимо реально понимать , что более дешевые исходные материалы, более дешевое и упрощенное производство может привести к потери у дженериков свойств оригинального препарата. При этом и врачи, и пациенты понимают «цену» дешевизны лекарства и несопоставимость по качеству. Сомнительная экономия приводит к употреблению неэффективных препаратов, продлевает страдания пациента, приводит к хронизации боли, ухудшает качество жизни. Наступает социальная дезадаптация.

     

Что такое лекарственное средство?

Лекарственное средство (ЛС) – любое вещество, которое после введения в живой организм изменяет его функционирование (ВОЗ, 1969). В нашей стране ЛС – это лекарственные препараты, разрешённые установленным порядком для применения (Фармакологическим и Фармакопейными комитетами). Термины «лекарственное средство» и «лекарство» обычно используют как синонимы. Наряду с активным ингредиентом препарат может содержать множество других субстанций, которые обеспечивают стабильность лекарственной формы (ЛФ), назначаемой больному. Классификация лекарственных средств В основе классификации ЛС могут лежать различные принципы, учитывающие механизмы и точки приложения действия препарата, их лечебное применение. • По механизмам и точкам приложения препарата различают различные уровни их действия – молекулярный – блокаторы рецепторов (α- и β- адреноблокаторы и др.), ингибиторы ферментов (например, блокаторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы Н+К+-АТФазы), каналов (блокаторы кальциевых каналов) и др.; – внутриорганный – петлевые диуретики (действуют в почке на уровне петли Генле) и др.; – физиологическая система – вазодилататоры, гиполипидемические, антикоагулянты и др. • По лечебному применению: антигипертензивные, антиангинальные, антиаритмические и др. Номенклатура (название) лекарственных средств Названия лекарственных средств могут быть трёх видов: 1.     Полное химическое название: обычно не употребляют во врачебной практике и используют в специальных справочных изданиях, аннотациях к препаратам. 2.     Непатентованное (международное) название: единое, официально принятое в Фармакопеях разных стран (например, бисопролол, верапамил, изосорбида динитрат и др.). 3.     Патентованное (коммерческое) название: присваивается фармацевтическими фирмами, служит их коммерческой собственностью, торговой маркой (для бисопролола –К онкор®, для верапамила – Финоптин®, Изоптин® и др.; для изосорбида динитрата – Изокет® и др). Непатентованные наименования ЛС должны отвечать определенным требованиям. В частности, иметь чёткое звучание и написание, отличное от других, уже существующих нефирменных или фирменных названий, быть близкими к наименованиям других препаратов, принадлежащих к той же группе. Например, для β-адреноблокаторов используют общую конечную часть названия – «олол» (пропранолол, ацебутолол, метопролол, бисопролол, небиволол и др.); для одной из групп гиполипидемических средств – «статин» (ловастатин, правастатин, симвастатин). Создание патентованных названий преследует цель максимально выделить препарат от подобных непатентованных средств, выпускаемых другими фирмами. Нередко в такое название вводят определённую часть, указывающую на принадлежность препарата к конкретной фирме (например, в конце названия – «Мерц»). Нередко в названии препарата указываются особенности лекарственной формы (например, «спрей» – ингаляционная форма; «лонг» или «SR» – для препаратов пролонгированного действия и др.), цифры, указывающие на дозу (в миллиграммах), – Изоптин® 80, Изоптин® 240 или Изокет® 20, Изокет® 60, Изокет® 120, а также для выделения дозы одного и того же ЛС в таблетках или драже (большая доза – «форте», малая доза – «мите»). Лекарственные формы Лекарственная форма (ЛФ) – форма выпуска лекарственного средства для его удобного практического применения в дозах, обеспечивающих необходимый лечебный или профилактический эффект. В зависимости от способа введения ЛФ делят на сублингвальные – гранулы, таблетки и близкие к ним;  аэрозоли (спреи) – ЛФ для введения в полость рта (например, нитроглицерин);  буккальные – пластинки и таблетки с адгезивными свойствами для помещения на слизистую оболочку полости рта (например, таблетки Тринитролонг® и др.); оральные (пероральные) – для приёма внутрь в виде таблеток, драже, капсул, редко – облаток и растворов; парентеральные – для внутривенного, внутримышечного или подкожного введения (растворы в ампулах, флаконах); трансдермальные (накожные) – мази, пластыри или диски (например, с лидокаином, фентанилом). Принципиально важно различать лекарственные формы по продолжительности действия. В частности, ЛФ разделяют на препараты обычной продолжительности действия, которая характерна для конкретного химического соединения и пролонгированные, полученные с помощью применения различных систем контролируемого длительного высвобождения (например, методом микрокапсулирования, присоединения к полимерам, использования сложных систем для пролонгации эффекта – пластыри или диски, депо-формы, а также благодаря растворению лекарственного вещества в масле, желатине, синтетической среде). Основная терминология при использовании лекарственных средств. Доза — количество вещества, вводимого в организм. Обычно лекарственное средство назначают в терапевтической дозе, вызывающей лечебный эффект. Различают дозы, назначаемые на один прием — разовые, в течение суток — суточные, на курс лечения — курсовые. Лекарственное средство можно назначать из расчета на 1 кг массы тела или на 1 м2 поверхности тела. В Фармакопее определены высшие разовые, суточные, насыщающие, ударные, средние терапевтические дозы, а также рекомендуемая продолжительность курсовой терапии. Высшая разовая доза – максимальная доза ЛС, однократное назначение которой не причиняет вред здоровью пациента. Насыщающая доза – доза, с помощью которой удаётся создать в тканях необходимую концентрацию ЛС (например, при лечении амиодароном, сердечными гликозидами). Ударная доза – доза, позволяющая создать оптимальную тканевую (плазменную) концентрацию препарата, необходимую для его конкуренции с определённым эндогенным субстратом (например, ударная доза сульфаниламидов, необходимая для конкуренции с парааминобензойной кислотой за место в структуре молекулы фолиевой кислоты на этапе синтеза последней). Средняя терапевтическая доза – доза ЛС, оказывающая терапевтическое действие у большинства пациентов. Как правило, средняя терапевтическая доза составляет 1/3-1/2 максимальной терапевтической дозы. Высшая суточная доза – максимальная доза ЛС, назначение которой в течение суток не причиняет вред здоровью пациента. Курсовая доза – среднее суммарное количество ЛС, необходимое для лечения какого-либо патологического состояния. Основные понятия фармакокинетики лекарственных средств Поведение лекарственного препарата в организме описывается основными фармакокинетическими параметрами (абсорбция, биодоступность, скорость всасывания Абсорбция – процесс всасывания ЛС при его внесосудистом введении (чаще всего, при назначении препарата внутрь через ЖКТ). В системный кровоток поступает не весь всосавшийся препарат. Количество лекарственного средства, поступившее в системный кровоток, зависит не только от дозы, но и от его биодоступности. Биодоступность – показатель, определяющий, какое количество ЛС попало в систему кровообращения. Предполагают, что при внутривенном введении в кровоток проникает 100% препарата. Количество лекарственного средства, поступившее в системный кровоток при приеме его внутрь, определяется степенью всасывания, а также скоростью поступления его в системный кровоток. Скорость всасывания – постоянная величина, показывающая, какая часть действующего вещества попадает в кровь за определённый период времени. Помимо неполного всасывания, низкая биодоступность может быть обусловлена интенсивным метаболизмом в кишечнике или печени либо экскрецией с желчью. Скорость всасывания, как правило, не влияет на среднюю концентрацию препарата в сыворотке крови в стационарном состоянии, но может существенно сказываться на фармакологических эффектах. Если препарат поступает в системный кровоток быстро (например, при внутривенном струйном введении) и первоначально распределяется в небольшом объеме, концентрация его в сыворотке крови может быть достаточно высокой. По мере распределения препарата в менее интенсивно кровоснабжаемые органы и ткани она снижается. Если препарат поступает в системный кровоток медленнее (например, при внутривенной инфузии), его распределение начинается еще до того, как будет введена вся доза. Поэтому максимальная концентрация в сыворотке крови ниже и достигается позднее. Препараты длительного действия обеспечивают медленное, равномерное всасывание лекарственных средств, снижая колебания концентрации препарата в сыворотке крови в период между введениями. Скорость распределения лекарственного вещества в разные ткани-мишени может быть разной, поэтому при изменении скорости введения выраженность терапевтических эффектов и побочных реакций может временно меняться. Т1/2 (период полувыведения) – время, в течение которое концентрация ЛС в крови снижается на 50%. Знание этой величины позволяет определить интервал между приёмами препарата. Например, Т1/2 пропранолола – 2-3 ч, следовательно, препарат необходимо принимать каждые 4-6 ч. При ХПН у пожилых людей и новорождённых, а также при некоторых патологических состояниях Т1/2 многих ЛС увеличивается. От периода полувыведения также зависит время, необходимое для достижения состояния устой­чивой концентрации лекарственного вещества, которое, как правило, рав­няется пяти периодам полувыведения (но не пяти интервалам между приемами лекарства). За каждый период полувыведе­ния концентрация лекарства в организме боль­ного снижается на 50% от того уровня, который был достигнут данной дозировкой. Таким обра­зом, за один период полувыведения в организ­ме больного накапливается только 50% той кон­центрации лекарства, которой требуется до­стигнуть. За два периода полувыведения уровень концентрации препарата составит в сумме 75% (50% от последней дозировки плюс половина от предыдущего введения). ). За три периода полувыведения достигнутая у больного концентрация состоит из 50% полу­ченной концентрации за последний период, 25% — от предыдущего периода и половины от 25% полученного в начальный период. Это в сумме составляет 87,5% требуемой концентра­ции. По достижении 97%, что происходит в те­чение пяти периодов полувыведения, у больно­го, по сути, формируется состояние устойчивой концентрации лекарства.   Распределение ЛС – процесс проникновения препарата из кровотока в ткани (описывают специальными математическими моделями). Объём распределения – величина, определяющая степень проникновения препарата в органы и ткани. Жирорастворимые препараты имеют большой объём распределения, водорастворимые – малый. Связь с белками плазмы крови – связь между фармакологическим веществом и белками плазмы крови, обеспечивающая равновесие между свободной (активной) и связанной (транспортной) фракцией ЛС. Между дозой вводимого препарата, его концентрацией в плазме крови и клинической эффективностью существует прямая зависимость. Смах и Тмах – максимальная концентрация и время её достижения после применения препарата. Если лекарство принимают в определенной дозе через одинаковые интервалы времени, то его концентрация в плазме зависит от соотношения периода полувыведения и временного интервала между приемами. Если лекарство после каждого приема выводится полностью до поступления новой дозы, то концентрация этого вещества в плазме каждый раз достигает одинакового уровня. Если лекарство вводится до того, как произошло его полное выведение, то действующая и вводимая вновь концентрация складываются, и наблюдается кумулятивный эффект. При быстром внутривенном введении распределение лекарства в организме происходит значительно быстрее, опережая выведение, и концентрация вещества в плазме сначала резко возрастает, а затем медленно падает. При регулярном приеме лекарства можно достичь стойкого эффекта, несмотря на то что концентрация в плазме колеблется. Клиренс (англ. clearence – очищение) – показатель скорости очищения плазмы крови, других сред или тканей организма, т.е. это объем плазмы, полностью очищающийся от данного вещества за единицу времени. Клиренс характеризует скорость выведения ЛС из организма человека. Главными органами, ответственными за клиренс лекарственных препаратов в организме, является печень (метаболизм) и почки (удаление препарата в неизменном виде) и в меньшей степени другие органы (железы внешней секреции, легкие и т. д.). Общий клиренс (мл/мин) — объем плазмы крови, который очищается от препарата за единицу времени за счет выведения (элиминации) почками, печенью и др. Общий клиренс = Cl (почек) + Cl (печени) + Cl (других органов) (лекарственные средства могут метаболизироваться также в других органах, выводятся с калом, потом, слюной), однако общий клиренс представляет собой преимущественно сумму почечного и печеночного клиренса. Другие пути выведения, или внепочечный метаболизм, не имеют существенного значения и при расчете общего клиренса во внимание обычно не принимаются. Под печеночным клиренсом подразумевается метаболический клиренс в печени и выведение препарата с желчью. Основными физиологическими факторами, определяющими клиренс, являются функциональное состояние печени, объем притока крови, скорость печеночного кровотока и функциональная способность соответствующих ферментов. Например, почечный клиренс циметидина составляет около 600 мл/мин, метаболический в печени — 200 мл/мин и желчный — 10 мл/мин, следовательно, общий клиренс равен 810 мл/мин. При снижении клиренса концентрация препарата в крови и тканях постепенно увеличивается, что в большинстве случаев приводит к возникновению нежелательных побочных эффектов. Элиминация – процесс выведения ЛС из организма. ЛС, поступившие в организм, являются для него ксенобиотиками, т. е. чужеродными агентами, следовательно, они подлежат выведению. Комплекс физико-химических и (или) биохимических реакций, в результате которых ЛС превращается в более полярное (водорастворимое) соединение, т. е. продукт, который легче выводится из организма, называется биотрансформацией. Биотрансформация лекарств почти исключительно (на 90–95%) протекает в печени. Остальные количества инактивируются в тканях ЖКТ, легких, коже и плазме крови. Некоторое количество ЛС выводится из организма в неизмененном виде. Выделяют 2 основных вида превращения лекарственных препаратов в печени: 1.Метаболическая трансформация (реакции I фазы, несинтетические реакции метаболизма) за счет окисления, восстановления, гидролиза и др. – Окисление — один из наиболее характерных и частых путей инактивации препаратов. Осуществляется в гепатоцитах системой микросомальных ферментов оксидаз (основной представитель — цитохром Р-450).                      -Восстановление — сравнительно редкий путь превращения. Он характерен, в частности, для гормонов стероидной структуры и их аналогов. – Гидролиз — очень важный путь инактивации сложных эфиров и амидов, к которым относятся многие ЛС. В процессе гидролиза происходит расщепление сложной эфирной или амидной связи с присоединением воды. 2.Конъюгация (реакции II фазы, синтетические реакции метаболизма). Конъюгация — это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений (метилирование, ацетилирование, взаимодействие с глюкуроновой кислотой, сульфатами, глутатионом). Выведение (экскреция) лекарственных веществ из организма Лекарственные вещества и их метаболиты выводятся из организма различными путями: через почки, печень (с желчными кислотами), через кишечник с калом, легкие, кожу, с молоком матери, через слюнные, сальные, потовые железы. Почки являются основным органом, выводящим из организма ЛС и их метаболиты. Основными механизмами экскреции ЛС в почках служат клубочковая фильтрация, канальцевая реабсорбция, канальцевая секреция. Знание путей элиминации, в основном почечного и печёночного (с жёлчью, кишечным содержимым), имеет важное практическое значение. При нарушении деятельности почек дозу ЛС, выведение которого целиком зависит от функций почек, необходимо строго корректировать, увеличивая интервалы между приёмами. Понятие лекарственная терапия и лекарственная профилактика Лекарственная терапия (фармакотерапия) – это лечение болезней с использованием ЛС. Лекарственная профилактика (фармакопрофилактика) – предупреждение возникновения заболеваний с помощью ЛС. Направлением фармакопрофилактики является фармаковалеология (валеология – забота о здоровье), призванная укреплять здоровье людей с помощью ЛС. Профилактическую терапию проводят для предупреждения заболевания (вакцины, сыворотки, противовирусные средства, антисептики, дезинфицирующие препараты). Различают 3 основных вида лекарственной терапии: Этиотропная терапия (от греч. aetia – причина, tropo – направляю) направлена на устранение или ослабление действия причинного фактора болезни (например, назначение антимикробных, противопаразитарных, противовирусных препаратов при инфекционных болезнях). К средствам этиологической терапии могут быть также отнесены вакцины и лечебные сыворотки, содержащие антитела к антигенам бактерий определённого вида, а также различные антидоты, вступающие в прочную связь с токсическими веществами. Этиологическая терапия является наиболее эффективным способом лечения. Патогенетическая терапия (от греч. pathos – болезнь, genesis – происхождение) направлена на устранение или ослабление различных механизмов, играющих важную роль в развитии болезни. Большинство ЛС, применяемых в современной медицине, являются средствами патогенетического действия. Например, сердечные гликозиды могут повышать сократительную функцию миокарда при сердечной недостаточности, однако они не способны ликвидировать пороки клапанного аппарата сердца, которые служат причиной ее развития. К средствам патогенетической терапии относятся базисные противоревматические средства, НПВП, ГК, а также средства заместительной терапии. К средствам заместительного действия относят ферментные препараты, гормональные и витаминные средства, различные препараты минерального происхождения, которые восполняют недостаток эндогенных веществ, обеспечивая нормальное существование организма, но не оказывают влияния на причины заболевания. Например, сахароснижающие препараты при СД не устраняют причину заболевания (отсутствие/недостаточное образование инсулина или нарушение усвоения его тканями), но при условии постоянного введения в организм в течение всей жизни обеспечивают нормальный обмен углеводов. Симптоматическая терапия направлена на устранение или ослабление отдельных симптомов заболевания (например, применение НПВП в качестве анальгетиков при головной и зубной боли, при травмах). Лекарственные препараты, устраняющие отдельные признаки болезни, называют симптоматическими или симптоммодифицирующими средствами. Их лечебное действие направлено на устранение или ослабление какого-либо симптома, однако при этом основной механизм развития болезни сохраняется. Целью фармакотерапии является устранение или ослабление действия этиологической причины, которая вызвала развитие заболевания, а также воздействие на механизмы, лежащие в основе его патогенеза и стимуляции естественных защитных механизмов компенсации и выздоровления. Поэтому следует стремиться к назначению одновременно лекарственных средств, этиологической и патогенетической терапии. Назначая ЛС, следует хорошо представлять, какое действие он оказывает при конкретном заболевании (этиотропное, патогенетическое, симптоматическое), изменения каких субъективных и объективных симптомов, лабораторных показателей, функциональных параметров и в какие сроки следует ожидать, когда и какие дополнительные исследования необходимо проводить. Эффективность фармакотерапии повышается при назначении ее в комплексе с определённым режимом труда и отдыха, соблюдением диетических рекомендаций, санаторно-курортным лечением, физиотерапией и лечебной физкультурой. Кроме того, она может дополнять хирургические методы лечения. Безопасность лекарственной терапии В процессе терапии могут возникать неблагоприятные побочные реакции (НПР), связанные с применением ЛС в обычно рекомендуемых терапевтических дозах с целью лечения, профилактики, диагностики или изменения функций организма. Практически любое ЛС может вызвать нежелательные эффекты, поэтому пациенты должны быть осведомлены о возможных нежелательных реакциях на ЛС (особенно при длительной курсовой фармакотерапии). При применении лекарственных препаратов у детей о них должны знать родители.  Нежелательные реакции могут быть специфическими или повторять клинические симптомы заболевания. При появлении любых побочных реакций на ЛС они должны быть зарегистрированы медицинским персоналом и подвергнуты тщательному анализу. Вероятность возникновения нежелательных эффектов особенно велика в группах больных с высоким риском их развития. К ним относятся: • дети раннего возраста (особенно недоношенные и новорождённые), пожилые пациенты и беременные; • больные с нарушением биотрансформации ЛС, снижением выделительной функции печени и почек; • больные с отягощённым аллергологическим анамнезом; • пациенты, длительно получающие ЛС; • больные, получающие одновременно более четырёх препаратов, особенно при наличии полипрагмазии. У этих категорий больных фармакодинамика и фармакокинетика ЛС носит непредсказуемый характер. На вероятность возникновения неблагоприятных побочных эффектов ЛС могут оказать влияние такие факторы, как физико-химическое состояние ЛС (липофильность), полипрагмазия, путь введения лекарственного препарата, профессия пациента (фармацевты, медицинские сёстры) и особенности организма (индивидуальная чувствительность, генетическая детерминированность, возраст, пол, наличие вредных привычек, фоновых заболеваний). В большинстве случаев нежелательные эффекты зависят от концентрации ЛС в крови. При этом их содержание может соответствовать терапевтическому или токсическому уровню. Токсические эффекты могут развиваться даже при незначительном увеличении концентрации препарата в плазме крови, возникшем в результате его кумуляции. Это особенно важно для препаратов с малой широтой терапевтического действия. При этом возникает опасность прямого токсического действия ЛС на соответствующий орган-мишень. Например, аминогликозидные антибиотики вызывают нефро- и отоксичность, хлорамфеникол – гематотоксичность и др. Основные причины увеличения концентрации препаратов в крови – нарушение режима дозирования и незнание их ФК. Существенная передозировка лекарственного препарата (отравление) – проблема особой области медицины – токсикологии. При токсическом воздействии могут возникать необратимые морфологические изменения в тканях и органах. Неблагоприятные побочные реакции препаратов можно разделить на группы: • Реакции типа А наблюдают у всех больных при увеличении дозы препарата. Они могут быть обусловлены избыточностью основного фармакодинамического эффекта ЛС. Например, возникновение выраженной брадикардии при применении бета-адреноблокаторов. Частоту возникновения и тяжесть таких реакций можно уменьшить правильным использованием ЛС: тщательным отбором и исключением тех пациентов, у которых имеется высокий риск возникновения побочного действия препарата; назначением в начале лечения малых доз с последующим увеличением разовой и суточной дозы («титрование» дозы), для ряда ЛС –  постепенной отменой; использованием комбинаций с другими препаратами, нейтрализующими побочные реакции избранного ЛС. Побочное действие ЛС может также проявляться наряду с основным фармакотерапевтическим действием и, как правило, его возникновение обусловлено другими фармакодинамическими эффектами препарата, зависит от дозы препарат и имеет предсказуемый характер (75% от всех НПР). Так наиболее частые неблагоприятные побочные реакции НПВП являются класс-специфическими, поскольку связаны с основным механизмом их действия, а именно с подавлением ЦОГ-1 зависимого синтеза ПГ. К ним относятся поражение ЖКТ, нарушение агрегации тромбоцитов, снижение почечной клубочковой фильтрации, негативное влияние на систему кровообращения. Другие побочные эффекты встречаются значительно реже и их появление, вероятно связано с индивидуальной непереносимостью того или иного препарата. НПР НПВП представлены в таблице 1.

Побочный эффект	Частота, %	Комментарий
Со стороны пищеварительной системыЖелудочно-кишечные
Диспепсия: тошнота, рвота, чувство тяжести, боли в эпигастральной области.	10-30	Частая причина прерывания лечения в первые месяцы (8-10%). Не коррелирует с эндоскопическими изменениями итяжелыми ЖК-осложнениями.
Бессимптомные язвы и эрозии слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ.	10-50	Клиническое значение «эндоскопических» язв до конца не ясно. Локализуются преимущественно в антральном отделе желудка.
Тяжелые осложнения (кровотечение, перфорация, пенетрация язв, симптоматические язвы).	0,5-4 больных за 1 год	В зависимости от наличия факторов риска.
Поражения кишечника	1-5	Одна из причин развития железодефицитной анемии (существенно реже возникает при приеме целекоксиба).
Поражения печени
Бессимптомное повышение активности АлТ, АсТ, щелочной фосфатазы	1-5		Клиническое значение не ясно.
Острый лекарственный гепатит, печеночная недостаточность	0,01-0.05		Редкое, но потенциально фатальное осложнение.
Поражение пищевода (эрозивный эзофагит, кровотечение, стриктура)	<1		Развивается у больных с ГЭРБ.
Почечные		Любые НПВП, особенно в больших дозах
Нарушение клубочковой фильтрации.	1-5
Повышение АД	1-10
Сосочковый некроз	<1
Интерстициальный нефрит	<1
Сердечно-сосудистые (снижение антитромбоцитарного эффекта АСК, риск тромбозов, декомпенсация при ХСН	1-5	Любые тНПВП в больших дозах и при длительном приеме.
Неврологические	1-5	Наиболее часто индометацин, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, флурбипрофен.
Головная боль	<1
Асептический менингит	<0,01
Кожные (зуд, кожная сыпь).	<1	Реже, чем другие препараты-мелоксикам.
Гематологические(агранулоцитоз).	<1	Наиболее часто при приеме метамизола, амидопирина, реже бутадиона, индометацина, АСК.
Гиперчувствительность (бронхиальная астма, крапивница, пневмонит).	<1	Наиболее часто АСК.
Другие:
Ототоксичность	<1	Наиболее часто АСК в высоких дозах.
Бесплодие у женщин	<1
Стоматит, кардит, васкулит, панкреатит.	<1	Наиболее часто фенилбутазон.
Сульфонамидная аллергия	<1	Целекоксиб (назначение препарата противопоказано).
Бронхоспазм	<1	Селективные НПВП реже, чем АСК и тНПВП.
Риск возникновения переломов	Уточненных данных нет	Селективные НПВП реже, чем тНПВП.

• Реакции типа Б регистрируют приблизительно у 20% пациентов. Они могут развиваться при терапевтической концентрации препарата в плазме крови. Такие эффекты можно разделить на несколько групп: аллергические и псевдоаллергические реакции, генетически детерминированные реакции, наркомании и синдром обкрадывания. Развитие аллергических реакций связано с тем, что большинство ЛС обладает слабыми антигенными свойства­ми. Некоторые ЛС с низкой молекулярной массой (их называ­ют гаптенами) могут образовывать с белками сыворотки крови антигены, к которым формируются антите­ла. Истинная лекарственная аллергия реализуется с участием IgE, ко­торый фиксирован на мембранах тучных клеток и базофилах крови. При приеме некоторых ЛС происходит дегрануляция этих клеток с высвобождением медиаторов: гистамина, брадикинина, серотонина, медленно реагирующей субстанции анафилаксии и др. Эти процессы лежат в основе развития анафилактического шока, острой крапивницы, бронхоспазма, аллергического вазомоторного ринита и сосудистого отека при повторном введении многих ЛС. Для возникновения аллергической реакции нужен период сенсибилизации, составляющий в среднем 10-14 дней. В ряде случаев период сенсибилизации протекает в скрытой форме (например, раньше больной получал бензилпенициллин вместе с консервированными продуктами) или имеет перекрёстный характер (например, ранее больному вводили цефалоспорины – β-лактамные антибиотики из той же группы, что и пенициллины). В этих случаях аллергическая реакция может развиваться быстрее – через 3-5 дней или даже мгновенно. Особенно велика опасность возникновения аллергических реакций у людей с наследственной склонностью к ним. Псевдоаллергические реакции в литературе еще называют «неспецифическими аллергическими реакциями», «неиммуно­логическими аллергическими реакциями», «ложной аллерги­ей». В отличие от истинных аллергических реакций псевдоал­лергические развиваются в 2 стадии: патохимическую (биохимическую) и патофизическую. Первая стадия обусловлена неспецифическим освобождением медиаторов, прежде всего гистамина. Псевдоаллергические реакции не имеют иммунологического механизма развития, а связаны с прямым действием ЛС на тучные клетки и стимуляцией высвобождения из них гистамина и других медиаторов в кровь, независимо от IgЕ и IgG. Один из важных механизмов развития псевдоаллергических реакций – активация системы комплемента, которая представляет собой систему сывороточных факторов, участвующих не только в реализации иммунных реакций, но и в ряде физиологических и патологических процессов. В отличие от аллергических реакций они дозозависимы; у больных, как правило, нет отягощённого аллергического анамнеза; кожные пробы и пробы in vitro отрицательны. Псевдоаллергические реакции могут быть вызваны ампициллином (особенно у детей с инфекционным мононуклеозом и ЦМВ инфекцией), йодсодержащими рентгеноконтрастными веществами, местными анестетиками, миорелаксантами, ацетилсалициловой кислотой и другими лекарственными препаратами. Например, причиной развития бронхоспазма на введение НПВП, прежде всего АСК, является наруше­ние метаболизма арахидоновой кислоты, связанное с угнетени­ем активности циклооксигеназы и преимущественным образо­ванием лейкотриенов, которые обуславливают спазм гладкой мускулатуры бронхов, гиперсекрецию слизи, повышение проницаемости сосудистой стенки. Анафилактический шок (анафилаксия) определяется как критическое состояние с максимально выраженными признаками полиорганной недостаточности, развивающейся вследствие повреждения жизненно важных органов медиаторами агрессии, выделяющимися при анафилактических/анафилактоидных реакциях. Опасность для жизни представляют собой также аллергические реакции, протекающие в виде отека Квинке, синдрома Стивенса — Джонсона и синдрома Лайелла. При приёме тНПВП (особенно АСК) могут развиваться аллергические реакции в виде ринита, конъюнктивита, синдрома Видаля (сочетание ринита, полипоза слизистой носа, бронхиальной астмы и крапивницы), сопровождающиеся гиперэозинофилией. Чрезвычайно редко развиваются анафилактический шок и отёк Квинке (в 0,01-0,5% случаев всех аллергических реакций). Генетически детерминированные реакции относят к истинной идиосинкразии (гиперчувствительность или непереносимость). Как и два предыдущих вида побочных эффектов, генетические реакции предугадать невозможно. Они связаны либо с наследственным дефектом ферментных систем, либо с наследственными болезнями обмена веществ. Синдром обкрадывания возникает при использовании сильных вазодилататоров (нитратов, дипиридомол и др.). При этом улучшается кровоток в неишемизированных участках и, наоборот, происходит отток крови от участка органа, где сосуды склерозированы. В результате могут возникать нарушения мозгового или коронарного кровообращения. Особое место среди нежелательных эффектов ЛС занимают синдром отмены, синдром рикошета и лекарственная зависимость. Синдром отмены развивается при резкой отмене ряда препаратов (ГК, бета-адреноблокаторов, бета2-агонистов, Н2-гистаминоблокаторов и др.) после курсового лечения в течение нескольких месяцев или недель в результате чего возникает реакция организма, проявляющаяся ухудшением состояния пациента с рецидивом клинических проявлений, на устранение которых было направлено действием препарата, или возникновением новых симптомов и состояний, которые ранее отсутствовали у пациента (например, при отмене ГК). Синдром рикошета – возвращение выраженных симптомов заболевания, по поводу которого препарат был назначен, после резкого прекращения его приёма. Лекарственная зависимость – патологическая потребность в приёме ЛС (как правило – психотропных), направленная на предупреждение развития синдрома абстиненции или нарушений психики при резком прекращении применения препарата. Выделяют психическую и физическую лекарственную зависимость. Психическая зависимость – состояние пациента, характеризующееся немотивированной потребностью в приёме какого-либо ЛС (чаще – психотропного) с целью предотвращения психического дискомфорта вследствие прекращения применения препарата, не сопровождающегося развитием абстиненции. Физическая зависимость – состояние пациента, характеризующееся развитием синдрома абстиненции вследствие прекращения приёма ЛС или в результате введения его антагониста. Развитие психической и физической зависимости (наркомании) вызывают такие препараты, как опий и его алкалоиды (морфин, кодеин), тримеперидин и другие синтетические наркотические анальгетики, кокаин, амфетамин, этанол, некоторые барбитураты и др.  Абстиненция (абстинентный синдром) – состояние пациента, возникающее после прекращения приёма какого-либо психотропного ЛС и характеризующееся беспокойством, депрессией, потерей аппетита, спастическими болями в животе, головной болью, дрожанием, потливостью, слёзотечением, чиханием, «гусиной» кожей, повышением температуры тела и др. Побочные эффекты лекарственных средств, возникающие при повторном применении При повторном применении действие ЛС может усиливаться или уменьшаться. Усиление эффекта препарата, как правило, связано с его кумуляцией (накоплением) в организме. Кумуляция характерна для длительно действующих препаратов, медленно элиминирующихся из организма, например, для сердечных гликозидов. Накопление ЛС при длительном применении может привести к возникновению токсических эффектов. Для их предотвращения необходимо постепенно уменьшать дозу, увеличивать интервалы между приёмами ЛС или делать перерывы в лечении. Лекарственная устойчивость – отсутствие эффекта от приёма ЛС, не преодолеваемое увеличением дозы и сохраняющееся даже при назначении такой дозы препарата, которая всегда вызывает побочное действие. Механизм развития этого феномена не всегда ясен. Возможно, что в его основе лежит не устойчивость организма пациента к какому-либо ЛС, а снижение индивидуальной чувствительности к препарату, обусловленное генетическими или функциональными особенностями конкретного больного. Эффективность некоторых ЛС (гипотензивных, анальгетиков, слабительных и др.) со временем снижается и развивается толерантность (привыкание). Толерантность к лекарственным препаратам бывает: • абсолютной (не связана с уменьшением концентрации ЛС в плазме крови, а возникает в результате изменения его действия на уровне клетки, например, в связи со снижением чувствительности рецепторов). Так, длительное назначение β2-адреномиметиков (бронходилататоров) больным с БА может сопровождаться ослаблением их бронходилатирующего действия, вызванным уменьшением количества и снижением чувствительности β2-адренорецепторов в бронхах. Уменьшение эффективности противомикробных средств связано с развитием устойчивости микроорганизмов. • относительной (развивается при изменении фармакокинетики ЛС, т.е. в результате уменьшения всасывания, увеличения скорости биотрансформации и выведения, вследствие чего снижается концентрация препарата в плазме крови). При относительной толерантности дозу препарата необходимо увеличить. При абсолютной толерантности повышение дозы не приводит к усилению эффекта, поэтому требуется замена одного препарата другим с иным механизмом действия. Быстрая толерантность (тахифилаксия) может развиться уже ко второму введению препарата (например, при применении эфедрина). Для предупреждения нежелательного действия ЛС необходимо учитывать особенности организма больного, по возможности назначать препарат в низких, но достаточных для получения терапевтического эффекта дозах, внимательно наблюдать за его действием и переносимостью. Применение ряда ЛС при беременности, особенно в первые 17 недель может нарушать развитие тканей и органов плода и приводить к возникновению врождённых уродств. Препараты в терапевтических и токсических концентрациях способны оказывать эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое действие. Эти варианты нежелательного влияния могут быть следствием прямого токсического воздействия на плод, а также результатом нарушений гемодинамики в фетоплацентарной системе, гормонального, витаминного, углеводного, минерального балансов в организме беременной и плода. Различные вещества чаще вызывают качественно похожие пороки развития. Всё зависит от того, в какие сроки беременности лекарственный препарат поступил в организм женщины. Эмбриотоксический эффект возникает в первые 3 нед после оплодотворения, при этом неимплантированная бластоциста, как правило, погибает. Его могут вызвать гормоны (эстрогены, прогестагены, соматропин, дезоксикортон), антиметаболиты (меркаптопурин и др.), барбитураты, сульфаниламиды, антимитотические средства (колхицин и др.), фторсодержащие вещества, никотин и др. Тератогенный эффект возникает в период с начала 4-й до конца 10-й недели беременности. Он заключается в нарушении дифференцировки тканей плода и возникновении аномалий внутренних органов и систем. По степени опасности для человеческого плода различают три группы ЛС.

1. ЛС опасные для плода и поэтому абсолютно противопоказанные беременным препараты: талидомид, андрогены, метотрексат и другие антифолиевые препараты, диэтилстилбэстрол и оральные гормональные противозачаточные средства.
2. Менее опасные ЛС: противоэпилептические средства (фенитоин, фенобарбитал и др.), сахароснижающие средства для приёма внутрь (толбутамид, глибенкламид и др.), цитостатики (хлорэтиламиноурацил, хлорамбуцил и др.).
3. Препараты, вызывающие пороки развития в предрасполагающих к этому условиях (I триместр беременности, возраст беременной, патология органов элиминации, дозы препарата и др.). Следует отметить, что ЛС этой группы широко применяют в клинической практике. К ним относят: антибиотики (хлорамфеникол, тетрациклины и др.), салицилаты, изониазид, имипрамин, галотан, антагонисты витамина К (этил бискумацетат, варфарин и др.), нейролептики и транквилизаторы, мочегонные средства, пропранолол и др.

Фетотоксический эффект – результат реакции созревающего или уже зрелого плода на ЛС. При этом реакция плода практически не отличается от таковой взрослого человека и может быть причиной развития тяжёлой патологии или даже гибели. Следует отметить, что лекарства могут оказать влияние на плод ещё на стадии прогенеза, губительно воздействуя на размножение, трофику и функцию мужских и женских половых клеток, вызывая хромосомные аберрации или мутации генов. Именно поэтому при планировании беременности необходимо не менее чем за полгода исключить приём всех ЛС. Особенности введения лекарственных средств в организм В организм ЛС можно ввести различными путями. Традиционно выделяют энтеральный и парентеральный пути введения ЛС в организм. Энтеральный путь введения В этом случае ЛС вводят через ЖКТ (табл. 1). Этот путь очень удобен (пациент может осуществлять введение самостоятельно, без помощи медицинского персонала), сравнительно безопасен (отсутствует риск инфицирования и развития местных осложнений, например, образование инфильтратов, возникновение боли). Кроме того, возможен длительный прием препарата при курсовой терапии. При энтеральном способе введения ЛС могут оказывать не только резорбтивное, но и местное действие, в кишечнике (рифаксимин, будесонид, пирантел). В тоже время энтеральный способ применения имеет ограничения, связанные с невозможностью введения препарата больным, находящимся в бессознательном состоянии, при наличии у них рвоты. Приём внутрь используют для введения различных ЛФ: растворов, гелей, суспензий, порошков, таблеток, капсул, драже и пилюль. Раздражающее действие некоторых ЛС устраняют с помощью покрытия таблеток плёнками, обеспечивающими всасывание препарата в определённой среде. Для пролонгирования эффекта применяют таблетки с многослойными оболочками. Следует помнить, что некоторые капсулы и таблетки при приёме в положении лёжа могут задерживаться в пищеводе и вызывать язвенное поражение его стенок. Особенно это касается пожилых людей, у которых перистальтика ЖКТ нарушена. В таком случае рекомендуют запивать ЛС большим количеством воды. Для приёма внутрь существуют специальные ЛФ, обеспечивающие постепенное замедленное высвобождение действующего вещества с постоянной скоростью в течение длительного времени и пролонгированный терапевтический эффект. Ретардные ЛФ при отсутствии разделительной полоски не подлежат дроблению, так как при этом утрачиваются свойства ЛС. С помощью различных технологий ретардирования созданы четыре ЛФ пролонгированного действия. • Таблетки ретард с послойным распределением вещества и биополимера 12- и 24-часового действия разработаны для: – антагонистов кальция (нифедипин SR, фелодипин – Плендил®); – теофиллина, индапамида, НПВП (диклофенак), нитратов (изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат), прокаинамида; – β-адреноблокаторов (метопролол, окспренолол). • Капсулы ретард (растворимые капсулы 12- и 24-часового действия с микрогранулами вещества, покрытые биополимерной оболочкой): – антагонисты кальция (верапамил SR®); – НПВП (диклофенак), β-адреноблокаторы (пропранолол). • Таблетки ретард с двуфазным высвобождением 12-часового действия содержат быстрорастворимую и медленнорастворимую фракции вещества: – нифедипин SI. • Желудочно-кишечные терапевтические системы (таблетки и капсулы 24-часового действия с контролируемой скоростью высвобождения вещества, покрытые нерастворимой полупроницаемой оболочкой): – нифедипин-GITS, верапамил-SODAS.      

Комментарий. Влияние ферментов желудочно-кишечного тракта на ЛС.

ЛС оказывают неодинаковое воздействие на организм в зависимости от того, когда они принимаются: до еды, во время или после еды, что объясняется изменением рН среды желудочно-кишечного тракта, наличием в нем различных ферментов и активных веществ , выделяемых с желчью для обеспечения процесса пищеварения. В период приема пищи и после него кислую среду желудка достигает рН 2, 9-3, 0, а тонкого кишечника 8, 0-8, 4. Это значительно влияет на ионизацию, стабильность лекарств, скорость их прохождения по пищеварительному тракту и всасывание в кровь . Так, ацетилсалициловая кислота при рН секретирующие желудка от 1 до 3 находится практически полностью в неионизированной форме и вследствие этого (за счет высокой растворимости в липидах) практически полностью всасывается. Прием аспирина вместе с пищей увеличивает количество препарата превращается в форму соли, скорость его всасывания в желудке снижается до значений, примерно совпадают со скоростью всасывания аспирина в тонком кишечнике, а биодоступность в целом, снижается. Многие лекарственные вещества, принятые после еды, могут потерять или значительно снизить активность, взаимодействуя с пищеварительными соками. Под действием кислой среды и ферментов желудка инактивируются эритромицин, бензилпенициллин, панкреатин, питуитрин, инсулин и ряд других препаратов. Гексаметилентетрамин полностью распадается на аммиак и формальдегид. Препараты сердечных гликозидов (ландыша, строфанта, морского лука) полностью разрушаются, а в наиболее устойчивых из них – препаратов наперстянки – существенно снижается активность под действием ферментов желудочно-кишечного тракта. Однако при наличии протеолитических ферментов быстрее всасываются тетрациклины и изониазид. Желудочный сок стимулирует всасывание и ацетилирования (переход в неактивную форму) сульфаниламидных препаратов. Серьезным препятствием для всасывания многих лекарственных веществ является муцин, который выделяется после приема пищи и выстилает тонкой, высоковязкой пленкой слизистую оболочку рта, желудка и кишечника. Стрептомицина сульфат, атропина сульфат, препараты белладонны, скопаламина гидробромид, платифиллин гидротартрат, спазмолитин, апрофен, метацин образуют с муцинов плохо всасываются комплексы. Желчь повышает растворимость некоторых жирорастворимых веществ (вы ¬ Тамино) и в то же время способна образовывать труднорастворимые и невсасывающиеся комплексы с неомицина сульфатом полимиксина В сульфатом. Желчные кислоты могут связываться с натрия парааминосалицилатом, активаты углем, белой глиной и т.д., а их дефицит приводит к на ¬ ру ¬ шению всасывания других лекарств (дифенин, рифампицин, бутадиону и др.).. Итак, большинство принятых внутрь лекарственных веществ подвергаются значительному воздействию ферментов и различных высокоактивных веществ желудочно-кишечного тракта, выделяются в ходе и после приема пищи, что может существенно повлиять на их биодоступность.

Влияние состава и температуры пищи

На эффективность действия лекарственных веществ большое влияние оказывают состав и температура пищи. Обычная смешанная пища содержит вещества растительного, животного и минерального происхождения: белки, жиры, углеводы, аминокислоты, жирные кислоты, глицерин, дубильные вещества (в чае, хурме), кофеин (в чае, кофе), серотонин (в крапиве, арахисе, бананах , ананасах), тирамин (в сыре, бананах, фасоли, сельди, кофе, пиво, вино, печени цыплят), оксалаты (в ревенем, сельдерее, щавель, шпинат), стерины, фитостерины, ионы тяжелых металлов и другие химически и фармакологически активные вещества. Кроме того, в пищу вводятся различные пищевые добавки: консерванты (сорбиновая, уксусная, лимонная кислоты), антиоксиданты, эмульгаторы, красители, пидслащивающие вещества, которые могут активно взаимодействовать с лекарственными веществами и влиять на их биологическую доступность: в одних случаях повышать растворимость и всасывание лекарств, в других, образуя нерастворимые или труднорастворимые комплексы (например, белками, дубильные вещества, дипептид) с составными частями пищи, уменьшать их всасывание. В зависимости от состава пища по-разному влияние на перистальтику и секреторную функцию пищеварительного тракта, влияет на степень и скорость всасывания лекарств. Белковая пища (яйца, сыр, молоко, горох, фасоль) снижает фармакологический эффект дигитоксин, хинидина, циметидина кофеина, теофиллина, препаратов тетрациклина и пенициллина, антикоагулянтов, сердечных гликозидов и сульфаниламидов. Жиры (особенно содержащие высшие жирные кислоты) уменьшают выделение желудочного сока, замедляют перистальтику желудка, что приводит к задержке пищеварительных процессов и транспортировки пищевой массы. Под влиянием пищи, богатой жирами, значительно увеличивается всасывание многих лекарственных веществ, особенно жирорастворимых, например, про ¬ ты ¬ воглистних, антикоагулянтов, сульфаниламидов, гризеофульвина, ана ¬ при ¬ ли ¬ на, дифенин, жирорастворимых витаминов А, D, Е, К, карбамазепина, препаратов лития, седуксена, метронидазола и т.д. Дефицит жиров в пище замедляет метаболизм Этилморфина гидрохлорида. Предварительный прием жирной пищи снижает активность салола и бесалол. Наличие в пище большого количества углеводов (сахар, конфеты, варенье) замедляет моторику желудка, задерживает всасывание в кишечнике изониазид, кальция хлорида. Влияние углеводов пищи может быть и опозасобдован ным – через промежуточный обмен. Пища замедляет всасывание феноксиметилпенициллина, натриевой соли оксациллина ампициллина, рифампицина, линкомицина гидрохлорида, кислоты ацетилсалициловой, глибенкламида, изониазида и т.д. Лекарственные вещества, содержащие серу, при взаимодействии с ионами тяжелых металлов, которые постоянно находятся в пище, образуют нерастворимые соединения , обладающих низкой биологической доступностью. Всасывание лекарственных веществ из пищеварительного канала задерживают и низкомолекулярные продукты гидролиза пищевых веществ: глюкоза, аминокислоты, жирные кислоты, глицерин, а также стерины, содержащиеся в пище. Богатая витаминами и минеральными веществами пища должна выраженное влияние на метаболизм лекарств. Пища, содержащая аскорбиновую кислоту, стимулирует функцию оксидаз, ускоряя метаболизм лекарственных веществ, а иногда снижает их токсичность, содержит фолиевую кислоту, ускоряет метаболизм пиридоксина гидрохлорида, снижает эффективность леводопы. У больных , употребляющих в пищу продукты, богатые витамином К (шпинат, белокочаннаякапуста), заметно меняется протромбиновое время, а также метаболизм антикоагулянтов, барбитуратов, нозепама, фенацетин. В некоторых случаях пища повышает биодоступность лекарств, например, верошпирон, дикумарин, бета-блокаторов и др. Определенное влияние оказывает и температура пищи. Очень холодная (ниже 7 ° C), а также чрезмерно горячая (выше 70 ° C) еда и напитки вызывают расстройства органов пищеварения. От холодной пищи повышается выделительная функция и кислотность содержимого желудка с последующим снижением и ослаблением переваривающей способности желудочного сока. Употребление чрезмерно горячей пищи приводит к атрофии слизистой желудка, сопровождающееся резким снижением секреции ферментов желудочно-кишечного тракта. Эти изменения секреции желудочно-кишечного тракта в свою очередь влияют на биодоступность лекарств.

      Предлагаем сводную таблицу по применению НПВП внутрь в ревматологической практике. Таблица №2. Сводная таблица по применению нестероидных противовоспалительных препаратов внутрь в ревматологической практике

Генерик	Патентованное название	Начало эффекта мин	Max концентра-ция в плазме крови		T1/2	Разовая доза	Рекомендуемые дозы, сут
АСК	Аспирин, Аспро, Колфарит	30	Через 2 ч		Низкие дозы – 2–3 ч, высокие – до 15–30 ч	Таблетки 500 мг	4-6 г в сутки (начальная доза – 2 г/сут (по 500 мг 4 раза в день) с увеличением на 250–500 мг в день каждую нед), поддерживающая 2-3 г
Ибупрофен	Миг 400, Бруфен, Мотрин, Нурофен, Фаспик, Бурана, Ибупрофен-Хемофарм, Ибуфен	–	Через 30 мин		2 ч	Таблетки 200, 400, 600 мг, ретард. формы –600, 8000, 1200 мг, крем 5%	1200-1800 мг/сут при ОА, 2400 мг/сут – при РА в 3-4 приема
Индометацин	Индометацин Берлин-Хеми, Индоцид, Индобене, Метиндол, Эльметацин	–	Короткодействующие – через 1–2 ч, ретардные – через 2–4 ч		4–9 ч	Таблетки с кишечно-раствори-мой оболочкой – 25 мг, ретардная форма -75 мг и суппозитории – 50 мг	До 200 мг/ сут, при длительном применении доза не должна превышать 75 мг
Декскетопро-фен	Дексалгин	–	Через 20 мин после в\в введения и через 30 мин после приема внутрь		1-2,7 ч	Таблетки 25 мг, покрытые оболочкой амп. по 2.0 мл(50мг) для в\в (в\м)	150 мг в сут по 50 мг каждые 8-12 час.
Диклофенак-калий	Вольтарен АКТИ, Раптен рапид	10–20	В течение 40 мин		Плазма крови – 1–2 ч, синови-альная жидкость – 3–6 ч	Таблетки 25 и 50 мг	100-150 мг в сутки в 3-4 приема
Диклофенак-натрий	Вольтарен, Диклобене, Диклонат П, Наклофен, Ортофен	–	Оральный прием – через 2 ч, ретард – 5 ч, в/м введение – через 10–30 мин		Плазма крови – 2  ч, синови-альная жидкость – 3–6 ч	Таблетки с кишечно-раствори-мой оболочкой – 25 мг, ретардные формы – 100 мг, ампулы –3 3 мл (25 мг в 1 мл), суппозито-рии – 25 и 50 мг	Внутрь 100-150 мг в сутки в 3-4 приема, в\м 75 мг (3.0 мл) 1 раз в сутки 5 дней, затем таблетированная форма. Поддерживающие дозы  – ретард 100 м 1 раз в сутки
Кетопрофен	Кетонал, Кнавон, Орудие, Профенид, Флексен, Артрозилен, ОКИ	–	Оральный прием – через 1–2 ч; суппозитории – через 2,4–4 ч; в/м введение – через 15–20 мин		–	Таблетки 50, 100, 150 мг, капсулы 50 мг, суппозитории 100 мг, ампулы 2 мл (100 мг)	Внутрь и ректально – 100–200 мг/сут (до 300 мг не более 5- дней) в 2–3 приема (прием таблеток и капсул можно сочетать с использованием свечей, например, 1 капсула 50 мг утром и днем и 1 свеча 100 мг вечером; в\м по 100 мг 1–2 раза в сутки; в/в кратковременная инфузия 100–200 мг в 100 мл физраствора натрия хлорида в течение 0,5–1 часа каждые 8 часов, длительная инфузия 100– 200 мг в 500 мл физраствора натрия хлорида или раствора глюкозы в течение 8 ч с 8-часовыми интервалами. При длительной инфузии кетопрофен можно смешиват ь с 1,0–2,0 мл морфина, но нельзя смешивать с трамадолом, т.к. выпадает осадок
Лизинмоноаце-тилсалицилат	Аспизол, Ласпал	–		–	–	Таблетки 2 г	До 10 г/сут
Лорноксикам	Ксефокам	–		Оральный прием – через 1–2 ч, в/м введение – через 15 мин	3–5 ч	Таблетки 4 и 8 мг, флаконы 8 мг	Начальная доза 8-16 мг, затем по 8 мг 2 раза в сутки.
Мелоксикам	Амелотекс, Мовалис, Артрозан, Биксикам, Мирлокс, Мовасин, Матарен, Мелокан	30		Через 5–6 ч	Около 20 ч 1 раз в сутки )	Таблетки 7,5 и 15 мг, ампулы 1,5 мл (15 мг)	7.5-15 мг в сутки
Напроксен-натрий	Налгезин, Алив, Апранакс	–		Через 1 ч	Около 14 ч	Таблетки 220 мг -Алив, 275 и 550 мг -Апранакс, 275 мг -Налгезин	Начальная доза 550-1100 (1-2 таб) 2 раза в сутки, поддерживающая доза 550-1100 (1-2 таб) в сутки
Нимесулид	Нимесил, Найз, Кокстрал, Нимика	–		Через 1,5-2,5ч	2–3 ч	Таблетки 100 мг, саше-100 мг	По 100 мг 2 раза в сутки (max доза – 400 мг) после еды
Пироксикам	Фельден, Пирокам, Эразон	–		Через 3–5 ч	45–60 ч	Таблетки или капсулы 10, 20 мг, ампулы – 1 и 2 мл (10 мг в 1 мл)	В\м однократно в начале приема затем 20-40 мг в 1-2 приема внутрь
Сулиндак	Клинорил	–		Через 3–4 ч	7–8 ч, для актив. метабо-лита – 16–18 ч	Таблетки 200 мг	Внутрь во время еды по 200 мг 1-2 раза в день в течение 1 недели
Фенилбутазон	Бутадион	–		Через 2 ч	18-21 ч., для актив. метабо-лита – оксифенбутазона – около 70 ч	Таблетки 0,15 г	600 мг/сут, поддерживающая доза – 300–450 мг/сут
Фенилбутазон+ацетоминофен	Реопирин	–		Через   1–2 ч	18–21 ч	Таблетки фенилбутазон- 0,125г ацетоминофен 0.125г	По 1 таб 3–4 раза в сутки. Поддерживающие дозы – по1 таб в 1–2 приема
Флурбипрофен	Ансейд, Флугалин, Фробен	–		Через 1–2 ч	Около 6 ч	Таблетки, драже по 50 и 100 мг, суппозитории 100 мг	По 50–100 мг 3 раза в сутки
Целекоксиб	ЦелебрексR	28		Через 3 ч	8–12 ч	Капсулы 100 и 200 мг	100–200 мг в сутки в 1–2 приема
Этодолак	Эльдерин	–		–	–	Таблетки 200 и 300 (форте) мг	По 200-300 мг во время еды 2 раза в сутки, макс доза 1-2 г

     

Комментарий

Одна из наиболее эффективных групп НПВП являются оксикамы или производные еноловой кислоты. На рынке получили распространение: пироксикам, лорноксикам, мелоксикам и теноксикам Пироксикам является мощным аналгетиком. Положительный эффект развивается в течении двух недель постоянного прием с максимальным эффектом в течении месяца. Побочные эффекты \гастротоксичность, тромбоцитопения, апластическая анемия, нефротоксичность и кожные осложнения. Теноксикам отличаеися от пироксикама более быстрым развитием максимального эффекта и низкой частотой ЖК-осложнений. Лорноксикам кроме ингибирования ЦОГ, влияет на купирование болевого синдрома на уровне головного мозга за счет стимулирования выработки эндорфинов. Возможность побочного действия снижена за счет короткого периодр полувыведения- 4часа.Применение преперата у пациентов с умеренной печеочой и почесной недостаточности не тркбует корректировки дозы, в связ и с тем что препарат метаболизируется в печени пол действмием фермента цитохром Р450 и выводится печеньбю и почками. Но лорноксикам может снижать клубочковубю фильтрацию и вызвать нарушение функции почек. Также он может влияить на показатели свертываемости крови. Мелоксикам имеет уникальный механизм действия за счет умеренно селективного блокирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в соотношении 161-163.Подобная скелективность ингибирование ЦОГ позволяет изежать осложнений, связанных с ингибированием ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Это позволяет широко использовать препарат у пациентов с множественными сопутствующими заболеваничями (коморбидность), ку пациентов старшей возрастной группы и пациентов с хроническими болевыми сминдромами. Применение мелоксикама сопровождается низкими гастро-гепато-гемато- и нефротоксичностью, а также редкими дерматологическими реакциями.Новинкой рынка является выпуск суспензии препарата, что удоьбно для приема у детей. При этом действие наступает быстрее за счет более активной абсорбции препарата. Максимальная концентрация в крови доситгается через 2 часа при периоде полувыведения 13-25 часов. Иньекционные формы предлангается продолжть прием пероральных форм Возможно проведение блокад триггерных точек. Присравнени лорноксикама и мелокмикама, необходимо понимать их фармакокинетику и длительность действия. Так лорноксикам помогает при острой и послеоперационной боли, за счет кототкого периода полувыведения (3-4) часа, счто требеует его двухкратного введения в течении днчя. Мелоксикам можно вводить однократно, учитаывая его период полувывкедения в 13-25 часров. Выбор препаратов для стационарного и домашнего(амбулаторного) лечения. В стационаре рационально использоавать препараты быстрого действия с коротким периодом полувыведения. Использование препарата в домашних условиях может быть ограниченно необходимостью в/в введения или необходимостью разведения препарата и опасностью образования нерастворимого осадка. Сама процедура введения, по инструкции , может быть длительной. Поэтому лорноксимкам относится к «стационарным» НПВП, а мелоксикам удобно использовать в домашних условиях В России чрезвычайно широко распространен Нимесулид. Он выпускается в капсулах, таблетках, свечах, а так же в порошках и гранулах для приготовления пероральной суспензии. Это неселективный НПВП. Решением Европейского агенства по лекарственным средствам его применение теперь ограничено лечением острой(кратковременной) боли и первичной дисменорей(периодические ) боли. Установлено что нимесулид обладает повышенным риском гепатотоксичности в сравнении с другими НПВП. В связи с чем его использование при остеоартрозе, который является хроническим заболеванием, не рекомендовано.Пациенты принимающие нимесулид для лечения боли при остеоартрозе должны проконсультироваться со своим лечащим врачом для назначения альтернативного лечения. Нимесулид следует принимать как препарат второй линии и только для лечения острой боли и дисменореи.

      Сублингвальный способ (приём под язык) обеспечивает условия для быстрого проникновения всасывающихся через неё лекарственных веществ в системный кровоток. Лечебный эффект наступает быстро, так как ЛС не подвергаются действию желудочного сока и попадают в системный кровоток по венам пищевода (минуя печень), что позволяет избежать эффекта «первого прохождения» через печень (частичная биотрансформация). Сублингвально назначают, например, нитроглицерин (для купирования приступов стенокардии), нифедипин (при гипертоническом кризе) или бупренорфин (обезболивающее средство). Препараты обычно держат под языком до полного рассасывания. При частом использовании этого метода может возникнуть раздражение слизистой оболочки ротовой полости. Разновидностью приёма ЛС через рот считают буккальный способ. Так употребляют ЛС, выпускаемые в виде полимерных плёнок. Последние «приклеивают» к десне или щеке. Их расплавление под действием слюны создаёт условия для постепенного высвобождения фармакологически активного вещества (например, нитроглицерина в тринитролонге®), его всасывания и создания в системном кровотоке терапевтических концентраций в течение определённого времени. Ректальный способ (введение в прямую кишку). Многие ЛС хорошо всасываются с поверхности слизистой оболочки прямой кишки, имеющей густую сеть кровеносных и лимфатических сосудов. Минуя печень, через геморроидальные вены в нижнем отделе прямой кишки они попадают в системный кровоток. Ректальный способ введения позволяет избегать раздражающего действия лекарств на желудок и тонкую кишку. Он также подходит в тех случаях, когда прием препарата внутрь невозможен. ЛС назначают ректально в форме свечей или в виде жидкостей с помощью клизм. При этом они оказывают как местный, так и резорбтивный эффект.      

Комментарий

Ректальный путь введения лекарств через прямую кишку обеспечивает их быстрое всасывание (через 7-10 мин). Он используется для как местного, так и общего действия. При ректальном пути введения лекарственных веществ уже через 5-15 мин в крови создается минимальная терапевтическая концентрация. Это объясняется наличием в прямой кишке густой сети кровеносных и лимфатических сосудов, хорошей всасывания лекарственных веществ, растворимых как в воде, так и в жирах, через слизистую оболочку прямой кишки. Вещества, абсорбируется из нижней части прямой кишки, через нижние геморроидальные вены попадают в системный кровоток, минуя печеночный барьер. Тот факт, что при ректальном пути введения лекарств не подвергаются деструкции ферментной системой печени в результате “эффекта первого прохождения”, что существенно повышает их биодоступность по сравнению с пероральным введением. При ректальном пути введения на биодоступность могут повлиять индивидуальные особенности кровоснабжения прямой кишки, состояние ее слизистой (с возрастом, при систематическом употреблении слабительных, при систематическом недостатке растительной клетчатки в пище, функциональное состояние слизистой кишки ухудшается). Железы слизистой оболочки толстой кишки выделяют жидкий секрет щелочной (рН иногда превышает 9). Изменение рН кишечника, так же, как изменения рН желудка, существенно влияют на степень ионизации и всасывания лекарственных веществ. На процесс кишечной абсорбции влияют вегетативная нервная система ( a 2 и b -адренергические агонисты стимулируют всасывание, а холинергические агонисты-секрецию), эндокринная система, биологически активные пептиды. Эндокринная, вегетативная нервная и нейропептидная системы регулируют также двигательную активность толстой кишки, что в свою очередь, определяет продолжительность нахождения лекарств в кишечнике. Ряд заболеваний прямой кишки (геморрой, трещины аноректальной области, проктит) также ухудшают биодоступность лекарственных препаратов, вводимых ректально.

      Парентеральный путь введения Парентеральный путь – введение ЛС в организм, минуя ЖКТ. Различают следующие виды парентерального введения ЛС внутривенное, внутриартериальное, внутримышечное, подкожное введение. Внутривенное введение обеспечивает быстрое возникновение лечебного эффекта, позволяет сразу остановиться при развитии НПР. Способы внутривенного введения инъекционных растворов: Болюсное введение (от греч. bolos – комок) – быстрое внутривенное введение препарата в течение 3-6 мин. Дозу введённого ЛС обозначают в миллиграммах препарата либо в миллилитрах раствора определённой концентрации. Инфузионное введение (обычно внутривенное, но иногда – внутриартериальное или внутрикоронарное) проводят с определённой скоростью, причём дозу рассчитывают количественно (например, мл/мин, мкг/мин, мкг/[кг×мин]) либо менее точно (в виде количества капель раствора, вводимых в 1 мин). Для более точной продолжительной инфузии предпочтительно, а в ряде случаев, это строго обязательно (например, внутривенное введение нитропруссида натрия) использовать специальные шприцы-дозаторы, системы для инфузии микроколичеств препарата, специальные соединительные трубки для предупреждения потери ЛС в системе вследствие его адсорбции на стенках трубок (например, при введении нитроглицерина). Комбинированное внутривенное введение позволяет быстро достичь постоянной терапевтической концентрации препарата в крови. Например, внутривенно вводят болюс и сразу же начинают поддерживающую внутривенную инфузию (гепаринат натрия) или регулярное внутримышечное введение того же ЛС (например, лидокаина) через определённые интервалы времени. Некоторые ЛС, особенно при длительном применении, оказывают раздражающее действие на стенки вен, что может сопровождаться развитием тромбофлебита и венозного тромбоза, а введение ЛС в околовенозное пространство может привести к раздражению или некрозу тканей. При внутривенном введении существует опасность инфицирования вирусами гепатита В, С и ВИЧ. В зависимости от клинической ситуации и особенностей фармакокинетики ЛС вводят в вену с разной скоростью. В тех случаях, когда имеется необходимость в быстром достижении терапевтической концентрации ЛС, подверженного интенсивному метаболизму или связыванию с белками, используют быстрое (болюсное) введение (верапамил, лидокаин и др.). Если существует опасность передозировки при быстром введении и высок риск развития нежелательных и токсических эффектов (сердечные гликозиды, прокаинамид), препарат вводят медленно и в разведении (с изотоническими растворами декстрозы или натрия хлорида). Для создания и поддержания терапевтических концентраций в крови на протяжении определённого времени (несколько часов) применяют капельное введение ЛС с помощью систем для переливания крови (аминофиллин, глюкокортикоиды и др.). Внутриартериальное введение применяют для создания высоких концентраций препаратов в соответствующем органе (например, в печени или конечности). Чаще всего это касается препаратов, быстро метаболизирующихся или связывающихся тканями. Системное действие ЛС при таком способе введения практически отсутствует. Наиболее серьёзным осложнением внутриартериального введения препаратов считают тромбоз артерии. Внутримышечное введение – один из самых частых способов парентерального введения ЛС, обеспечивающий быстрое наступление эффекта (в течение 20-30 мин). Внутримышечно вводят депо-препараты, масляные растворы и некоторые ЛС, обладающие умеренным местным и раздражающим действием. Нецелесообразно вводить однократно более 10 мл препарата и выполнять инъекции вблизи нервных волокон. Внутримышечное введение сопровождается местной болезненностью; нередко в месте введения развиваются абсцессы. Опасно проникновение иглы в кровеносный сосуд. Подкожное введение. По сравнению с внутримышечной инъекцией, при этом способе лечебный эффект развивается медленнее, но сохраняется более длительно. Его нецелесообразно применять при шоковом состоянии, когда вследствие недостаточности периферического кровообращения всасывание ЛС минимально. В последнее время широко применяется метод подкожной имплантации некоторых ЛС, обеспечивающий длительное лечебное воздействие (дисульфирам – для лечения алкоголизма, налтрексон – для лечения наркоманий, некоторые другие препараты). Ингаляционное введение – способ применения ЛС, выпускаемых в виде аэрозолей (сальбутамол и другие β2-адреномиметики) и порошков (кромоглициевая кислота). Кроме того, ингаляционно применяют летучие (эфир для наркоза, хлороформ) или газообразные (циклопропан) анестетики. Этот способ введения обеспечивает как местное β2-адреномиметики), так и системное (средства для наркоза) действие. Ингаляционно не вводят ЛС, обладающие раздражающими свойствами. Необходимо помнить, что в результате ингаляции препарат сразу поступает через лёгочные вены в левые отделы сердца, что создаёт условия для развития кардиотоксического эффекта. Ингаляционное введение ЛС позволяет ускорить всасывание и обеспечить избирательность действия на дыхательную систему. Достижение того или иного результата зависит от степени проникновения ЛС в бронхиальное дерево (бронхи, бронхиолы, альвеолы). При ингаляционном введении всасывание усилится, если частицы препарата будут проникать в его самые дистальные отделы, т.е. в альвеолы, где абсорбция происходит через тонкие стенки и на большей площади. Например, нитроглицерин при ингаляционном введении поступает непосредственно в системный кровоток (в отличие от энтерального способа введения). Для ингаляционного введения используют специальные системы доставки: • дозируемый аэрозольный ингалятор, содержащий газ-пропеллент; • ингалятор для введения сухого порошкообразного вещества, активируемый дыханием (турбухалер); • небулайзер. Проникновение ЛС в организм зависит от размера частиц препарата, техники ингаляции и объёмной скорости вдоха. При применении большинства аэрозольных ингаляторов в дыхательную систему попадает не более 20-30% общей дозы лекарственного вещества (респирабельная фракция). Остальная часть препарата задерживается в полости рта и глотке, а затем проглатывается больным, вызывая развитие системных эффектов, чаще, НПР. кращение ингаляции приводит к быстрому прекращению их действия. Местное применение – нанесение ЛС на поверхность кожи или слизистых оболочек для получения эффектов в месте аппликации. При нанесении на слизистые оболочки носа, глаз и кожу (например, пластыри, содержащие нитроглицерин) активные компоненты многих препаратов подвергаются всасыванию и оказывают системное действие. При этом эффекты могут быть желательными (профилактика приступов стенокардии с помощью нитроглицериновых пластырей) и нежелательными (побочные эффекты глюкокортикоидов, вводимых ингаляционно). НПВП, ГК выпускаются для местного применения в виде гелей или мазей. Различают несколько видов локальной терапии (ЛТ). Один из наиболее широко распространенных методов ЛТ при артрозах и артритах является аппликационное применение НПВП, при котором не поврежда¬ются кожные покровы. Эффективность НПВП непосредственно связана с созданием оптимальных концентраций лекарственного средства в пораженном суставе. При локальном воздействии НПВП в мягких тканях, непосредственно под местом нанесения, создаются терапевтические концентрации препарата, а в общий кровоток поступают лишь незначительные его количества, что позволяет практически избежать системных неблагоприятных эффектов (не более 1-2%). При этом снижается частота появления неблагоприятных побочных эффектов НПВП со стороны ЖКТ, кроветворения, почек, печени и других органов. Для получения клинического эффекта при использовании местных форм, содержащих НПВС, необходимо применять их достаточно длительно, соблюдать кратность аппликаций, наносить на кожу достаточное количество препарата. Лекарственный препарат проникает в мягкие ткани сквозь выводные протоки потовых и сальных желез, волосяные фолликулы, межклеточные пространства. Сила действия препарата зависит также от вида лекарственной форты (гель> мазь) и концентрации. Кроме того, различные препараты с неодинаковой скоростью и степенью прони¬кают в синовиальную жидкость и сохраняются в ней. Степень резорбции препарата зависит от его липофильности и правильного увлажнения рогового слоя эпидермиса. Затрудняют проникновение лекарства вглубь тканей барьерные функции кожных покровов, в том числе перепад градиентов рН. Недостатком местного применения НПВП является невысокая концентрация лекарственного средства, создающаяся в ткани (в среднем до 5% используемого количества). Поэтому рекомендуется сочетать НПВП для системного и местного применения, связи с чем многие препараты выпускаются в виде лекарственных форм, как для системного, так и для местного применения. В табл. № 2 представлены наиболее широко применяемые локальные лекарственные формы НПВП. Таблица № 3. Локальные лекарственные формы НПВП

Генеричес-кое название НПВС	Лекарст-венная форма	Способ применения		Противопока-зания		Мера предосторож-ности	Неблагопри-ятное побочное действие
Бутадион	Гель 5%Мазь 2%	Наносить накожно 3-4 раза в сутки, осторожно втирая		Гиперчувстви-тельность		При нанесении в течение 2 недель контролировать картину периферической крови	Аллергические реакции
Индометацин	Мазь 5%	Наносить на поверхность кожи (не втирая) 2-3 раза в день		Гиперчувстви-тельность		Избегать попадания геля в глаза, на слизистые оболочки, открытые раны	Аллергические реакции
Пироксикам	Гель 5%Гель 10%	Нанести наружно тонким слоем полоску геля длиной 4-5см, 3-4 р. (5% гель)или 2-3 (10% гель) раза в сутки		Экзема, гиперчувстви-тельность, трофические поражения кожи с изъязвлением		При длительном применении контролировать показатели периферичес-кой крови, функциональ-ные пробы печени и почек	Аллергические реакции
Диклофенак	Крем 1%Гель 1% Гель 5%	Нанести наружно 3-4 р. в сутки наносится полоска препарата длиной 4-5 см, с после-дующим острожным втиранием. Разовая доза геля 2-4 г		Гиперчувстви-тельность. При длительном применении в больших дозах нельзя исключить появление системных побочных эффектов, характерных для НПВС.		Не следует наносить на поврежденные участки кожи, избегать попадания в глаза и на слизистые	Зуд, эритема, фотосенсиби-лизация, контактный дерматит возможны системные неблагоприят-ные побочные действия (кожная сыпь, аллергические реакции).
Ибупрофен	Крем 5% Гель 5%	Накожно 3-4 раза в день, наносят полоску длиной 5-10 см и тщательно втирают		Гиперчувстви-тельность, местные аллергические реакции, гиперемия кожи, ощущение жжения		Инфицирован-ные ссадины и раны, экзема	Не следует наносить на открытые раны или слизистые оболочки
Таблица №4. Генерические и торговые названия НПВП для локального применения
НПВП			Торговое название		Фирма
Бутадион			БУТАДИОНОВАЯ мазь
Диклофенак			ВОЛЬТАРЕН ® ЭМУЛЬГЕЛЬДИКЛАК ® гельДИКЛОВИТ для наружного примененияДИКЛОФЕНАКДИКЛОБЕНЕДИКЛОРАН®ДИКЛОФЕНАК для наружного примененияДИКЛОФЕНАК-АКРИ® мазьДИКЛОФЕНАК-АКРИ® гельДИКЛОФЕНАКОЛ		NOVARTIS CONSUMER HEALTH S AHEXALНИЖФАРМ ОАОСИНТЕЗ ОАОRatiopharm Arzneimittel Vertriebs GmbHUNIQUE PHARMACEUTICAL Lab.HEMOPHARM KONCERN A.D. АКРИХИНАКРИХИНHYPERION S.A.
Диклофенак+метилсалицилат+ментол+льняное масло			ДИКЛОРАН ® ПЛЮС		UNIQUE PHARMACEUTICAL Lab.
Индометацин			ИНДОМЕТАЦИНИНДОМЕТАЦИН мазь		BALCANPHARMA-TROYAN ADСОФАРМА мазь SOPHARMA AD
Индометацин +Троксерутин			ИНДОВАЗИН		BALCANPHARMA-TROYAN AD
Ибупрофен			НУРОФЕН гель ДОЛГИТДОЛГИТ КРЕМИБАЛГИН		RECKITT BENCKISER HELTHCARE INTERNATIONAL LtdDOLORGIET GmbH £ Co. KGDOLORGIET GmbH £ Co. KGZENTIVA a.s.
Ибупрофен+Левоментол (Дипрелиф)					MENTHOLATUM COMPANY Ltd
Кетопрофен			ФАСТУМ ® БЫСТРУМГЕЛЬ ®КЕТОНАЛ ® кремКЕТОПРОФЕН ВРАМЕДФЕБРОФИДАРТРОЗИЛЕН для наружного примененияФЛЕКСЕН		BERLIN–CEMIE AG / A. MENARINI INDASTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.r.L.АКРИХИНLEC d.d.VRAMED ADMEDANA PHARMA TERPOL GROUPDOMPE FARMACEUTICI S.p.A. ITALFARMACO S.p.A.
Нимесулид			НАЙЗ ®		DR.REDDYS LABORATORIES Ltd
Пироксикам			ФИНАЛГЕЛЬ ®		BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH

Другие способы введения. Иногда для непосредственного действия на ЦНС ЛС вводят в субарахноидальное пространство. Так осуществляют спинномозговую анестезию, вводят антибактериальные препараты при менингите. Для переноса ЛС с поверхности кожи в ткани, расположенные глубоко, используют метод электро- или фонофореза. Почему при приеме ЛС внутрь важно следовать инструкции? Любое ЛС, покупаемое в аптеке, сопровождает специальная инструкция по применению. Между тем соблюдение (несоблюдение) правил приёма может оказывать большое, а иногда и решающее влияние на действие препарата. Например, при приёме внутрь пища, желудочный сок, пищеварительные ферменты и жёлчь, которые выделяются в процессе переваривания, могут взаимодействовать с ЛС и изменить его свойства. Именно поэтому имеет значение связь приёма лекарства с приёмом пищи: натощак, во время или после еды. Через 4 ч после или за 30 мин до следующего приёма пищи (натощак) желудок пуст, количество пищеварительного сока в нём минимально (несколько столовых ложек). Желудочный сок (продукт, выделяемый железами желудка в процессе пищеварения) в это время содержит мало соляной кислоты. С приближением завтрака, обеда или ужина количество желудочного сока и соляной кислоты в нём возрастает, а с первыми порциями пищи их выделение становится особенно обильным. По мере поступления пищи в желудок кислотность желудочного сока снижается в результате нейтрализации пищей (особенно при употреблении яиц или молока). В течение 1-2 ч после еды она снова возрастает, поскольку желудок к этому времени освобождается от пищи, а выделение сока ещё продолжается. Если в инструкции или назначениях врача отсутствуют указания, ЛС лучше принимать натощак (за 30 мин до приёма пищи), так как взаимодействие с пищей и пищеварительными соками может нарушить механизм всасывания или привести к изменению свойств препарата. Натощак принимают: • все настойки, настои, отвары и им подобные препараты, изготовленные из растительного сырья, так как они содержат действующие вещества, некоторые из которых под действием соляной кислоты желудка могут перевариваться и переходить в неактивные формы; кроме того, в присутствии пищи может нарушаться всасывание отдельных компонентов таких препаратов и, как следствие, возникать недостаточный или искажённый эффект; • все препараты кальция (например, кальция хлорид), оказывающие выраженное раздражающее действие; кальций, связываясь с жирными и другими кислотами, образует нерастворимые соединения; во избежание раздражающего действия лучше запивать такие ЛС молоком, киселём или рисовым отваром; • ЛС, всасывающиеся с пищей, но оказывающие расслабляющие гладкую мускулатуру (например, дротаверин – средство, устраняющее или ослабляющее спазмы гладкой мускулатуры); • тетрациклин (нельзя запивать его и другие тетрациклиновые антибиотики молоком, так как препараты связываются с кальцием). Во время приёма пищи или сразу после него принимают все поливитаминные препараты. После еды лучше принимать препараты, раздражающие слизистую оболочку желудка (индометацин, ацетилсалициловая кислота, гормональные средства, метронидазол, резерпин и др.). Особую группу составляют ЛС, которые должны действовать непосредственно на желудок или процесс пищеварения. Так, препараты, снижающие кислотность желудочного сока (антациды), а также средства, ослабляющие раздражающее воздействие пищи на больной желудок и предупреждающие обильное выделение желудочного сока, принимают обычно за 30 мин до приёма пищи. За 10-15 мин до еды рекомендовано принимать средства, стимулирующие секрецию пищеварительных желёз (горечи). Заменители желудочного сока принимают вместе с пищей, а заменители жёлчи (например, аллохол) – в конце или сразу после еды. Препараты, содержащие пищеварительные ферменты и способствующие перевариванию пищи (например, панкреатин), принимают обычно до, во время или сразу после еды. Не только присутствие пищевых масс в желудке и кишечнике влияет на всасывание ЛС. Состав пищи тоже может изменять этот процесс. Например, при употреблении пищи, богатой жирами, увеличивается концентрация витамина А в крови (возрастает скорость и полнота его всасывания в кишечнике). Молоко способствует усилению всасывания витамина D, избыток которого опасен, в первую очередь, для ЦНС. При преимущественно белковом питании или употреблении маринованных, кислых и солёных продуктов ухудшается всасывание противотуберкулёзного средства изониазида, а при безбелковом, наоборот, – улучшается.      

Комментарий. Влияние характера жидкости, которая используется для запивания лекарств

Определенную роль в биодоступности лекарственных веществ играет характер жидкости, которой запивают лекарство. Часто, чтобы замаскировать неприятный вкус и запах лекарственных веществ, используют различные фруктово-ягодные и овощные соки, тонизирующие напитки, сиропы, молоко. Большинство фруктово-ягодных и овощных соков кислые и могут разрушать кислотонеустойчивие соединения, например, ампициллина натриевую соль, циклосерин, эритромицин (основание), калиевую соль пенициллина. Соки могут замедлить всасывание ибупрофена, фуросемида, усилить фармаклогичний эффект адебит, барбитуратов, диакарб, невиграмон , нитрофурановых, салицилатов. Фруктовые соки и напитки содержат дубильные вещества, которые осаждают дигитоксин, кофеин-бензоат натрия. В состав тонизирующих напитков «Байкал», «Пепси-кола» входят ионы железа, которые в желудочно-кишечном тракте образуют нерастворимые комплексы с линкомицина гидрохлорид, олеандометацина фосфатом, тетрациклина гидрохлоридом, натрия тиосульфата, унитиол, замедляя всасывание последних. Широко используются для этих целей чай и кофе содержат, кроме кофеина и теофиллина, танин и различные дубильные вещества и могут по-тен ¬ царствовать фармакологический эффект парацетамола, ацетилсалициловой кислоты, образовывать труднорастворимые соединения аминазин, атропина сульфатом, галоперидолом, кодеином, морфина гидрохлоридом и папаверина гидрохлоридом. Поэтому не рекомендуется ими запивать принимаемые лекарства, за исключением снотворных барбитуратов, которые запивают 1/2 стакана теплого, некрепкого и несладкого чая. При подслащивания лекарств сиропами или молочным сахаром резко замедляется всасывание изониазида, ибупрофен, кальция хлорида, тетрациклина гидрохлорида, фуросемида. Некоторые лекарства, обладающие раздражающим действием на слизистую желудочно-кишечного тракта, запивая молоком. С молоком и молочными продуктами смешивают лекарства для приема их младенцами. Молоко может менять лекарственное субстанцию и уменьшать биодоступность, например, бензилпенициллина, цефалексин. Стакан цельного молока снижает на 50-60% концентрацию в крови тетрациклина гидрохлорида, окситетрациклина и метациклин гидрохлорида, предоставляя несколько меньшее влияние на ВСАсивання доксициклина гидрохлорида. не рекомендуется запивать молоком препараты, имеющие кислотостойкой покрытия (энтеросолюбильной), на ¬ пример бисакодил, панкреатин, Панкурмен, из-за опасности преждевременного растворения предохранительной оболочки. По той же причине нецелым ¬ со ¬ об ¬ ра ¬ вно запивать указанные препараты щелочными минеральными водами (Боржоми, Лужанская, Свалява, Смирновская). Напротив, щелочными пройдет ¬ рал ¬ ными водами следует запивать панкреатин , ПАСК, салицилаты, цитрамон, фтазин, новоцефалгин и сульфаниламидные препараты. Последние ацетилируются в организме, а ацетильние соединения в нейтральной и кислой среде не растворяются и выпадают в осадок в виде камней. В щелочной же среде ацетилированные сульфаниламиды находятся в растворенном состоянии и легко выводятся из организма. Прием детьми лекарств в смеси с молоком может привести к нарушению точности их дозирования. Запивают молоком те лекарственные средства, которые раздражают поверхность слизистой желудочно-кишечного тракта, не изменяют свою активность при рН молока (6, 4), не связываются с белками и кальцием молока (бутадион, индометацин, преднизолон, резерпин, трихопол, соли калия , нитрофураны, вибрамицин, етоксид, мефенаминовая кислота, препараты йода и т.д.). Некоторые больные, принимая лекарство, не запивают его совсем, что не рекомендуется делать, поскольку капсулы, таблетки, драже, прилипая к отдельным частям внутренней поверхности пищевода и желудочно-кишечного тракта, разрушаются, не достигая места всасывания. Кроме того, они вызывают раздражение у месте прилипания, а отсутствие достаточного количества жидкости задерживает их всасывание.

Комментарий. Влияние пищевых продуктов (диеты) на ЛС

В подавляющем большинстве случаев при назначении лекарств необходимо подбирать и соответствующую диету, чтобы компоненты пищи не изменяли биодоступности препаратов и не вызывали нежелательных побочных явлений. Нерациональное питание в период болезни влияет на весь ход лечения, может способствовать заболеванию отдельных органов и вызвать рецидивы.Например, избыток натрия хлорида в пище способствует повышению артериального давления, животных жиров – развития атеросклероза, заболеваний органов пищеварения. нерациональная диета может привести к инактивации препаратов, образования трудноусвояемых комплексов, например, в случае сочетания ионов кальция (творог, кефир, молоко) с тетрациклинами . В то же время, употребляя в пищу овощи и фрукты, можно регулировать функцию кишечника, пополнять дефицит макро-и микроэлементов, фитонцидов, эфирных масел и ароматических веществ, влияющих на иммунные статус, регулировать секрецию пищеварительных желез, лактацию и т.д. Дефицит в организме калия можно заполнить приемом кураги, изюма, свеклы, яблок, тыквы, сухофруктов. Повысить эффективность противоанемическое лекарственных средств можно употреблением продуктов с высоким содержанием железа (земляника, абрикосы, яблоки, свекла, гранаты) в сочетании с аскорбиновой кислотой. При лечении воспалительных заболеваний почек и мочевыводящих путей рекомендуется употребление арбузов. Использование низкокалорийные овощей (капусты, моркови, репы, огурцов, помидоров, баклажанов, кабачков и т.д.) уменьшает калорийность рациона, препятствует всасыванию холестерина, усиливает его выведение из организма, способствует опорожнению кишечника. Правильный подбор лечебного питания при назначении лекарств позволяет существенно повысить их биодоступность, а следовательно, уменьшить их дозировку, избежать нежелательных побочных явлений при сохранении должной эффективности.

      Межлекарственные взаимодействия В процессе одновременного назначения лекарственных препаратов возможно развитие межлекарственных взаимодействий на различных этапах поведения ЛС в организме (абсорбции, транспорта, метаболизма или элиминации).Лекарственное взаимодействиеопределяется как изменение действия ЛС под влиянием другого препарата, применяемого одновременно, до или после введения первого. При этом важно знать, к каким последствиям может привести ком­бинация НПВП с другими лекарственными средствами. Возможность предвидеть развитие нежелательных (побочных) эффек­тов при сочетанном применении лекарственных препаратов позволяет врачу при назначении препаратов избегать нежелательных комбинаций. Таблица №5. Взаимодействие НПВП с другими лекарственными средствами

Препарат А	Препарат Б	Механизмы. Проявления взаимодействия	Рекомендации
НПВП	НПВП другие	Усиливают нежелательные побочные эффекты НПВП.	Избегать одновременного назначения
Все НПВП	Непрямые антикоагулянты	Увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений вследствие повреждения слизистой и торможения агрегации тромбоцитов	Избегать НПВП, если возможно, или проводить строгий контроль
Все НПВП	Антибиотики группы аминогликозидов	Торможение почечной экскреции аминогликозидов, повышение их концентрации в крови.	Строгий контроль концентрации аминогликозидов в крови
Все НПВП	Антидепрессанты (моклобемид)	Повышает эффекты НПВП
Все НПВП	Бета-адреноблокаторы	Снижается гипотензивный эффект бета-блокаторов.
Все НПВП	Бифосфонаты (тилудрониевая кислота)	Биодоступность повышается для тилудрониевой кислоты.
Все НПВС	Бифосфонаты (алендрониевая кислота)	Алендрониевая кислота, возможно, усиливает нежелательные побочные эффекты НПВП.
Все НПВП	Глюкокортикоиды	Повышает риск ЖЕ кровотечений и образования язв.
Все НПВП	Литий, препараты лития	Торможение почечной экскреции лития, повышение его концентрации в крови и токсичности	Использовать аспирин или сулиндак, если необходимо назначение НПВП. Строгий контроль концентрации лития в крови
Все НПВП	Метотрексат (высокие “неревматологи-ческие” дозы)	Торможение почечной экскреции метотрексата, повышение его концентрации в крови и токсичности (взаимодействие с “ревматологической” дозой метотрексата не отмечается)	Одновременное назначение противопоказано. Допустимо использование НПВП в промежутках химиотерапии
Все НПВП, особенно АСК	Мифепристон	Не рекомендуют принимать АСК и НПВП ранее 8-12 суток после отмены М.
Все НПВП	Пробенецид	Задерживает экскрецию индометацина, кетопрофена, кеторолака, напроксена, повышаются плазменные концентрации НПВП.
Все НПП, особенноаспирин	Пероральные гипогликемические препараты (производные сульфонилмочеви-ны)	Вытеснение из связи белками плазмы, усиление гипогликемического эффекта	Избегать НПВП, если возможно, или строго контролировать уровень глюкозы в крови
Все НПВП	Сердечные гликозиды	Торможение почечной экскреции дигоксина при нарушении функции почек (особенно у детей младшего возраста и пожилых), повышение его концентрации в крови, увеличение токсичности. При нормальной функции почек взаимодействие менее вероятно. Обострение сердечной недостаточности снижение клубочковой фильтрации, повышение плазменной концентрации СГ, увеличение его токсичности.	Избегать НПВП, если возможно, или строго контролировать клиренс креатининаи концентрацию дигоксина в крови
Все НПВП	Фенитоин	Торможение метаболизма, повышение концентрации в крови и токсичности.	Избегать этих НПВП, если возможно, или строго контролировать концентрацию фенитоина в крови
Диклофенак и кеторолак парентерально	Антикоагулянты прямого действия (гепарин)	Повышается риск кровотечений.
Диклофенак натрия	Соли лития	Уменьшение клиренса лития на 25-60%, возможна интоксикация литием.
Диклофенак натрия	Циклоспорин	Повышается риск нефротоксичности. Плазменные концентрации Д. возрастают в 2 раза.
Ибупрофен	Миорелаксанты (баклофен)	Снижают выделение Б. почками.
Индометацин	Антипсихотичес – кие (галоперидол)	Выраженная сонливость.
В наибольшей степени –индометацин,фенилбутазон. В наименьшей –сулиндак	Антигипертензив-ные препаратыБета-блокаторыДиуретикиИнгибиторы АПФ	Ослабление гипотензивного действия за счёт торможения синтеза ПГ в почках (задержка натрия и воды) и сосудах (вазоконстрикция).	Использовать сулиндак и, по возможности, избегать других НПВП при гипертензии. Строгий контроль артериального давления. Может потребоваться усиление анти- гипертензивной терапии.
В наибольшей степени –индометацин,фенилбутазон. В наименьшей –сулиндак	Все диуретики	Ослабление диуретического и натрийуретического действия, ухудшение состояния при сердечной недостаточности.	Избегать НПВС (кроме сулиндака) при сердечной недостаточности, строгий контроль за состоянием пациента
Индометацин	Десмопрессин	Потенциируется действие Д.
Индометацин	Пробенецид	Повышает уровень И. в крови
Индометацин	Соли лития	Уменьшение клиренса лития на 25-60%, возможна интоксикация Л.
Кеторолак	Ингибиторы АПФ	Ослабление гипотензивного действия ингибиторов АПФ, повышается риск почечной недостаточности и гиперкалиемии.
Пироксикам	Противовирусные средства (Ритонавир)	Повышаются плазменные концентрации НПВП
Салицилаты (натрия салицилат, салициламид)	Антикоагулянты	Вытеснение из связи с белками плазмы, усиление антикоагулянтного эффекта
Фенилбутазон	Антиконвульсанты (фенитоин)	Усиливаются эффекты фенитоина.
Фенилбутазон	Мизопростол	Повышается риск токсического действия Ф. на ЦНС.
Фенилбутазон	Противодиабети-ческие препараты производные сульфонилмоче-вины	Торможение метаболизма в печени, усиление гипогликемического эффекта.
Фенилбутазон	Тироксин	Ложнонизкие концентрации Т.
Фенилбутазон	Холестирамин	Снижает абсорбцию фенилбутазона.
ФенилбутазонОксифенбута-зон	Непрямые антикоагулянты	Торможение метаболизма в печени, усиление антикоагулянтного эффекта.	Избегать этих НПВП, если возможно, или проводить строгий контроль
Комбинации повышенного риска
Все НПВП (в меньшей степенисулиндак)	Все диуретики	Высокий риск развития почечной недостаточности	Комбинация противопоказана
Все НПВП	Калийсберегаю-щие диуретики (спиронолактон, амилорид, триамтерен)	Гиперкалиемия, парестезии, нарушение атриовентрикулярной и вентрикулярной проводимости с фибриляцией желудочков или асистолией.	Избегать таких комбинаций или строгий контроль за уровнем калия в плазме
Индометацин	Триамтерен	Высокий риск развития острой почечной недостаточности	Комбинация противопоказана

Функциональное состояние организма и действие лекарственных средств Действие препаратов может зависеть от состояния организма, в частности – от сопутствующей патологии, на фоне которой их назначают. Так, жаропонижающие средства снижают температуру тела только при лихорадке (при нормотермии они не действуют). Действие сердечных гликозидов на кровообращение осуществляется только на фоне СН. Гипотензивный эффект ганглиоблокаторов тем более выражен, чем выше тонус симпатической нервной системы. При гиперфункции щитовидной железы повышается чувствительность миокарда к эпинефрину.      

Комментарий. Влияние температуры тела и окружающей среды

Температура тела и окружающей среды значительно влияет на течение физиологических и биохимических процессов в организме. В условиях повышения температуры и влажности воздуха теплоотдача из организма в окружающую среду усугубляется и может осуществляться только при напряжении механизмов физической терморегуляции (расширение периферических сосудов, усиление потоотделения. Затруднение теплоотдачи приводит к перегреву организма. Повышение температуры тела сопровождается резким возбуждением ЦНС, дыхания и кровообращения , усилением обмена веществ. Обильное потоотделение приводит к обезвоживанию организма, сгущение крови, уменьшению объема циркулирующей жидкости, нарушение электролитного баланса. Все это, в свою очередь, влияет на процессы всасывания, распределение и метаболизма лекарств, их биодоступность. Еще большие изменения функций органов и систем развиваются при лихорадке. Меняется возбудимость дыхательного центра, что может вызвать снижение альвеолярной вентиляции и парциального напряжения кислорода в крови. Повышается частота сердечных сокращений. Спазм сосудов кожи в начале развития лихорадочной реакции увеличивает общее периферическое сосудистое сопротивление току крови, вызывает подъем артериального давления. В дальнейшем в связи с расширением сосудов, усилением потоотделения и потерей жидкости организмом во вторую стадию лихорадки артериальное давление падает, иногда значительно. Возникновение лихорадки сопровождается также значительными изменениями метаболизма: повышается распад мышечного белка, увеличивается глюконеогенез, изменяется синтез белков в печени, скорость биохимических процессов в гепатоцитах, клетках других органов. При повышении температуры всасывание, метаболизм и транспорт лекарственных веществ протекают быстрее, а при снижении они замедляются. Локальное охлаждение тканей организма приводит к спазму сосудов. Это резко замедляет всасывание, что обязательно следует учитывать при местном введении лекарственного препарата. Влияние температурного фактора на фармакокинетику лекарств обязательно необходимо учитывать в клинической практике в тех случаях, когда лекарства назначаются больным с резко нарушенной терморегуляцией.

      Значение суточных ритмов Суточные ритмы имеют большое значение для функционирования организма. Общеизвестно, что чередование фаз бодрствования и сна существенно сказывается на активности нервной системы и эндокринных желёз и, соответственно, на состоянии других органов и систем. В свою очередь это отражается на чувствительности организма к различным веществам. Исследование зависимости фармакологического эффекта от суточного периодизма – одна из основных задач нового направления, названного хронофармакологией. Последняя включает хронофармакодинамику и хронофармакокинетику. В зависимости от времени суток действие веществ может изменяться не только количественно, но и качественно. В основе биологической ритмики организма лежит ритмика обмена веществ. У человека обменные (преимущественно катаболические) процессы, обеспечивающие биохимическую основу активности, ночью достигают минимума, тогда как биохимические процессы, обеспечивающие накопление субстратных и энергетических ресурсов, достигают максимума. Главным фактором, определяющим биологическую ритмику, являются условия существования организма. Биологические ритмы охватывают широкий диапазон периодов: возрастные, годовые, сезонные, месячные, недельные, суточные. Все они строго координированы. Циркадный или круглосуточный ритм у человека проявляется прежде всего в изменении периодов сна и бодрствования. Существует и биологическая ритмика организма с гораздо меньшей частотой, чем суточная, что отражается на реактивности организма и влияет на действие лекарств. Такова, например, гормональная ритмика (женский половой цикл). Установлены суточные ритмы ферментных систем печени, участвующих в метаболизме многих лекарственных веществ, которые в свою очередь связаны с внешними регуляторами ритмов. Сезонные и особенно суточные ритмы выступают как бы в роли дирижеров всех колебательных процессов организма. Учет физиологических ритмов является необходимым условием для обоснования оптимального времени приема лекарств. В большинстве случаев наиболее выраженный эффект ЛС отмечают в период максимальной активности (у людей – в дневное время, у ночных животных – в тёмное время суток). Так, у человека болеутоляющее средство морфин более активно в начале второй половины дня, чем ранним утром или ночью. Обнаружены суточные колебания продукции эндогенных пептидов с анальгетической активностью (энкефалинов и эндорфинов). При стенокардии нитроглицерин более эффективен утром, чем во второй половине дня. Токсичность веществ также в большой степени зависит от суточного периодизма. Так, при введении фенобарбитала в токсической дозе животным в разное время суток летальность колеблется от 0 до 100%. Фармакологические параметры также зависят от суточных ритмов. В частности, наибольшее всасывание противогрибкового препарата гризеофульвина у человека регистрируют примерно в 12 ч дня. В течение суток изменяется метаболизм веществ (например, фенобарбитала). В зависимости от времени суток существенно трансформируются функция почек и их способность элиминировать фармакологические средства. Доказано, что у человека особенно большое количество амфетамина выделяется почками ранним утром, что, по-видимому, связанно с колебаниями рН мочи. Препараты лития при введении внутрь в меньшем количестве выделяются ночью, чем в дневное время. Таким образом, фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят от суточного периодизма. К этому следует добавить, что сами ЛС могут влиять на фазы и амплитуду суточного ритма. Необходимо учитывать, что результат их взаимодействия с организмом в разное время суток может изменяться при различных патологических состояниях и заболеваниях. Значительным колебаниям в течение суток подвергается интенсивность всасывания, транспорта и распада различных лекарственных веществ. Например, время полураспада преднизолона при введении его больным в утренние часы примерно в 3 раза больше, чем при введении во вторую половину дня. Изменение активности и токсичности препарата может быть связано с периодичностью ферментных систем печени и почек.      

Комментарий

Существенную роль в суточных изменения фармакокинетики играет интенсивность обменных реакций и сложные взаимодействия желез внутренней секреции. Важным фактором является восприимчивость биосистем к действию. В связи с периодичностью всасывания, преобразования, вывода лекарств и чувствительности актуален вопрос синхронности времени наибольшей активности препарата и максимальной чувствительности к нему. При совпадении этих максимумов эффективность препарата будет значительно увеличиваться.

      Поскольку в период акрофазы (время максимума функции) суточного, сезонного или других ритмов установлена ​​повышенная работоспособность или активность систем, а также наибольшая чувствительность клеток и тканей к веществам, введение лекарственных препаратов перед началом или в начале акрофазы позволяет достичь терапевтического эффекта меньшими дозами и снизить их негативное побочное действие. Алкоголь и табакокурение Этиловый спирт способен оказывать выраженное действие на процессы метаболизма ряда ЛС, отличающееся при однократном и длительном применении. В однократном применении алкоголь угнетает активность печёночных ферментов и замедляет биотрансформацию таких средств, как барбитураты, бензодиазепины, фенотиазиды, амитриптилин, сахароснижающие средства для приёма внутрь инепрямые антикоагулянты. На этом фоне выраженность их эффекта возрастает. Кроме того, указанные препараты сами способны усиливать действие этилового спирта на организм. Длительное применение этилового спирта (хронический алкоголизм), наоборот, сопровождается увеличением активности ферментов, участвующих в лекарственном метаболизме. В небольших количествах (до 5%) алкоголь увеличивает выделение желудочного сока, а в концентрации более 30% отчетливо снижает его выделения и тормозит процессы пищеварения. Всасывание многих лекарственных веществ увеличивается в результате повышения их растворимости под влиянием этанола. Обладая липофильными свойствами, алкоголь облегчает проникновение лекарственных веществ через фосфолипидный слой клеточных мембран, а в больших концентрациях, поражая слизистую оболочку желудка, еще больше увеличивает всасывание лекарств. Будучи сосудорасширяющим средством, этанол ускоряет проникновение лекарственных средств в ткани. Угнетение многих ферментов, которое наступает при употреблении алкоголя, усиливает действие лекарств и приводит к тяжелой интоксикации при приеме обычных лечебных доз. Это касается нейролептиков, анальгетиков, противовоспалительных, снотворных, мочегонных средств; антидепрессантов; инсулина; нитроглицерина. Сочетание приема вышеперечисленных групп лекарственных препаратов и алкоголя сопровождается тяжелыми отравлениями, часто со смертельным исходом. Смерть наступает вследствие резкого угнетения жизненно важных центров головного мозга – дыхательного и сердечно-сосудистого. Алкоголь усиливает действие антикоагулянтов (ацетилсалициловой кислоты, дикумарин, неодикумарин, синкумар, фенилин и др.). Он настолько усиливает их действие, может возникнуть обильное кровотечение и кровоизлияния во внутренние органы и мозг. Алкоголь оказывает многонаправленного влияние на всасывание и обмен гормональных препаратов. В частности, усиливается сахароснижающее действие инсулина и синтетических препаратов для лечения диабета, в результате чего может развиться диабетическая кома. Одновременное применение алкоголя и лекарственных средств, влияющих на функцию центральной нервной системы: успокоительных, снотворных, противосудорожных (бромидов, хлоралгидрата, дифенин и др.), а также транквилизаторов (хлордиазепоксид, диазепама, оксазепамом, мепробаматом т.д.), антигистаминных препаратов и др. вызывает усиление седативного действия, нарушает концентрацию внимания, увеличивает риск падений и переломов. Нитроглицерин также не рекомендуется принимать вместе с алкоголем, поскольку это может привести к коллапсу. Противодиабетические сульфамидами, левомицетин, гризеофульвин, метронидазол дают антабусный эффект (тетурам-алкогольная реакция), так как нарушается метаболизм этанола в организме. Под влиянием алкоголя снижается эффективность витаминотерапии. Происходит инактивация и снижение концентрации антибиотиков в тканях. Алкоголь усиливает токсичность сульфаниламидов и антигельминтное средств, несовместим с противосудорожными средствами. Следует также иметь в виду, что при алкогольных поражениях печени метаболизм многих ЛС может нарушаться. При этом увеличивается период полувыведения препаратов, что может приводить к их материальной кумуляции и передозировке. Табакокурение также влияет на эффективность фармакотерапии. Никотин, как Н-холиномиметик, приводит к активации симпатических и парасимпатических ганглиев, мозгового слоя надпочечников, нарушение функции ЦНС. Стимуляция мозгового слоя надпочечников ведет к сужению периферических сосудов, нарушает кровоснабжение многих органов и тканей. Активация парасимпатических ганглиев повышает секрецию кислого желудочного сока, играющего роль при всасывании лекарств. Никотин, бензпирен и их производные изменяют активность ферментов метаболизма и способны в значительной степени изменять биотрансформацию некоторых ЛС. Курение стимулирует окислительный метаболизм фенацетина, пропранолола, теофиллина, ноксирон, аминазина, диазепама вследствие чего их эффективность снижается. Курение снижает терапевтический эффект дексаметазона, фуросемида (лазикса), пропоксифена и пероральных контрацептивов. В состав ароматизированных сигарет входят кумарины, которые могут усилить действие антикоагулянтов – производных кумарина. Влияние магнитного поля и метеорологических факторов Магнитное поле оказывает значительное влияние на высшие центры нервной и гуморальной регуляции, биотоков сердца и мозга, проницаемость биологических мембран. Мужчины более чувствительны к активности магнитного поля Земли, чем женщины. Особенно чувствительны к магнитным бурям в атмосфере Земли больные с нарушениями со стороны нервной и сердечнососудистой систем. В дни магнитных бурь у них отмечается обострение болезни, наблюдаются гипертонические кризы, нарушения сердечного ритма, приступы стенокардии, снижается работоспособность и т.д. В свою очередь, изменения в работе сердца, интенсивность кровообращения и особенно проницаемости биомембран могут существенно изменять биодоступность лекарств при различных путях введения, как в сторону ее снижения, так и повышения. Метеорологические факторы (абсолютная влажность воздуха, атмосферное давление, направление и сила ветра, среднесуточная температура и т.д.) влияют на эластичность кровеносных сосудов, вязкость и время свертывания крови. Снижение атмосферного давления на 10-12мм рт. ст. может привести к сосудистым нарушениям, дождливая погода вызывает депрессию. Особенно неблагоприятное воздействие на здоровье человека оказывают грозы, ураганы. В кубическом сантиметре воздуха обычно содержится от 200 до 1000 положительных и отрицательных ионов. Они влияют на интенсивность работы сердца, дыхания, давление крови и на обмен веществ. Большая концентрация положительных ионов вызывает у людей депрессию, удушье, головокружение, снижение общего тонуса, усталость и обморок. А повышенная концентрация отрицательных ионов действует на организм благотворно: способствует улучшению психического состояния и настроения. Влияние возраста и пола человека Возраст человека также влияет на биодоступность лекарств. Для молодых больных характерны более высокие показатели всасывания, выведения, наименьшее время достижения максимальной концентрации лекарства, для старых – более высокое значение периодов полувыведения лекарств. При назначении лекарств детям необходимо помнить, что у детей до полутора лет биодоступность лекарств, принятых внутрь лишь немного отличается от таковой у взрослых. Однако всасывание (и активное, и пассивное) происходит очень медленно. В результате в плазме крови создаются небольшие концентрации, часто недостаточны для достижения терапевтического эффекта. У детей нежная, легко раздражающего слизистая прямой кишки, возникающие рефлексы ведут к быстрому опорожнению кишечника и уменьшение биодоступности вводимых ректально препаратов. При ингаляционном пути введения слизистая дыхательных путей также легко поддается раздражению и реагирует на него обильным отделением секрета и набуханием, что существенно затрудняет всасывание лекарств. В то же время, при нанесении лекарств на кожу детей следует иметь в виду через нее значительно легче, чем у взрослых происходит всасывание каких-либо веществ. С давних времен замечены различия в действии лекарств, обусловленные полом. Время пребывания лекарства в организме женщин значительно больше, чем у мужчин, соответственно и уровень концентрации лекарственных веществ в крови женщин выше. Считается, что это связано с относительно большим содержанием «инертной» жировой ткани у женщин, которая играет роль депо.      

Комментарий. Влияние патологических процессов и индивидуальных особенностей организма

Существенное значение в реакции организма на лекарства имеет его исходное состояние. Многие патологические процессы приводят к нарушению барьерной функции биологических мембран, изменения проницаемости биологических барьеров. В первую очередь, это патологические процессы, способствующие свободнорадикальному (перекисному) окислению липидов, воспалительные процессы, приводящие к активации фосфолипаз и гидролиза ими мембранных фосфолипидов. Большое значение имеют процессы, сопровождающиеся изменением электролитного гомеостаза тканей, что приводит к механическому (осмотического) растяжению мембран. Общая организация стрессорных реакция организма приводит к обязательному изменению свойств всех биологических барьеров, что не может не повлиять на биодоступность ЛС и эффективность лекарственной терапии . Наличие патологических процессов обусловливает измененную реактивность клеток и тканей по отношению к ЛС (часто в комбинации с воздействием и на фармакокинетику). Например, стресс может усилить процесс возбуждения и ослабить торможения в коре головного мозга. При заболеваниях почек бывает замедление экскреции, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта и печени нарушаются процессы всасывания и распределения лекарств. В широких пределах может колебаться индивидуальная чувствительность к лекарственным веществам. Например, в бутадион в 6-7 раз, в дикумарин в 10-13 раз. Различия в чувствительности к лекарствам связаны с неодинаковой интенсивностью их метаболизма из-за генетических факторов, индивидуальными особенностями рецепторного механизма .

      Являются ли дженерики адекватными заменителями оригинальных препаратов? Дже́нерик (генерик, генерический препарат, препарат-генерик)Generic(англ.) – общий, родовой, групповой.Все воспроизведения оригинального препарата, незащищенные патентом копии. Регистрируются на основании «биоэквивалентности». Длительные клинические исследования не проводятся, в редких случаях проводятся исследования терапевтический эквивалентности. Состав таблетки может быть не идентичен оригиналу. За счет чего снижается стоимость дженерика? · Отсутствие клинических исследований · Исследование только биодоступности (18 человек) · Использование более дешевых методов синтеза · Отсутствие стандартизации производства по GMP · Закупка субстанции в странах третьего мира (Индия, Китай, Вьетнам) · Отсутствие затрат на рекламу (тендер выигрывает тот, кто предоставит более дешевый, а не более качественный препарат). Проблема эффективности и безопасности лекарственных средств становится все более актуальной во всем мире. Это связано с внедрением в медицинскую практику большого числа фармакологических препаратов вообще и в частности, дженериков, нерациональным использованием лекарств, медицинскими ошибками…». Зачастую «дешевизна» дженерика оборачивается для пациента еще большими дополнительными тратами на использование большей дозировки малоэффективного дженерика, лечение нежелательных побочных эффектов и компенсации более тяжелого клинического состояния. На 1 января 2013 года в государственный реестр лекарственных средств входило 20 359 тысячи наименований, из них оригинальные препараты – 23%. Таким образом, по доле сегмента воспроизведенных лекарственных препаратов – 77% – Россия занимает третье место после Китая и Индии. Для сравнения в США доля дженериков на рынке составляет-25%, в Японии – 30%, в Германии – 35%, а во Франции – 50% Рекомендации ВОЗ в отношении дженериков(World Health Organization, 1996, WHO Expert Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: thirty-fourth report. WHO Technical Report Series No. 863, Geneva, pp. 114-154). · Лекарственный препарат с доказанной фармацевтической, биологической и терапевтической эквивалентностью с оригинальным препаратом. · Может отличаться от оригинального препарата по составу вспомогательных веществ. · Размещается на рынке после окончания срока действия патентной защиты оригинального препарата. · Не обладает патентной защитой. Фармацевтическая эквивалентность –лекарственные препараты фармацевтически эквивалентны, если они содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве, в одинаковой лекарственной форме и отвечают требованиям одних и тех же или сходных стандартов Биологическая эквивалентность – лекарственные препараты называют биоэквивалентными, если они в сравниваемые интервалы времени обеспечивают одинаковую концентрацию действующего вещества в крови и тканях организма (отличия не более 3-4% от оригинала).Биоэквивалентностьприобрела важное клиническое, фармацевтическое и экономическое значение с тех пор, когда в клинической практике стали отмечать существенные различия в терапевтической эффективности и безопасности препаратов-генериков, выпускаемых различными производителями, т.е. после регистрации случаев терапевтической неэквивалентности, обусловленной различной биодоступностью ЛС. Для доказательства биоэквивалентности препарата должны проводиться испытания на здоровых добровольцах. Терапевтическая эквивалентность– лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или лекарственное вещество и, по результатам клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность установлены. Полная уверенность в сходной эффективности препаратов одной дженерической линии может быть только после проведения сравнительных испытаний на терапевтическую эквивалентность, данные позволят в полной мере воспользоваться экономическими преимуществами широкого применения дженериков. Советы при выборе НПВП у ревматологических пациентов В основе выбора НПВП при ревматических заболеваниях лежит концепция рационального использования лекарственных средств (сформулированная Всемирной организацией здравоохранения в 1985 г.). В соответствии с этой концепцией в современной ревматологической практике используются преимущественно те препараты, которые подтвердили свою эффективность с позиций «медицины доказательств», демонстрируя отчетливый клинический эффект и хорошую переносимость. Поэтому чаще всего применяют «традиционные», «стандартные» НПВП, такие как диклофенак, ибупрофен, напроксен, лорноксикам и другие, которые приблизительно в одинаковой степени действуют на активность обеих изоформ ЦОГ, т. е. не обладают селективностью. «Традиционные» НПВП (тНПВП) могут применяться у пациентов как с острым, так и хроническим болевым синдромом с целью его купирования, однако при этом следует учитывать, что развитие противовоспалительного эффекта отстает по времени от появления аналгетического действия. НПВП являются препаратами «первой линии» для купирования острых и хронических болей и воспаления. Согласно данным метаанализа все современные НПВП в эквивалентных дозах при РЗ, ОА, болях в спине, при послеоперационных болях имеют приблизительно равную клиническую эффективность, превосходящую плацебо, а анальгетическое их действие проявляется примерно у двух третей пациентов. Прием препаратов данной группы вне зависимости от характера патологического процесса уменьшает выраженность боли в среднем – на 25% и снижает потребность в дополнительных препаратах – на 30%. При всех хронических воспалительных заболеваниях суставов НПВП оказались существенно эффективнее, чем парацетамол. Тем не менее на практике все же следует учитывать, что у больных с одним и тем же заболеванием или при разных РЗ могут наблюдаются существенные колебания в ответ на прием отдельных лекарственных препаратов. Поэтому выбор эффективного препарата должен определяется характером патологического процесса, степенью активности РЗ, значениями лабораторных показателей и распространенностью процесса. Применение «симптом-модифицирующих» противоревматических средств является важной составляющей комплексной противоревматической терапии и позволяет существенно улучшить состояние пациента и качество его жизни. В основе выбора НПВП при ревматических заболеваниях лежит концепция рационального использования лекарственных средств (сформулированная Всемирной организацией здравоохранения в 1985 г.). В соответствии с этой концепцией в современной ревматологической практике используются преимущественно те препараты, которые подтвердили свою эффективность с позиций «медицины доказательств», демонстрируя отчетливый клинический эффект и хорошую переносимость. Поэтому чаще всего применяют «традиционные», «стандартные» НПВП, такие как диклофенак, ибупрофен, напроксен, лорноксикам и другие, которые приблизительно в одинаковой степени действуют на активность обеих изоформ ЦОГ, т. е. не обладают селективностью. «Традиционные» НПВП (тНПВП) могут применяться у пациентов как с острым, так и хроническим болевым синдромом с целью его купирования, однако при этом следует учитывать, что развитие противовоспалительного эффекта отстает по времени от появления анальгетического действия. При назначении тНПВП следует придерживаться определенных правил, соблюдение которых позволяет достичь желаемого терапевтического эффекта при минимальном риске развития медикаментозных осложнений: 1. тНПВП должны применяться в эффективных индивидуально подобранных дозах в диапазоне рекомендуемых среднетерапевтических доз и на сроки достаточные для получения максимального клинического эффекта. Подбор индивидуальных эффективных доз тНПВП проводится путем их титрования. В начале курса лечения прием любого неселективного НПВП следует начинать с наименьшей дозы, рекомендуемой при данном заболевании. При хорошей переносимости, обычно через 2-3 дня, суточную дозировку можно постепенно увеличивать до достижения эффективной дозы, дающей максимальный анальгетический и противовоспалительный эффекты. При этом подобранная доза тНПВП не должна превышать максимально рекомендуемую по Фармакопее суточную дозу. Превышение суточной дозы тНПВП (более чем в 2 раза), как правило, не сопровождается пропорциональным нарастанием противовоспалительного эффекта, но быстро приводит к развитию нежелательных побочных эффектов, которые носят дозозависимый характер. Длительность приема препаратов также определяется индивидуально и зависит от конкретной ситуации. 2.При назначении тНПВП предпочтение должно отдаваться монотерапии. Одновременный прием двух или более неселективных НПВП не повышает эффективность таких комбинаций, а в ряде случаев, напротив, отмечается снижение концентрации препаратов в плазме крови. Например, АСК снижает концентрацию индометацина, диклофенака, ибупрофена, напроксена и пироксикама, что приводит к ослаблению их эффекта. Исключением является совместное применение парацетамола и тНПВП. Данная комбинация усиливает аналгетический эффект тНПВП. В ряде случаев возможен одновременный прием 2 препаратов из группы тНПВП, которые назначаются в разное время суток. Например, короткоживущая форма препарата – утром и днем, а длительноживущая – вечером. 3.При острых болях или усилении хронического болевого синдрома тНПВП должны применяться парентерально на сроки не более 3-5 дней. При хронических болях препараты, как правило, используются перорально. Ректальные свечи применяются при невозможности перорального приема тНПВП. 4. Выбор тНПВП должен проводиться с учетом факторов риска развития нежелательных побочных реакций и индивидуальной переносимости препарата. Это особенно важно при наличии у пациента сопутствующей патологии, которая увеличивает вероятность развития побочных эффектов. У пациентов, имеющих высокую степень риска развития тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов, предпочтительнее применять селективные ингибиторы ЦОГ-2, хотя полностью устранить риск тяжелых гастроэнтерологических осложнений не удается. При выборе тНПВП для лечения ОА обязательно необходимо учитывать также неблагоприятное влияние некоторых тНПВП на внутрисуставной хрящ, высокую частоту ЖК-осложнений. Негативное влияние препарата на хрящевую ткань ораничивает длительное применение таких препаратов, как индометацина, фенилбутазона, АСК. 5.При необходимости длительного курсового применения тНПВП следует принимать после приема пищи. Если препарат используется с целью достижения быстрого анальгетического или жаропонижающего эффекта предпочтительнее назначать его за 30 минут до или через 2 часа после еды, запивая 1/2-1 стаканом воды. Для профилактики развития эзофагита после приема препарата желательно не ложиться в течение 15 минут. 6.Повышение эффективности терапии тНПВП может быть достигнуто путем синхронизации приема препаратов с ритмом клинической активности процесса. Учет хронофармакологии тНПВП позволяет отходить от общепринятых схем приема (2-3 раза в день) и достигать большего лечебного действия при использовании тНПВП в меньшей суточной дозе. В качестве аналгетиков тНПВП также следует принимать незадолго до максимального нарастания выраженности боли с учетом быстроты наступления анальгетического эффекта препарата, которая зависит от скорости его всасывания в ЖКТ и достижения пиковой концентрации в плазме крови. Поскольку у пациентов с РА максимальная интенсивность скованности, болей в суставах и снижение силы сжатия кисти наблюдаются в утренние часы, то прием тНПВП в ночное время дает более сильный обезболивающий эффект, чем в утреннее, дневное время или днем и вечером. При выраженной утренней скованности, напротив, следует рекомендовать более ранний, непосредственно после пробуждения, прием короткоживущих тНПВП или назначение длительноживущих препаратов на ночь. Примечательно, что такой ритм приема приводит к существенному снижению частоты развития нежелательных побочных эффектов неселективных НПВП. 7.Прием тНПВП в виде локальных форм (мази и гели) назначаются при умеренно-выраженных и слабых болях, связанных с поверхностным воспалением мягких тканей самостоятельно или при выраженном болевом синдроме в качестве дополнения к пероральному приему препаратов. Местная терапия тНПВП используется также в случаях, когда имеются противопоказания для их системного применения. 8. Если анальгетический эффект тНПВП проявляется уже в первые дни приема препаратов, то противовоспалительный достигает максимума тогда, когда устанавливается равновесная концентрация препарата в плазме крови. Поэтому оценка терапевтической эффективности тНПВП должна проводиться не ранее, чем через 2 недели от начала приема неселективных НПВП в полной терапевтической дозе, а при назначении пироксикама или других оксикамов еще позднее (через 3-4 недели). 9. При длительном применении тНПВП необходимо проведение тщательного клинического и лабораторного контроля, осуществлять профилактические мероприятия (назначение ИПП, мизопростола), а при необходимости проводить лечение НПВП-индуцированных поражений ЖКТ. Клиническая диагностика НПВП-нефропатии включает определение протеинурии, уровня креатинина. 10. При применении всего класса НПВП (исключая низкие дозы аспирина признано увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений.У пациентов с серьезной патологией сердечно-сосудистой системы рекомендуется при назначении всех НПВП использовать минимально эффективные дозы максимально короткий период времени. 11. При приеме тНПВП отмечается высокая частота АГ, повышающая риск развития острых сердечно-сосудистых осложнений. В наибольшей степени этому способствует применение таких тНПВП, как индометацин пироксикам и напроксен в средних терапевтических дозах и ибупрофен в высокой дозе. Особенно снижается эффективность тех гипотензивных препаратов, эффективность которых связана с влиянием на функцию почек (диуретики), сердечный выброс (бета-адреноблокаторы (БАБ), и особенно ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) (снижается на 45%). В то же время нифедипин с замедленным высвобождением и амлодипин сохраняли контроль над АД у больных с АГ. Поэтому при АГ, ассоциированной с приемом НПВП препаратами выбора для лечения АГ следует считать блокаторы медленных кальциевых каналов, в частности, амлодипин или нифедипин с замедленным высвобождением. Основным методом профилактики дестабилизации АГ считается адекватный контроль АД у больных, принимающих НПВП, и своевременное назначение или коррекция антигипертензивной терапии. 12.Наличие гепатотоксичности ограничивает возможности применения НПВП у больных с наличием серьезных заболеваний печени. При этом также возрастает риск развития ЖК-кровотечений вследствие наличия у ряда пациентов сопутствующей НПВП – гастропатии и сниженной выработки факторов свертывания крови. Особую актуальность эта проблема приобретает у лиц, злоупотребляющих алкоголем, поскольку алкоголь может усиливать неблагоприятное действие лекарств на печень. 13.При приеме НПВП, особенно АСК, повышается риск развития аллергических реакций в виде ринита, конъюнктивита, синдрома Видаля (сочетание ринита, полипоза слизистой носа, бронхиальной астмы и крапивницы), сопровождающиеся гиперэозинофилией и обострений аллергических заболеваний, например, Бронхиальной астмы. С осторожностью следует применять тНПВП, более безопасны сНПВП. 14.При приеме некоторых НПВП, особенно в первом триместре беременности возможно развитие тератогенных эффектов. В частности, приём АСК приводит к развитию расщепления верхнего неба у плода. При приеме тНПВП, чаще индометацина, может отмечаться пролонгация беременности и замедление родов. В настоящее время нет данных о безопасности НПВП при грудном вскармливании ребенка. Данные препараты не рекомендуется применять матерям при грудном вскармливании (исключение – ибупрофен в качестве жаропонижающего средства). 15. При длительном приеме НПВП желательно интересоваться химической структурой ЛС по степени селективности ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ). Это связано с оценкой безопасности ЛС.      

Комментарий

ЛС с преимущественным ингибированием ЦОГ -1 обладают выраженным ульцерогенным (изъязвляющим) действием. .Доказано, что частота НПВП-гастропатий среди ингибиторов ЦОГ-1достоверно выше, чем у ингибиторов ЦОГ-2. Частота желудочно-кишечных кровотечений среди ЦОГ-1 и ЦОГ-2 ингибиторов сопоставима. Ряд ингибиторов ЦОГ-2 повышает кардиальные риски Кроме того, ингибирование ЦОГ-1 может приводить к бронхообструкции. При длительном применении НПВП возможно ускорение дегенерации хрящевой ткани. Имеются также данные о снижении эффективности ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и снижении эффективности гипотензивной терапии. Ряд НПВП обладает гепатотоксичностью, вызывая повышение уровня трансаминаз. Возможно развитие фулиминантного гепатита(гепатит молниеносный), с опасностью для жизни.

      16. Выбор формы выпуска НПВП.      

Комментарий

Многие производители выпускают препарат в различных формах и гордятся этим. Как среди пациентов , так и медработников, сложились мифы на тему применения этих форм. В нашей стране наблюдается полное доминирование иньекционных форм над пероральными , в том числе таблетированными. Оправдано применение инъекционных форм при наличии тошноты и рвоты, невозможности глотания, нарушении сознания. Но в нашей стране этот способ введения используется чрезвычайно широко, приближая нас по этому показателю к странам Африки. Риск возможных осложнений при инъекции НПВП всегда превышает пользу в сравнении с таблетированными препаратами. Основные риски внутримышечного введения: боль при введении, возможность образования гематомы, локального некроза кожи и подкожной жировой клетчатки, некротизирующего фасциита, опасность образования инфильтрата или абсцесса, заражение гепатитом и ВИЧ. При этом высоки надежды пациентов на большую эффективность и низкое число побочных реакций со стороны ЖКТ. Ректальные формы введения также популярны у пациентов в надежде на низкие риски побочных реакций со стороны ЖКТ. Но это связано не со способом введения препарата, а механизмом действия

      17. Особенности фармакотерапии различными НПВП.      

Комментарий

Максимальная концентрация лекарства в плазме крови необходима для проявления терапевтического действия ЛС. Действие ЛВ обусловлено концентрацией его в организме, то есть весовым количеством в определенной массе организма или ткани. Существует зависимость концентрации ЛС от способа его введения (рис 3.). Концентрации ЛС в крови от способа его введения Рис 3. Зависимость концентрации ЛС в крови от способа его введения Концентрация ЛС в плазме крови при постоянном приеме Если лекарство принимают в определенной дозе, через одинаковые интервалы времени, то его концентрация в плазме зависит от соотношения периода полувыведения и временного интервала между приемами (рис 4). Рис 4. График зависимости концентрации ЛС в плазме при регулярном приеме Если лекарство после каждого приема выводится полностью, до поступления новой дозы, то концентрация этого вещества в плазме каждый раз достигает одинакового уровня (рис 5). Рис 5. Концентрация ЛС в плазме с режимом приема до полного выведения Если лекарство вводится до того, как произошло его полное выведение, то действующая и вводимая вновь концентрация складываются, и наблюдается кумулятивный эффект (рис 6). Рис 6. Кумулятивный эффект при приеме ЛС Концентрация ЛС в плазме крови при нерегулярном приеме Поддержание постоянной концентрации лекарства в крови трудно осуществить на практике. Если, например, пропущены два приема, концентрация падает ниже терапевтического уровня (рис 7.), и нужно длительное время для его восстановления. Готовность и способность пациента следовать предписаниям врача называется согласием пациента. Рис 7. Изменение концентрации ЛС в плазме крови при нерегулярном приеме Нерегулярное поступление препарата имеет место при назначении суточной дозы в три приема (3 раза в день): первая доза утром до завтрака, вторая до обеда и третья перед ужином. При таком способе приема существует длительный ночной перерыв, который в два раза превышает дневные интервалы. Концентрация лекарства в плазме в утренние часы может быть значительно ниже желаемой. Концентрация ЛС в плазме и оказываемый эффект Изменения во времени эффекта ЛС и его концентрации в плазме несинхронны, так как зависимостиконцентрация-эффектмогут быть довольно сложными (например, иметь пороговый характер) и чаще всего описываются гиперболой (обратно пропорциональная зависимость, когда увеличение одного показателя, вызывает уменьшение другого.График обратной пропорциональности называетсягипербола. В отличие отграфика линейной зависимости, которая выражается прямой линией,гипербола состоит из двух частей, которые называютветвями гиперболы.) Концентрация ЛС в крови находится в линейной зависимости от дозы. Эффект ЛС также зависит от дозы ЛС. Характеристика соотношения дозы ЛС и терапевтического эффекта При применении низких доз (доза = 1) концентрация вещества (в пределах 0-0,9) (рис 8А) и оказываемый эффект меняются почти линейно (рис 8Б). Рис 8.Концентрация в крови (А) и терапевтический эффект (Б) при применении низких доз ЛС При применении «средних» доз (доза = 10) ЛС, скорость насыщение крови выведение ЛС из организма, такая же, как при применении низких доз (рис 9А), но содержание в крови более высоких концентраций ЛС длительнее. Кривая терапевтического эффекта несколько поднимается, снижение эффекта происходит более медленно, и определенное незначительное лечебное действие сохраняется после элиминации ЛС (рис 9 Б). То есть результат лечения «средними» дозами можно определить как «скромный». Рис 9 .Концентрация в крови (А) и терапевтический эффект (Б) при применении «средних» доз ЛС При лечении высокими дозами (доза = 100), насыщение крови ЛС и его элиминация, такая же, как в двух предыдущих случаях (рис 10 А).Но, при этом, кривая зависимости эффекта от времени (рис 10 Б) выходит на плато! Эффект уменьшается только при сильном снижении концентрации ЛС (ниже 20). Рис 10 .Концентрация в крови (А) и терапевтический эффект (Б) при применении высоких доз ЛС Взаимосвязь между концентрацией и эффектом отдельных ЛС После введения ЛС его концентрация в плазме повышается, достигает максимума и вследствие выведения падает до исходного уровня. Концентрация вещества в плазме через определенный промежуток времени зависит от введенной дозы.Период полувыведенияЛС отражает только концентрацию препарата в крови, но не начало или продолжительность его действия. При приеме терапевтических доз для большинства ЛС возникает линейная зависимость между концентрацией и дозой. Но эффект (в отличие от изменения концентрации в плазме) нельзя описать экспоненциальной кривой.Взаимосвязь между концентрацией и эффектом описывается гиперболической функцией(рис 11). Рис 11. Взаимосвязь между концентрацией и эффектом ЛС Иная зависимость наблюдается для ЛС с быстрым выведением: при повышении концентрации лекарственных веществ в крови клиренс не может увеличиваться пропорционально. В таком случае при высокой дозе выводится лишь относительно малая часть лекарственного вещества. Пример: выведение этанола (спирта). Насыщение фермента, расщепляющего спирт (алкогольдегидрогеназы), происходит уже при низкой концентрации спирта в плазме. При более высокой концентрации спирта в плазме одно и то же количество спирта подвергается расщеплению в единицу времени, т. е. наблюдается линейный вид зависимости от времени. Однако большинство лекарственных веществ выводится пропорционально их концентрации. Длительность действия лекарства можно повысить посредством увеличения дозировки. Так, например, пенициллин G принимают каждые 8 ч, хотя препарат имеет время полувыведения 30 мин. Введение таких высоких доз возможно только при отсутствии токсического действия. Nota bene (лат. nota bene = «заметь хорошо», обрати внимание;). Буквосочетания N.B., NB, нотабене — отметка, примечание, чтобы обратить внимание на какую-либо часть текста; знак, показывающий на что надо обратить особое внимание А потом третья НВ со значком

	Длительность действия лекарства можно повысить посредством увеличения дозировки
	При регулярном приеме лекарства можно достичь стойкого эффекта, несмотря на то, что концентрация в плазме колеблется.
	При быстром внутривенном введении распределение лекарства в организме происходит значительно быстрее, опережая выведение, и концентрация вещества в плазме сначала резко возрастает, а затем медленно падает

    Применение ЛС с нарушением предписаний инструкции («off-label use of drugs»)

«Современная медикаментозная терапия иной раз острее скальпеля хирурга» Б.Е. Вотчал

Безопасность терапии ЛС является на сегодняшний день одной из важнейших в лечебной практике. В медицинской практике появились высокоактивные ЛС, которые наряду с лечебным эффектом при определенных условиях могут вызвать осложнения, вплоть до фатальных. Практика фармакотерапии в России далека от совершенства и определяется многими немодифицируемыми факторами, такими как: массовая сенсибилизация населения к биологическим и химическим веществам, неудолитворительным состоянием экологической среды, низкой санитарной культурой населения, широким распространением вредных привычек, недоступностью широким слоям населения занятий физической культурой, отсутствием мотивации (в том числе на государственном уровне) к здоровому образу жизни, высоким стрессорным уровнем в производственных отношениях, недоверием населения к отечественным медицинским учреждениям и уровни оказания помощи в них, широким распространением терапии БАДами, доверием к всевозможным целителям и народной медицины, доступностью рецептурных препаратов без рецептов, широкое распространение самолечения (в том числе, по информации полученной из интернета), медицинскими ошибками, нерациональным использованием ЛС, применение ЛС с нарушением предписаний официально утвержденных инструкций по медицинскому применению. В зарубежной литературе для применения ЛС с нарушением инструкций имеется специальный термин.

«Off-label  use of drugs» – назначение ЛС по показаниям, в возрастных группах, дозировках, путях введения и т.д., отличающихся от рекомендованных и утвержденной инструкции по медицинскому применению ЛС.

В медицинской практике появление ситуаций, при которых применение ЛС нарушением предписаний неизбежно. Существует ряд редких заболеваний, эффективная терапия которых не разработаны либо отсутствуют специфические средства их лечения, но при этом имеются научные данные о возможном положительном курабельном или паллиативном эффекте при применении определенного ЛС. Отсутствие клинических исследований ,по этическим соображениям, в отдельных группах пациентов (беременные, дети). Медицинские ошибки, вызванные недостатком специальных знаний, недостаточной информацией по фармакотерапии, поверхностным изучением медицинской инструкции, небрежностью или самонадеятеностью. Существуют группы пациентов, у которых наиболее часто отмечается использование ЛС с нарушением предписаний инструкции : Дети, Беременные, Пациенты с редкими (орфанными) заболеваниями, Онкологические больные, Пациенты с заболеваниями, для которых эффективная медикаментозная терапия пока не разработана. За рубежом, среди препаратов, зарегистрированных на рынке, к применению у детей разрешено лишь 35% в Европе и 20-30% в США. В России действует БД НР «АИС Росздравнадзор», для регистрации сведений о различных осложнениях фармакотерапии вследствие применения ЛС с нарушением предписаний инструкции. Соответствующие приказы МЗ предписывают предоставления врачами всех специальностей информации о побочном и неблагоприятном действии ЛС. Но приказ в полной мере, по ряду причин ( в том числе отсутствии заинтересованности обеих сторон) не заработал. Так за 3 года, было подано всего 2375 сообщений о НР ЛС у детей. В 16,8% случаев сообщалось о развитии осложнений при применении ЛС с нарушением инструкций (в 21% нарушение дозировки, в 17% без зарегистрированных показаний). Среди ЛС это в 19% противомикробные препараты, в 16% психофармакологические средства, в 5% противовирусные препараты. За рубежом, 91%гинекологов Германии используют ЛС «off-label», причем в 54% у беременных. При этом, 34% специалистов считают, что такое лечение не связано со значительными рисками. В 34% это препараты- утеротоники (ЛС повышающие тонус и сократительную способность миометрия). В России, у 62% беременных назначалось от 6 до 15 ЛС, 15% женщин получали 16-20, а 5% 21-26 ЛС, за время беременности. Практически каждой беременной (95%) назначалось около 5 препаратов с неустановленной безопасностью, 76% назначалось около 2 ЛС с возможным риском для плода, а 6% 1-2 ЛС с доказанным риском для плода. Среди ЛС, только 44% антимикробных препаратов имели официальное разрешения по использованию во время беременности. Практиковалось также применение АСК и других НПВП, которые могут оказывать тератогенное действие, в том числе и на сердце плода. На сегодняшний день в клинической практике сложилась ситуация, когда с одной стороны, массовое использование ЛС «off-label» служит источником инноваций в области практической медицины (особенно в случае неэффективности существующих схем лечения), а с другой представляет угрозу здоровью и жизнью пациента. Особенно когда данных о безопасности применения ЛС с нарушением инструкции недостаточно или вовсе нет. В российском законодательстве имеется пробел по вопросу терапии «off-label». Федеральный закон от 12.04.2010 №61-ФЗ « Об обращении ЛС» и закон «Об основах охраны здоровья в РФ» от 21.11.2011 №323-ФЗ, не содержит четких норм права по этому вопросу. Акушеры, гинекологи, педиатры (чаще всего среди врачей различных специальностей) оказываются незащищенными в случае судебных исков, как со стороны пациентов, так и со стороны контролирующих органов. За рубежом накоплен определенный опыт в случаях терапии ЛС «off-label». В ФРГ выработаны критерии, по которым возможно применение ЛС с нарушением предписания инструкции. Критерий 1. «Наличие у пациента тяжелого, угрожающего жизни или нарушающего длительное время качество его жизни» Критерий 2.»Отсутствие специфических средств лечения заболевания, по поводу которого назначается ЛС с нарушением инструкции». Критерий 3.»Научные данные дают основания предполагать возможность достичь куративный или паллиативный эффект в терапии» Эти критерии должны применяться в комплексе или по заключению экспертных комиссий. В США назначение ЛС «off-label» не является противозаконным. Врачи в своей практике могут применять ЛС с нарушением инструкций. Законодательно закреплен перечень источников информации о «off-label» терапии. Каждый врач практического здравоохранения должен внимательно относиться к назначению ЛС, так как от этого зависит жизнь и здоровье их пациентов.    

Комментарий. Официальные разъяснения.

Утверждено Приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 09.08.2005 N 494 ПОЛОЖЕНИЕ О ПОРЯДКЕ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ У БОЛЬНЫХ ПО ЖИЗНЕННЫМ ПОКАЗАНИЯМ 1. Настоящее Положение определяет порядок применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям. 2. Контроль за качеством, эффективностью, безопасностью и порядком использования лекарственных средств, необходимых для лечения больных по жизненным показаниям, осуществляет Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. 3. В случае необходимости индивидуального применения по жизненным показаниям лекарственного средства, не зарегистрированного на территории Российской Федерации, решение о назначении указанного препарата принимается консилиумом федеральной специализированной медицинской организации, оформляется протоколом и подписывается главным врачом или директором федеральной специализированной медицинской организации. 4. Перед началом применения лечащий врач должен проинформировать пациента (в случаях, установленных законодательством Российской Федерации, родителей или законных представителей) о лекарственном средстве, об ожидаемой эффективности предлагаемой терапии, о безопасности лекарственного средства, степени риска для пациента, а также о действиях в случае непредвиденных эффектов влияния лекарственного средства на состояние его здоровья. 5. Не разрешенные к применению, но находящиеся на рассмотрении в установленном порядке лекарственные средства могут использоваться в интересах излечения пациента только после получения его добровольного письменного согласия, а для лечения лиц, не достигших возраста, установленного частью второй статьи 24 Основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан, только при непосредственной угрозе их жизни и с письменного согласия их законных представителей. 6. Ввоз незарегистрированных лекарственных средств, предназначенных для больных по жизненным показаниям, осуществляется в порядке, определяемом законодательством Российской Федерации. 7. Ввозимые лекарственные средства подлежат государственному контролю качества в порядке, определяемом законодательством Российской Федерации. 8. Федеральная специализированная медицинская организация обеспечивает ведение предметно-количественного учета лекарственного средства, использованного для лечения больных по жизненным показаниям, и отчетов об острых побочных эффектах, эффективности проведенного лечения и об отсроченных побочных эффектах.   Разъяснения Министерства здравоохранения России по вопросам ввоза незарегистрированных лекарственных средств на территорию Российской Федерации   Письмо Министерства здравоохранения РФ от 04.02.2015 N 20-2/74 Департамент лекарственного обеспечения и регулирования обращения медицинских изделий Минздрава России в связи в принятием Федерального закона от 31.12.2014 N 532-ФЗ “О внесении изменений в отдельные законодательные акты Российской Федерации в части противодействия обороту фальсифицированных, контрафактных, недоброкачественных и незарегистрированных лекарственных средств, медицинских изделий и фальсифицированных биологически активных добавок” (далее – Закон N 532-ФЗ), информирует о следующем. Закон N 532-ФЗ направлен на комплексное эффективное противодействие обращению на территории Российской Федерации небезопасной фармацевтической и медицинской (в том числе фальсифицированной и недоброкачественной), а также незарегистрированной продукции. Вышеуказанный закон разработан с учетом положений подписанной Российской Федерацией в Москве в октябре 2011 года Конвенции Совета Европы о борьбе с фальсификацией медицинской продукции и сходными преступлениями, угрожающими здоровью населения” в Москве состоялось подписание Конвенции Совета Европы “О борьбе с фальсификацией медицинской продукции и сходными преступлениями, угрожающими здоровью населения” (Конвенция “Медикрим”). Основными целями Конвенции “Медикрим” являются установление уголовной ответственности за фальсификацию медицинской продукции и сходные преступления (производство, хранение и предложения по реализации данной продукции, подделка соответствующей документации и упаковочных материалов), защита прав потерпевших вследствие данных правонарушений, развитие сотрудничества на международном и внутригосударственном уровнях. Изменения законодательной базы Российской Федерации на основе гармонизированных с международной практикой правовых и организационных подходов позволят эффективно предотвращать и бороться с широким кругом правонарушений и преступлений в сферах обращения лекарственных средств и медицинских изделий. Законом N 532-ФЗ среди прочих механизмов противодействия обращению фальсифицированных, недоброкачественных и небезопасных лекарственных средств устанавливается запрет на незаконные производство, сбыт или ввоз на территорию Российской Федерации в целях сбыта незарегистрированных лекарственных средств или медицинских изделий, а также соответствующие санкции в Уголовном Кодексе Российской Федерации и Кодексе Российской Федерации об административных правонарушениях. Предметом преступления являются лекарственные средства, определение которых содержится в Федеральном законе от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 22.10.2014) “Об обращении лекарственных средств” (с изм. и доп., вступ. в силу с 01.01.2015) (далее – Федеральный закон N 61-ФЗ). Субъективная сторона рассматриваемого преступления характеризуется виной в форме прямого умысла и специальной целью – желание сбыта незарегистрированных лекарственных средств. При отсутствии цели сбыта лицо не должно подлежать уголовной ответственности. Таким образом, ответственность по ч. 1 ст. 238.1 УК РФ, т.е. за незаконный ввоз на территорию Российской Федерации незарегистрированных лекарственных средств наступит лишь в том случае, когда лицо преследует цель сбыта ввезенных средств (при прочих условиях). В случае же приобретения физическим лицом незарегистрированных лекарственных препаратов за пределами территории Российской Федерации, которые предназначены для его личного использования, уголовная ответственность не наступает. Данное правило вытекает из требований п. 3 ч. 5 ст. 13 и п. 1 ч. 1 статьи 50 Федерального закона N 61-ФЗ. В соответствии с названными нормами лекарственные препараты, приобретенные физическими лицами за пределами территории Российской Федерации и предназначенные для личного использования, государственной регистрации не подлежат. Для таких средств не предусмотрены особые правила их ввоза. Следовательно, такое лицо также не должно подвергаться уголовному преследованию по новой статье 238.1 УК РФ. Департамент государственного регулирования обращения лекарственных средств Минздрава России отмечает, что Федеральный закон N 61-ФЗ урегулировал возможность ввоза в Российскую Федерацию конкретной партии незарегистрированных лекарственных средств, предназначенных для оказания медицинской помощи по жизненным показаниям конкретного пациента. В соответствии с ч. 3 ст. 47 Федерального закона N 61-ФЗ, ввоз незарегистрированных лекарственных средств производится на основании разрешения, выданного уполномоченным федеральным органом исполнительной власти по заявлениям лиц. К числу таких лиц отнесены медицинские организации, производители лекарственных средств; организации оптовой торговли лекарственными средствами; научно-исследовательские организации, образовательные организации высшего образования, а также иные указанные в пунктах 1–4 статьи 48 Федерального закона N 61-ФЗ. Рассмотрение Минздравом России заявления и принятие решения о выдаче разрешения на ввоз конкретной партии незарегистрированных лекарственных средств, предназначенных для оказания медицинской помощи по жизненным показаниям конкретного пациента либо об отказе в выдаче указанного разрешения производятся в срок, не превышающий пяти рабочих дней. Плата за выдачу указанного разрешения не взимается. Соответствующие положения о возможности ввоза незарегистрированных лекарственных препаратов для оказания медицинской помощи по жизненным показаниям конкретного пациента предусмотрены пунктом 10 Правил ввоза лекарственных средств для медицинского применения на территорию Российской Федерации, утвержденных постановлением Правительства Российской Федерации от 29.09.2010 N 771 “О порядке ввоза лекарственных средств для медицинского применения на территорию Российской Федерации”. Во исполнение вышеуказанных норм издан приказ Минздрава России от 02.08.2012 N 58н “Об утверждении Административного регламента Министерства здравоохранения Российской Федерации по предоставлению государственной услуги по выдаче разрешений на ввоз на территорию Российской Федерации конкретной партии зарегистрированных и (или) незарегистрированных лекарственных средств, предназначенных для проведения клинических исследований лекарственных препаратов, конкретной партии незарегистрированных лекарственных средств, предназначенных для проведения экспертизы лекарственных средств в целях осуществления государственной регистрации лекарственных препаратов, конкретной партии незарегистрированных лекарственных средств для оказания медицинской помощи по жизненным показаниям конкретного пациента” (зарегистрирован в Минюсте России 04.03.2013, N 27438). Порядок назначения и применения таких препаратов установлен приказом Минздравсоцразвития России от 09.08.2005 N 494 “О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям”. Решение о необходимости назначения препарата принимается консилиумом федеральной специализированной медицинской организации, или учреждения Российской академии медицинских наук, либо учреждения субъекта Российской Федерации, в котором оказывается медицинская помощь конкретному пациенту, оформляется протоколом и подписывается главным врачом или директором специализированной медицинской организации. Одновременно отмечаем, что согласно пункту 9 постановления Правительства Российской Федерации от 29.09.2010 N 771 “Об утверждении правил ввоза лекарственных средств для медицинского применения на территорию Российской Федерации” лекарственные препараты для медицинского применения (как не зарегистрированные в Российской Федерации, так и зарегистрированные) могут быть ввезены на территорию Российской Федерации без разрешения Министерства здравоохранения Российской Федерации, если они предназначены в целях личного использования лекарственных препаратов физическими лицами, прибывшими на территорию Российской Федерации. Также частью 5 Положения о порядке ввоза на таможенную территорию Таможенного союза лекарственных средств и фармацевтических субстанций предусмотрено, что помещение под таможенные процедуры незарегистрированных лекарственных средств, предназначенных для проведения клинических исследований, экспертизы лекарственных средств, осуществления государственной регистрации лекарственных средств, оказания медицинской помощи по жизненным показаниям конкретного пациента либо оказания медицинской помощи ограниченному контингенту пациентов с редко и (или) особо тяжелой патологией, а также зарегистрированных лекарственных средств, предназначенных для проведения клинических исследований, зарегистрированных или незарегистрированных лекарственных средств, предназначенных для оказания гуманитарной помощи (содействия), помощи при чрезвычайных ситуациях, осуществляется на основании заключений (разрешений), выдаваемых уполномоченным органом в соответствии с законодательством государства – члена Таможенного союза (в ред. решения Коллегии Евразийской экономической комиссии от 18.12.2014 N 235). Таким образом, действующим законодательством установлена возможность ввоза на территорию Российской Федерации не имеющих государственной регистрации лекарственных препаратов, приобретенных за пределами территории Российской Федерации физическими лицами для личного использования и юридическими лицами для оказания медицинской помощи по жизненным показаниям конкретного пациента, и определен порядок осуществления такого ввоза, а именно. Для получения разрешения на ввоз на территорию Российской Федерации незарегистрированных лекарственных средств для оказания медицинской помощи по жизненным показаниям конкретного пациента заявитель представляет в Министерство здравоохранения Российской Федерации заявление (оформляется заявителем на бумажном носителе, заполняется на печатающем устройстве и в виде электронной копии по форме согласно приложению N 1) и прилагает следующие документы: – заключение консилиума врачей федерального учреждения, в котором оказывается медицинская помощь конкретному пациенту, подписанное главным врачом (директором) или лицом, исполняющим его обязанности, и его электронная копия, подписанная электронной цифровой подписью, о назначении этому пациенту незарегистрированного лекарственного препарата для оказания ему медицинской помощи по жизненным показаниям и необходимости его ввоза; – обращение уполномоченного органа исполнительной власти субъекта Российской Федерации в форме электронного документа, подписанного электронной цифровой подписью, о необходимости ввоза незарегистрированного лекарственного препарата для оказания медицинской помощи по жизненным показаниям конкретного пациента с приложением копии заключения консилиума врачей учреждения субъекта Российской Федерации, в котором оказывается медицинская помощь этому пациенту, о назначении ему незарегистрированного лекарственного препарата для оказания медицинской помощи по жизненным показаниям и необходимости его ввоза, подписанного главным врачом (директором) или лицом, исполняющим его обязанности; – копия паспорта или свидетельства о рождении пациента, которому назначен незарегистрированный лекарственный препарат по жизненным показаниям для оказания медицинской помощи, заверенная федеральным учреждением (учреждением), оказывающим медицинскую помощь, в форме электронного документа, подписанного электронной цифровой подписью. Документы для получения государственной услуги должны представляться на русском языке либо иметь заверенный в установленном порядке перевод на русский язык. В случае отсутствия сертификата на электронную цифровую подпись необходимо обратиться по адресу http://www.crt.rosminzdrav.ru/ “Удостоверяющий Центр Министерства здравоохранения Российской Федерации”. Прием электронных заявлений, подписанных электронной цифровой подписью, осуществляется по электронному адресу vozlekpreparatov@rosminzdrav.ru. В рамках деятельности Совета общественных организаций по защите прав пациентов при Министерстве здравоохранения Российской Федерации осуществляется эффективное взаимодействие с медицинским сообществом, общественными организациями, в том числе благотворительными, по вопросам совершенствования оказания медицинской помощи и обеспечения доступности необходимых лекарственных препаратов, в том числе незарегистрированных. Принятые изменения законодательства Российской Федерации создают условия для повышения ответственности субъектов обращения лекарственных средств, пресечения незаконных трансграничных перемещений, защиты населения от небезопасной фармацевтической продукции и недобросовестных участников рынка.

    Выводы и предложения 1. В настоящее время имеется широкий выбор эффективных и относительно «безопасных» НПВП для использования в различных клинических ситуациях и наличии различных сопутствующих заболеваний. 2. Ревматологический больной в идеале должен ориентироваться, « в грубых» чертах, в основных лечебных эффектах НПВП и их основных побочных реакциях. 3. Ревматологическому больному для понимания задачей лечебного процесса желательно ориентироваться в основных понятиях фармакотерапии (пути введения и выведения лекарств, период полувыведения и др.), что в конечном итоге повысит его приверженность к лечению. 4. Информация о времени приема НПВП, связи с приемом пищи , влияния других факторов, доступно практически каждому пациенту и требует периодического «освежения» в доступной для него форме. Возможен диалог лечащего врача и информированного пациента о выборе препарата, его дозы и способа введения НПВП.