к.м.н. Дятчина Л.И.

В ревматологическое отделение Областной клинической больницы поступила больная З., 25 лет, с жалобами на слабость, повышенную утомляемость, боли в лучезапястных и голеностопных суставах, головную боль, кожный зуд, повышение температуры до 38⁰ С.  Заболела 7 дней назад, после того, как была в контакте с ребенком больным ОРВИ. Из анамнеза известно, что  в течение года самостоятельно  с целью профилактики и при  первых симптомах ОРВИ ежедневно принимала Оциллококцинум  и Гриппферон  «из-за боязни заболеть  и заразить грудного ребенка». Кроме того, она испытывала трудности при дозировании Гриппферона  и не соблюдала предписанные дозировки. Заболевание началось с лихорадки и «ломоты» в суставах. В амбулаторных условиях начато лечение с диагнозом вирусная инфекция, без эффекта. На 6 день болезни выполнен ОАК, выявлена  лейкопения (2300). Госпитализирована с предварительным диагнозом: Реактивный артрит. Из анамнеза известно, что с 15 лет страдает НЦД. В 20 лет операция  по поводу фиброаденомы левой молочной железы.

При объективном обследовании больная астенической конституции. Кожные покровы бледные с желтушным оттенком. Увеличение передних шейных лимфоузлов до 1см в диаметре. Сетчатое ливедо. Арахнодактилия пальцев рук, дефигурация лучезапястных суставов, Halluxvalgusстоп. При аускультации  определялся систолический шум над верхушкой, ритм синусовый, правильный,  ЧСС -84 в мин.,  АД 80/40 мм. рт. ст.

При дополнительном обследовании:  в ОАК,  начиная с 5 дня,  в динамике отмечалось  восстановление нормального количества лейкоцитов. Данные представлены в таблице 1.

Таблица 1. Динамика показателей ОАК за время пребывания в стационаре.

День пребывания в стационаре		Эритро- циты х1012/л	Гемо\ глобин         г/л	Лейко- циты х109	лейкограмма						СОЭ мм/час	Тромбо- циты х109
					Б	Э	нейтро- филы		Л	М
							П	С
За день до госпитализации		4,1	117	2300	0	5	8	27	44	16	10	206
1-й день	утро	3,99	120	1500	0	1	7	20	69	13	7	119
	вечер	3,89	117	2200	0	1	7	9	67	16	7	118
2-ой		3,72	112	1800	0	0	2	35	52	11	5	163
3-ий		3,82	119	1900	0	0	3	37	49	10	3	180
5-ый		3,51	109	4500	0	2	7	30	47	14	7	323
7-ой		4,11	129	8200	0	3	3	68	20	6	5	497
16-ый		4,16	130	7500	0	1	5	55	34	5	5	327

В  моче – изменений не выявлено. В биохимических анализах: уровень глюкозы, мочевины, креатинина, общий белок, альбумины, билирубин, ЩФ,  АсАТ,  АлАТ, кальций, фосфор, железо сыворотки соответствовали норме. Ревматоидный фактор – отрицательный. Гипоурикемия отмечалась в повторных анализах. СРБ в ИФА -1,6мг/л,  LE– клетки не найдены (повторно). Результат серологического исследования на вирус Эпштейн – Барра – отрицательный. В иммунограмме  (7 сутки) – отмечалось снижение активности фагоцитоза и абсолютного фагоцитарного показателя при высокой бактерицидности, определялся повышенный уровень  JgM. Активность Т-звена находилась в пределах нормы. Наблюдалось снижение абсолютного числа Т- общих лимфоцитов, количество ЦИК – 53.  По данным УЗИ органов брюшной полости, включая почки,  патологии не выявлено. УЗИ органов малого таза – УЗ -признаки 2-х стороннего аднексита. УЗИ сердца – нарушений внутрисердечной гемодинамики не выявлено. Свободной жидкости в плевральных полостях нет. ЭКГ –  без патологии. Со стороны  ОГК – патологии не выявлено. Рентгенограмма кистей рук – некоторое сужение R-суставных щелей, умеренно выраженный субхондральный склероз суставных поверхностей ЛЗС. Единичные кистовидные просветления в головках основных и средних фаланг. Больная консультирована ЛОР –  хронический  тонзиллит вне обострения. Гематолог высказал предположение о необходимости проведения дифференциального диагноза между явлениями агранулоцитоза с реакцией бластного типа на выходе из него  и миелодиспластическим синдромом. Выполнена  пункция костного мозга. В миелограмме:  костный мозг гипоклеточный, бласты – 6,2%. В миелоидном ростке отмечалось преобладание миелоцитов. Лимфоцитарный и эритроцитарный ростки сужены. Эритроцитоз – по нормобластическому типу. Мегакариоциты – со сниженной отшнуровкой  тромбоцитов.

Проводилась терапия в/в капельно реамберин 1,5%-400,0мл, глюкоза5%-200,0 + рибоксин2%-30,0мл, ципрофлоксацин 100,0 мл х2 раза в день, в/в струйно пирацетам20%-10,0мл, актовегин 5,0 мл, в/м церукал 2,0мл, таб. ранитидин 150мг х2 раза/день. Больная выписана на 17 день в удовлетворительном состоянии с диагнозом: Реактивная артропатия, а/ф, 1 степень активности ФК I. Лейкопения лекарственного происхождения.В дальнейшем после отмены лекарственных препаратов осуществлялось динамическое наблюдение на протяжении 2-х лет, которое не выявило  каких-либо изменений со стороны картины периферической крови. Показатели костномозгового кроветворения нормализовались .

Обсуждение. У больной развились гриппоподобные симптомы и лекарственная гемопатия с лейкопенией, гранулоцито – и тромбоцитопенией с высоким уровнем бластных клеток в костном мозге (6,2%) на фоне длительного и бесконтрольного приема препаратов  Гриппферона (интерферон альфа- 2 b) и гомеопатического препарата животного происхождения Оциллококцинум.  

В настоящее время поражение системы крови относится к числу наиболее распространенных побочных реакций лекарственных средств (ЛС). Вследствие высокой степени дифференцировки  кровяных клеток и активного их учас­тия в процессах обмена и защитных реакциях организмаизменения в них наступают сравнительно легко. Чаще всего они сопровождаются цитопенией, реже — гиперцитозом. ЛС, приводящие к цитопении, поражают либо ткань костного мозга и ретикулогистиоцитарной системы, либо клетки пери­ферической крови. Это выражается гипо – и аплазией лейкоци­тов, эритроцитов, красного костного мозга. Клиническая картина лекарственных гемопатий зависит от вредного действия самого ЛС, механизма поражения и вида по­раженных элементов крови.

Таблица 1. Важнейшие особенности костномозговых и перифериче­ских цитопений.

Лабораторная диагностика	Костномозговая цитопения	Периферическая цитопения
I.Общие проявления	Анемия, лейкопения, тромбопения, склон­ность к инфекциям, развивающимся после приема лекарств.
II.                                                                             Особенности течения:
Число   пораженных рядов крови	Все	Только один
Начало	Постепенное	Острое
Продолжительность	Чаще большая	Всегда небольшая
Признаки клеточно­го распада	Отсутствуют	Наблюдаются час­то: гемоглобинурия, билирубинемия
Эффект лечения	Неудовлетворитель­ный	В большинстве слу­чаев удовлетвори­тельный
Исход	Чаще летальный	Обычно выздоров­ление

Развитие гемопатий, протекающих с лейкопенией, реже агранулоцитозом   зарегистрировано практически на все пре­параты, за исключением гликозидов дигиталиса (Астахова А.В., 2000). Наиболее часто агранулоцитозы возникали при лечении антитиреоидными пре­паратами, бутадионом, сульфаниламидами, фенотиазинами, блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и др.Многие ЛС, вызывающие агранулоцитоз, могут вызвать и нейтропению (количество полиморфно-ядерных нейтрофилов менее 1500 в 1 мкл).

Агранулоцитоз лекарственного происхождения встречается с частотой  4,7 случая на 1 млн. популяции в год. Агранулоцитоз – тяжелейшее осложнение фармакотерапиис летальным исходом у 10-30% больных..Средний возраст больных с лекарственным агранулоцитозом составляет 50 -58 лет. Факторами риска лекарственного агранулоцитоза являются опухоли, болезни сердечнососудистой системы тяжелого течения, обменные нарушения. В 2,4 % случаев гемопатии протекают бессимптомно и обнаруживаются случайно. Но в большинстве случаев через 8-15 дней лечения появляются лихорадка, озноб, развивается септицемия, шок. В 32-52 % случаев появляются  букофарингеальные симптомы, в 10-20 % присоединяется септицемия, в 7-13 % — бронхо-легочная патология. Очаги инфекции развиваются в почках, кишечнике, на коже. Реже имеются нейропсихические, псев­дохирургические симптомы, а также холецистит, аппендицит. Очень редко встречаются отек Квинке и бронхоспазм.

По механизму развития выделяют агранулоцитозы  иммуноаллергического и токсического генеза. В первом случае препа­рат или его метаболиты, выступая в роли антигенов, провоци­руют образование антител, следствием реакции антиген — ан­титело является разрушение или угнетение кроветворения.Механизм  развития иммуноаллергического агранулоцитоза связан с тем,  чтоЛС в организме больного вступает в связь с некоторыми белками организма. В результате  из  гаптена ЛС образуется полный антиген, уже как аутоантиген, на который образуются  аутоантитела. Положительные внутрикожные аллергические пробы, высокий титр реакции агглютинации лей­коцитов, возможность пассивной передачи аллергии и другие клинические тесты подтверждают патогенез. Известны отдель­ные случаи агранулоцитоза при отсутствии аутоантител, так как замечено, что они содержатся в крови непостоянно.

 В табл. 2 перечислены препараты, наиболее часто вы­зывающие агранулоцитоз.

Таблица 2. Препараты, способные вызывать агранулоцитоз иммуноаллергического и токсического генеза (Астахова А.В., 2000).

Группа препаратов	Представители групп
Анальгетики и противовоспа­лительные средства	Анальгин, Д-пеницилламин, со­ли золота, фенилбутазон, фенопрофен, оксифенилбутазон, индометацин, вольтарен, ацетилсали­циловая кислота, парацетамол, сулиндак, мефенамовая кислота
Психотропные препараты	Хлорпромазин, имипрамин, хлормепрамин, лепонекс
Противосудорожные    препа­раты	Карбамазепин, примидон,  вальпроевая кислота
Антигистаминные препараты	Промазин, астемизол, диазолин, циметидин, ранитидин
Антимикробные  препараты	Панцикловир, пенициллины, цефалоспорины, сульфаниламиды, бактрим, левомицетин, гризеофульвин, амфотерицин В, нитрофурантоин
Диуретические средства	Тиазиды
Сердечнососудистые    сред­ства	Каптоприл, эналаприл, тиклопидин, аймалин
Антитиреоидные средства	Все препараты этой группы
Гипогликемические средства	Хлорпропамид, толбутамид

Клиническая картина агранулоцитоза обычно возникает че­рез несколько часов после приема ЛС. Клинические проявления агранулоци­тоза включают лихорадку, бледность кожных покровов,тахикардию, озноби сопровождается головной болью, миалгиями, упадком сил, тошнотой, коллапсом. Такая картина напоминает анафилактический шок. В дальней­шем может развиться некроз слизистой оболочки рта, минда­лин мягкого неба, десен. Лимфатические узлы на шее всегда умеренно увеличены.  В последующем возмож­но развитие септического шока, который и является основной причиной смерти больных агранулоцитозом. Септицемия про­является болезненной дисфагией, язвенно-некротической ангиной, изъязвлениями в полости рта.Легкие фор­мы протекают бессимптомно или с неопределенными жалоба­ми на упадок сил, легкую утомляемость, головную боль, не­большие боли в горле.

Диагностика агранулоцитоза базируется на основании ха­рактерных клинических признаков и данных лейкограммы, когда число непрофильных полинуклеаров, а также незрелых ми­елоцитов падает ниже 500/мкл. Содержание гемоглобина и уровня тромбоцитов может оставаться без изменений или незначительноснижаться. Содержание лимфоцитов в начальной фазе несколько уменьшается, затем — увеличивается, а позднее (у больных мо­лодого возраста) может наступить моноцитоз. СОЭ повышена. В периферической крови появляются лейкоагглютинины, а тест Кумбса становится положительным.

В костном мозге уве­личивается число миелобластов, промиелоцитов и молодых миелоцитов. Часто наблюдаются митозы, но отсутствуют более зрелые клетки — метамиелоциты и сегментоядерные нейтрофилы. В поздних стадиях миелограмма при лекарственном агранулоцитозе подтверж­дает бедность ростков костного мозга, высокую степень гипо­плазии, преобладают лимфоретикулярные клетки и плазмоциты. Элементы красного ростка не изменяются.В 40—70 % случаев выявляется блокада созревания форменных элементов на всех уровнях, в остальных случаях — блок отдельных ростков костного мозга.

После отмены ЛС обычно наступает восстановление карти­ны крови, исчезает клиническая картина агранулоцитоза. Ес­ли своевременно не отменить ЛС, лекарственная болезнь мо­жет переходить в панмиелопатию и заканчиваться смертью больного.

В более легких случаях анафилактические проявления быва­ют менее выражены, без миелоидной недостаточности, но ал­лергический механизм проявляется так же, как и при тяжелом течении.

С целью профилактики столь тяжелых осложнений необходима ранняя диагностика и своевременная отмена препарата. В особо тяжелых случаях помогает обменное переливание крови. В хронических рецидивирующих случаях хороший эффект лечения лекарственной болезни получают от вливания костного мозга. Назначают стимулирующие средства: фолиевую кислоту, витамины В₆, В,₂, пентоксил и др. Профилактикой инфекции является введение γ-глобулина (из расчета 0,5 мл/кг), помещение больного в асептическую палату (каме­ру). При своевременно начатом лечении прогноз в большинст­ве случаев благоприятен.

Лекарственные нейтропении и агранулоцитоз токсического генеза чаще всего появляются при лече­нии  ЛС фенотиазинового ряда, некоторыми антибиотиками, сульфаниламидами, антигистаминными, тирео- и туберкулостатическими ЛС.Ятрогенный токсический агранулоцитоз возможен при ле­чении антрациклинами (адриамицин, рубидазон, митоксантрон); алкилирующими средствами (хлорамбуцил, циклофосфамид, мелфалан); препаратами нитрозомочевины; основаниями цитозинарабинозида, 6-меркаптопурином, тиогуанином. В реализации агранулоцитозов токсического генеза решающую роль играют цитотоксические факторы. Например, цитостатики, блокируя синтез ДНК и тормозя клеточное развитие вслед­ствие подавления ферментов гликолитического цикла, подав­ляют развитие клеток.

Таблица 3. Противоопухолевые средства, вызывающие агранулоцитозы токсического генеза*

Группа препаратов	Представители групп
Антрациклины  и их произ­водные	Адриамицин, рубидазон, митосантрон
Препараты с алкилирующим действием	Хлорамбуцил, циклофосфан, мелфалан
Препараты нитрозомочевины	Цитозин, арабинозид, 6-меркаптопурин, тиогуанин
Алкалоиды	Виикристин, виндезин, аспаргиназа, блеомицин, цисплатин, метотрексат

Профилактика токсических эффектов включает в себя периодический контроль ко­личества лейкоцитов в периферической крови, и если число лейкоцитов равно 2000, то следует принимать меры и на­значать кортикостероиды или переливать кровь.

 Постановка диагноза «медикаментозный агранулоцитоз» ос­новывается на хронологии развития событий и на обратимости патологической симптоматики после отмены препарата. При этом необходимо исключить другие причины: острый лейкоз, инфекционный мононуклеоз, вирусную инфекцию и др. Профилактически у всех больных, по возможности, следует анамнестически выявлять все возмож­ные лейкопении в прошлом.

Интерферон альфа- 2 bявляется препаратом с полипептидной структурой молекулы.  Широко известны общие реакции на  парентеральное введение интерферона альфа- 2 bв  дозах от 1млн. до 10 млн. МЕ в виде головной боли, усталости, озноба, лихорадки, астении, снижения массы тела, появления боли в мышцах и костях, которые носили дозозависимый характер. Описанные реакции являлись обратимыми и исчезали в течение 72 часов после перерыва в лечении или его прекращении. Со стороны кроветворения гематологические нарушения при применении препарата в качестве монотерапии или в комбинации возникали крайне редко и проявлялись в виде лейкопении, гранулоцитопении, снижения уровня  гемоглобина, тромбоцитопении, которые также носят преходящий характер. На фармацевтическом рынке Гриппферон представлен в форме капель для назального применения с содержанием интерферона альфа- 2 b10000МЕ в 1 мл. Рекомендуемые суточные дозы 15000-18000МЕ в сутки, т.е. использовались дозы в сотни раз превышающие  дозировки для парентерального введения.

Выводы:У пациентки развился гриппоподобный синдром и гемопатия с лейкопенией, гранулоцито – и тромбоцитопенией на фоне длительного и бесконтрольного приема препаратов  Гриппферона (интерферона альфа- 2 b) и гомеопатического препарата Оциллококцинум. Ранее подобные реакции на введение препаратов описаны не были.  Втоже время появление указанных симптомов нельзя объяснить текущим патологическим процессом.Оциллококцинум является гомеопатическим средством, и побочные реакции на него не зарегистрированыВозникшие проявления соответствовали представлениям о побочном действии интерферона альфа- 2 bпри парентеральном введении, развитие симптомов совпало по времени  с приемом ЛС,  и при отмене препарата отмечалось исчезновение клинической симптоматики, и нормализация картины красной крови и костномозгового кроветворения. Данная реакция, вероятно, имела иммуноаллергический генез.Все вышесказанное позволяет говорить о наличии возможной причинно-следственной связи между появлением симптомов и приемом Гриппферона.