Остеонекрозы (нижней) ЧЕЛЮСТИ, индуцированные антирезорбтивными препаратами
Рекомендации по гигиене полости рта у пациентов, получающих препараты для профилактики и лечения остеопороза
Статья журнале американской стоматологической Ассоциации (1939) · ноябрь 2011 (8 авторов)
Journal of the American Dental Association (1939) · November 2011
Оглавление
1.0 Введение
1.1 цели и обоснование
1.2 Номенклатура
2.0 Остеопороз
2.1 методы лечения остеопороза
2.2 новые агенты
3.0 Обзор ARONJ литературы
3.1 оценка риска ARONJ
3.2 Фармакология
3.3 Клинические проявления ARONJ
4.0 Панель выводов
5.0 Панель стоматологических рекомендаций для неонкологических больных, получающих антирезорбтивную терапию
5.1 общие рекомендации по лечению
5.2 рекомендации по лечению конкретных ситуаций
6.0 СТХ тестирования и лекарственные каникулы
7.0 ARONJ установки и стратегия лечения
8.0 Рекомендации по исследованию
8.1 фундаментальных исследований
8.2 Клиническая научные исследования
Ссылки
1.0 Введение
1.1 цели и обоснование
Это отчет обзора на тему остеонекроза челюсти в у больных принимавших антирезорбтивные препараты.
Цель этого отчета-помочь практикам по принятия решений по лечению, основанные на современных научно обоснованных данных при их наличии, и экспертное заключение, при необходимости, для пациентов, принимающих антирезорбтивные препараты. В целях повышения качества и эффективности гигиены полости рта, этот доклад предназначен в качестве учебного пособия для оказания помощи стоматологам при обсуждении состояния полости рта больных, находящихся на антирезорбтивной терапии, а при лечении этих пациентов. В докладе основное внимание уделяется пациентам на антирезорбтивной терапии с низкой костной массы, а не больных на антирезорбтивной терапии при лечении рака. Этот фокус был выбран потому, что пациентов с низкой костной массы обычно пользует стоматолог общей практики, а очевидно, риски при ведении больных на антирезорбтивной терапии при лечении рака различны.
Клинические рекомендации в настоящем докладе, который основан на критической оценке соответствующих научных доказательств, не являются стандартом лечения. Клинические рекомендации должны быть интегрированы в практику с профессиональным суждением и к пациентам с их потребностями и предпочтениями. Методы лечения и процедуры, соответствующие для каждого пациента опираться на взаимное общение между пациентом, стоматологом и другими врачами.
1.2 Номенклатура
Остеонекроз по определению медицинского словаря Дорланда это «некроз костной ткани вследствие нарушения (обструкции) его кровоснабжения”. Остеонекроз челюсти (Osteonecrosis of the jaw (
ONJ) может возникнуть в результате лучевой терапии головы и шеи, длительной ГКС терапии, опоясывающий герпес вирусной инфекции у пациентов с иммунодефицитом, приема антиангиогенных лекарств, при неконтролируемых инфекциях и серьезных травм. По соглашению, этиологические агенты служат в качестве модификатора для каждого конкретного случая остеонекроза (например, лучевой остеонекроз) хотя случаются спонтанные или идиопатические случаи. Остеонекроз челюсти (
ONJ) связанный с антирезорбтивной терапии отличается от других причин и болезней/лекарства, связанные с развитием остеонекроза. Различные термины были применены к
ONJ вследствии побочного действия бисфосфонатов, в том числе: “бисфосфонат-связанный остеонекроз челюсти” (
BRONJ), “бисфосфонат-индуцированный остеонекроз челюсти” (
BIONJ), и “бисфосфонат-ассоциированный остеонекроз челюсти” (
BONJ). Термин, Бисфосфонат-ассоциированный остеонекроз (
BON) используется в статье, опубликованной в журнале американской стоматологической Ассоциации, но номенклатура(терминология) продолжала развиваться.
Не-бисфосфонат антирезорбтивные агенты теперь доступны. Деносумаб (ProliaTM) был одобрен в США агенством продуктов питания и лекарств (FDA) для лечения женщин с постменопаузальным остеопорозом. Деносумаб снижает резорбцию кости путем ингибирования функции остеокластов. Воздействие (таргетинг) на остеокласты и конечный результат похож на бисфосфонаты. О
ONJ сообщается у принимавших деносумаб онкологических пациентов с диагнозом рак. Другие антирезорбтивные агенты, в том числе ингибиторы катепсина К (обсуждается позже), также может быть связаны с развитием
ONJ. Поэтому мы предлагаем, что во всех случаях
ONJ, связанные с приемом антирезорбтивных препаратов использовать термин „
ONJ индуцированный антирезорбтивными агентами- ” (
ARONJ). Этот термин включает бисфосфонат, связанные/индуцированных случаев, а также случаев, связанных с использованием другими антирезорбтивных агентов. Термин ARONJ будет использоваться преимущественно на протяжении этой рукописи, если только упоминание конкретный антирезорбтивный агент является более целесообразным. Группа признает, что это условие отражает историю переменной и запутанной терминологии. Группа также признает, что существует ограниченная информация о деносумаб и катепсина К ингибиторов. Кроме того, насколько нам известно ни одного случая
ONJ не были зарегистрированы у пациентов, принимающих антирезорбтивные препараты, известные как СМЭР, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, который теперь называется эстроген агонистов/антагонистов.
2.0 Остеопороз
Все более распространенный у пожилых людей, остеопороз отвечает за значительную заболеваемость и смертность. Признаком хрупкости костей является остеопороз, который часто приводит к костным переломам, в том числе запястья, позвоночника и конечностей с переломами, из которых перелом шейки бедра является самым серьезным. Женщины чаще страдают от переломов, вызванный остеопорозом, чем от сердечных приступов, инсульта или рака молочной железы. Остеопоротические переломы ассоциируются с ограничением функциональных возможностей, ведущих к инвалидности, увеличивая частоту последующих позвонков и переломов бедра и увеличение смертности.
Около 10 миллионов американцев в возрасте старше 50 лет имеют остеопороз и еще 34 миллиона с низкой костной массой или “остеопенией”, которая является риском для остеопороза. Состояние здоровья костей американцев будет ухудшаться, что связано в первую очередь со старением населения США. К 2020 году будет 14 миллионов случаев остеопороза и 47 миллионов случаев низкой костной массы. Ожидается, что количество переломов бедра в США удвоиться или утроиться к 2040.
Переломы становятся частыми и ложаться хроническим и тяжелым бременем на отдельных людей и общество. Около 1,8 млн. человек страдают от болезней, связанных с перелом костей каждый год. В США, четверо из каждых 10 белых женщин в возрасте 50 лет и старше сталкиваются с переломами бедра, позвоночника или перелом запястья в своей жизни; по крайней мере, 13% белых мужчин постигнет подобная участь. Риск возникновения переломов возрастает в геометрической прогрессии после менопаузы. Переломы костей запястья часто происходят в относительно независимых женщин в течение шестого десятилетия жизни, переломы позвонков в течение седьмого десятилетия и переломы бедра в течение восьмого десятилетия жизни. У мужчин, остеопорозные переломы происходят в более позднем возрасте, но имеют хуже прогноз при смертности 30% в течение короткого времени после перелома. В то время как пожизненный риск для мужчин и небелые женщины снижается, он растет в некоторых популяциях, таких как испанские женщины.
2.1 Методы лечения остеопороза
Терапия остеопороза, как было показано, снижает риск перелома. Лекарственные препараты могут быть антирезорбтивными или анаболические. Антирезорбтивные, например, бисфосфонаты, оказывают свое действие за счет уменьшения резорбции костей, в то время как анаболические вещества, например, терипаратид, способствует формированию костной ткани. Наиболее часто применяемые препараты для остеопороза являются антирезорбтивные бисфосфонаты, которые уменьшают резорбцию кости путем ингибирования функции остеокластов. Бисфосфонаты (алендронат, резиндронат, ибандронат и золедроновая кислота) являются эффективными в снижении перелома позвонков и вневертебральных переломов. Алендронат, первый современный бисфосфонат был одобрен FDA в 1995 году, и для всех препаратов этого класса считаются в целом безопасными и эффективными. Терапию продолжают в течение по крайней мере 5 лет, и некоторые пациенты нуждаются в лечении в течение более длительных периодов. Бисфосфонаты остаются в костной ткани и их влияние на снижение маркеров резорбции костной ткани могут быть обнаружены спустя несколько месяцев.
Единственный доступный анаболический агент, терипаратид усиливает активность остеобластов (костных клеток), и не был связан с ARONJ. Клинические испытания показали эффективность в снижении переломов позвонков и вневертебральных переломов. Терипаратид, кажется, является исключительным лекарством при глюкокортикоид-индуцированного остеопороза. Терипаратид, однако, был одобрен только на срок до 2 лет лечения и, таким образом, лечение должно быть продолжено другим агентом после 2 лет.
2.2 Новые агенты
Деносумаб. Деносумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело, предназначенное для рецептора активатора ядерного фактора-каппа в лиганд-в (rankl activator of nuclear factor-kappa B ligand (RANKL).). RANKL является членом семьи цитокинов опухоли некроза фактор, что является основным финальным медиатором для остеокластом при резорбции кости. Он играет важную роль в патогенезе постменопаузального остеопороза, а также потери костной ткани, связанной с ревматоидным артритом, метастатический рак, множественной миеломы, ингибиторы ароматазы терапии и терапия андрогенной депривации. Деносумаб предотвращает RANKL от связывания с его рецептором на поверхности остеокластов и их предшественников. Это ингибирует образование остеокластов, функционирования и выживания приводит к снижению резорбции костной ткани и увеличению массы и силы как кортикальной и трабекулярной кости. Клинические испытания также показали большую клиническую эффективность снижения риска переломов. Деносумаб увеличивает массу костной ткани и предотвращает переломы костей у женщин с постменопаузальным ОП и у мужчин с андрогенной депривации при терапии рака предстательной железы. Его назначают в виде подкожных инъекций дважды в год. Рандомизированные контролируемые исследования у женщин в постменопаузе показали на 68% и на 20% снижение переломов позвоночника и бедра, не увеличивая риск развития рака, инфекции, сердечно-сосудистые заболевания, замедленное заживление перелома, или гипокальциемии. Долгосрочное наблюдение этого лекарства необходимы для того чтобы подтвердить общую безопасность. В исследованиях сообщалось об одном случае развития остеонекроза челюсти. Деносумаб был протестирован для предотвращения костного метастазирования у пациентов с онкологическими заболеваниями. Используя более высокие дозы использовались чаще, чем при остеопорозе, исследователи выявили больше случаев развития остеонекроза челюсти. Деносумаб был одобрен FDA для постменопаузального остеопороза, и в Европе также одобрен для мужчины на андроген-депривационной терапии. В отличие от бисфосфонатов, деносумаб не встраиваются в кости и маркеры костной резорбции возвращаются к исходному уровню через шесть месяцев после последней инъекции.
Другие антирезорбтивные препараты. Катепсин К, цистеин протеазы экспрессируемыми в остеокластах, снижают коллаген Тип 1 . Ингибирование катепсина К ( Inhibition of cathepsin K (CatK) ) – потенциальный новый метод лечения остеопороза. Odanacatib избирательно и обратимо ингибирует катепсин K и быстро уменьшается резорбция кости в доклинических и I фазы исследования. Анализ фармакокинетики показал длительный период полувыведения (Т1/2 = 66-93 часов) при еженедельном дозировании. Odanacatib надежно и устойчиво подавляет костную резорбции биомаркеров с-концевой телопептид (C-terminal telopeptide (CTx) and N-terminal telopeptide (NTx)) и N-концевого телопептида (самого) в еженедельных дозах выше 25 мг. В течении 1 года проводилось исследование по подбору дозы с продлением на 1 год при том же назначении лечения у женщин в постменопаузе с низкой минеральной плотности костной ткани (МПКТ). Женщин с МПКТ и Т критерием -2.0 или менее в поясничном отделе позвоночника или бедре были рандомизированы на получение плацебо или одну из четырех доз odanacatib. С 50-мг дозы odanacatib, МПКТ поясничного отделов позвоночника и суммарная МПКТ бедра увеличились на 5,5% и 3,2%. Безопасность и переносимость odanacatib вообще были одинаковы с плацебо. В отличие от бисфосфонаты, odanacatib, кажется, имеют меньшее влияние на маркеры формирования костной ткани. Действие побочных эффектов нового препарата на данный момент неизвестно. Препарат подвергается дальнейшему исследования 3 фазы.
Анаболические агенты. Моноклональное антитело к склеростину (AMG 785) были оценены у здоровых мужчин и женщин в постменопаузе. Склеростин является костный морфогенетический белка (bone morphogenetic protein (BMP)) антагонистом, который снижает активность остеобластов и подавляет дифференцировку остеопрогенитор остеопрогениторный . Механизм действия склеростин выражается в моделировании и ремоделировании. При ремоделировании, склеростин, продуцируют и секретируют вновь внедренные остеоцитов, которые могут быть транспортирован на поверхность костей, где он ингибирует остеобластического остеогенеза и предотвращает переполнение блока моделирования костной ткани (bone modeling unit (BMU). В моделировании, склеростин может оказывать два действия. Во-первых, он может держать кости выстилающие клетки в состоянии покоя и предотвращения последующего инициирования образования кости de novo. Кроме того, склеростин, продуцируется и секретируется вновь внедренные остеоциты, которые могут препятствовать остеобластического остеогенеза, как при BMU. Склеростин антитела AMG 785 индуцируют дозозависимое увеличением костных маркеров формирования проколлагена-1 Н-пептида (procollagen-1 N-peptide (PINP),), костной щелочной фосфатазы (bone alkaline phosphatase (BAP),) и остеокальцина, наряду с дозозависимым снижением костной резорбции Стх в сыворотке крови маркеров (sCTx), в результате большого анаболического окна. AMG 785 как сообщалось увеличивает минеральную плотность костной ткани до 5,3% в поясничном отделе позвоночника и 2,8% суммарно в бедре по сравнению с плацебо. Этот препарат все еще находится в разработке.
Стронция ранелат при активном лечении, принимаемом per os, способен уменьшить риск переломов бедра и позвоночника у женщин с остеопорозом в постменопаузе. Стронция 2 г/сутки лечение в течение 3 лет снижало риск переломов как позвоночникатак и невертебральных переломов. Снижение риска переломов позвонков составляла 37% у женщин в возрасте <70 лет, 42% у тех кому 70-80 лет, и 32% для тех, кто, ≥ 80 лет. Механизм действия стронция ранелата неясен в настоящее время, но есть некоторые доказательства анаболического эффекта. Этот агент не доступен в Соединенных Штатах.
3.0 ОБЗОР ARONJ ЛИТЕРАТУРЫ
Поиск в medline был проведен с использованием pubmed для литература, изданная в период с мая 2008 года и февраля 2011 года, по следующим тегам стратегия поиска была «Остеонекроз”, (“Дифосфонаты”или “бисфосфонаты” или “деносумаб” и “челюсти”, аналогично и для Кокрановского Центрального регистра контролируемых исследований.
Начиная с 2003 года, отчеты ARONJ, связанные с антирезорбтивными агентами в классе бисфосфонаты препарата (первоначально связанные с применением золедроновой кислоты (Зомета™), и памидронат, (Аредия™) появились в литературе. Золедроновая кислота и памидронат являются бисфосфонаты используются внутривенно как часто, как каждые три-четыре недели для лечения костных метастазов или гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях, и ежегодно для лечения Педжета болезни костей. Другие области применения включают лечение детей и подростков с несовершенным остеогенезом, хотя случаи ARONJ зарегистрировано не было у детей. Совсем недавно стали использоваться годовые и квартальные внутривенные вливания для лечения остеопороза, независимо от способа введения, или основного заболевания, ONJ в основном произошли у пациентов, принимающих азотсодержащие бисфосфонаты. Азотсодержащие бисфосфонаты являются значительно более мощным, чем первое поколение бисфосфонатов такие, как этидронат. Информация о наличии бисфосфонаты и другими антирезорбтивными агентами представлены в таблице 1.
В то время как не-азотсодержащие бисфосфонаты связаны с гораздо меньшим риском ONJ по сравнению с азотсодержащим бисфосфонатам, предшествующие не могут считаться безрисковыми. С другой стороны, подавляющее большинство пациентов с низкой плотностью костной ткани и раковых больных в США используют азотсодержащие бисфосфонаты. В результате, большинство исследований, упомянутые в этом докладе в первую очередь связаны с азотсодержащим бисфосфонатам. В целом группа пришла к выводу, что определенный уровень риска ARONJ могут быть связаны с любым агентом антирезорбтивной, и зависит от типа, способа введения, дозе, протоколе дозирования и продолжительность терапии. Несмотря на неопределенность относительно абсолютного риска для каждого агента у конкретного больного, в этом отчете будет, как правило, считают все антирезорбтивные лекарства объединены в одну группу.
TABLE 1. ANTIRESORPTIVE AGENTS
Обратите внимание: офф-Лейбл применение: для лечения и профилактики остеопороза (состояние, при котором кости становятся тонкими и слабыми и легко ломаются), вызываемых глюкокортикостероидами. Кроме того, этот препарат может быть использован для лечения высокого уровня кальция в крови, что может произойти с некоторыми видами рака.
3.1 Оценка риска ARONJ
Риск развития ARONJ остается неизвестной, несмотря на попытки квантификации (количественной оценки). Ограниченное число исследования, так же небольшой размер выборки, ретроспективный дизайн, недостаточная продолжительность исследования, и проблемы, связанные с добровольной отчетности в случаях, затрудняют точную оценку заболеваемости и распространенности в общей популяции. Исследования, которые пытаются оценить риск для ARONJ представлены в таблице 2. Несколько потенциальных факторов риска и сопутствующих заболеваний были зарегистрированы в литературе, в том числе: сахарный диабет, клинически и рентгенологически видимый пародонтита, удаление зубов, протезирование и курение. Использование кортикостероидов не всегда оказываются фактором риска. Средняя длительность приема оральных азотсодержащих бисфосфонатов для людях, у которых развилась ARONJ сообщалось, в два обзора исследований 24 месяцев (диапазон от 3 до 87) и 42 месяцев (интерквартильный размах от 30 до 56). Результаты исследований выполняли три научно-исследовательских стоматологических практики, которые выяснили, что для всех случаев ONJ количества выявленных случаев (исключая рак), бисфосфонаты использовались в течение менее двух лет, от двух до пяти лет и более пяти лет был связан с коэффициентом соотношения 5.2 (1.2 – 22.5), 11.4 (3.2 – 40.2, и 26.6 (5.3 – 133.6), соответственно.В то время как многие случаи ARONJ были связаны с инвазивными стоматологическими процедурами, такие как удаление зуба, ARONJ также возникает спонтанно или у пациентов с незначительными раздражения слизистой оболочки, таких как тех, кто носит зубные протезы. Это может занять много лет, чтобы развить глубокое понимание ARONJ, ее факторов риска и возможных сопутствующих факторов. В настоящее время приходят данные из баз данных здравоохранения. Ранние отчеты с использованием рекомендаций американской Ассоциации оральных и челюстно-лицевых хирургов (AAOMS) или американского общества костных и минерального исследования (ASBMR) не имели преимуществ; и, таким образом, не может строго использоваться для определения действительных случаев ARONJ.
Авторы канадского исследования использовали коэффициент риска для описания вероятности того, что они называют асептический остеонекроз (АОН) aseptic osteonecrosis (AON), возникающих у пациентов, принимающих оральные бисфосфонаты, по сравнению с пациентами, не принимающих пероральные бисфосфонаты. В исследовании использовали административные базы данных здоровья 87,837 пациентов и сообщил о соотношении риска в 2,87 (95% – ный доверительный интервал 1.17-5.05) для АОН в прошлом или настоящем пользователей алендронат, этидронат и ризендроната. Еще одно исследование, в котором проанализирована медицинские США данные 714,217 пациентов в четыре раза повышен риск воспалительных заболеваний и хирургических вмешательств челюсти для пользователей внутривенные бисфосфонаты при лечении рака, но не для пользователей пероральные бисфосфонаты. Оба эти исследования были ограничены их использование медицинских информационных требований, которые могут представлять методологических проблем для точных данных.
В предыдущем докладе, Mavrokokki и его коллеги сообщили о частоте ARONJ в Австралии. Авторы использовали почтовый опрос австралийских челюстно-лицевых хирургов и других специалистов, а также данные из Австралии Комитет неблагоприятные реакции на наркотики. Сто пятьдесят восемь случаев ARONJ были зарегистрированы, почти три четверти возникает у онкологических больных. Удаление зубов считается провоцирующим фактором в 73% случаев. При исследовании пациентов, получавших бисфосфонат- терапию для лечения остеопороза, частота ARONJ наблюдалось в диапазоне от 1 в 2,260 (0.04%) до 1 в 8,470 (0.01%). Однако, при фокусировке на население, которые прошли удаление зубного камня, частота ARONJ наблюдалось в диапазоне от 1 в 1,130 (0.09%) до 1 из 296 (0.34%).
Совсем недавно, Ло и его коллеги исследовали распространенность ARONJ, используя определение AAOMS, у пациентов с историей длительного перорального применения бисфосфонатов в американской системе здравоохранения и оказания медицинской помощи. Из 8,572 респондентов, 2,159 сообщили соответствующие стоматологические симптомы и 2,159, 1,005 получил стоматологическое обследование и у 536 пересматривали стоматологические записи. В девяти случаях ARONJ возникли при удалении зубов что является общепринятым событие в четырех из девяти случаев. В целом, данные свидетельствуют о превалировании ARONJ в этой популяции у 1из 952 пользователей бисфосфонат, или примерно на 0,10%. Потому что предыдущие данные колебались в пределах от 0,001% до 0,01% среди пользователей пероральный бисфосфонат, эти данные представляют наибольший текущая оценка ARONJ в популяции пользователей пероральный бисфосфонат. В исследовании Sedghizadeh и соавт., девять из 208 пациентов, принимающих оральные бисфосфонаты при низкая плотность костной ткани и лечились в стоматологические школы клиник, имели активный ONJ. Соответствующее преобладание более четырех процентов ARONJ не дублируется другими исследователями и, возможно, частично объясняется относительно небольшим размером выборки.
В стоматологической практике научно-исследовательской сети ONJ заболеваемость и относительные риски при воздействии бисфосфонатов всех людей в двух крупных медицинских организаций осуществив поиск электронных записей и графиков. Заболеваемость ONJ составляет 0,63 на 100 000 человеко-лет для всех людей. Лиц, принимающих оральные бисфосфонаты были 15.5 (доверительный интервал, 6.0 – 38.7) раза больше шансов иметь ONJ, чем лица, которые не были подвержены бисфосфонаты.
Новартис спонсировал рандомизированных контролируемых исследований, которые изучали влияние раз в год золендроната внутривенно для лечения остеопороза в постменопаузе у 7,714 пациентов. Результаты исследования продемонстрировали клиническую эффективность в предотвращении переломов позвоночника и переломов бедра. В трехлетнем исследовании, ни одного случая ARONJ не поступало. Однако, у пациентов не оценивались проблемы с челюстью. Ретроспективный поиск негативных данных мероприятий выявлены два возможных случая ONJ (определенный как наличие уязвимой кости более шести недель), в одном случае в лечении и один случай в группе плацебо. в настоящее время нет достаточных данных, чтобы определить риск для ARONJ, связанные с ежегодной инфузии золедроновой кислоты для лечения остеопороза.
Распространенность ARONJ выше у больных раком. В 2010 систематический обзор у больных раком показали, что распространенность ARONJ варьируется в зависимости от типа и качества исследования. Анализ 22 исследований, в которых изучаются данные на 39,124 физических лиц вылилось в средневзвешенная распространенность 6.1% случаев ARONJ. Однако, при выборе исследований всеобъемлющего и хорошо документированные наблюдения, общее выборку были включены 927 лиц и средневзвешенная распространенность составила 13,3%. Другие исследования, которые проанализировали медицинские записи 8,829 лиц показал средневзвешенная распространенность 0,7% и эпидемиологических исследований, которые включали 29,386 лиц показал средневзвешенная распространенность 1.2%.76 таким образом, перспективными, хорошо контролируемых исследований необходимы для более точного определения истинной распространенности ARONJ во всем мире.
Таблица 2. РЕЗЮМЕ ОПУБЛИКОВАННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ОЦЕНКИ РИСКА ДЛЯ ARONJ У ПАЦИЕНТОВ НА АНТИРЕЗОРБТИВНОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОПОРОЗА
TABLE 2. SUMMARY OF PUBLISHED STUDIES ESTIMATING RISK FOR ARONJ IN PATIENTS ON ANTIRESORPTIVE THERAPY FOR TREATMENT OF OSTEOPOROSIS
Новый антирезорбтивный агент и риск ARONJ. Деносумаб, новый бисфосфонат агент антирезорбтивной, недавно был одобрен FDA для лечения женщин с постменопаузальным остеопорозом и для профилактики скелетно-связанных событий у пациентов с костными метастазами. Деносумаб тормозит резорбцию костной ткани путем связывания для рецептора активатора ядерного фактора каппа-Б лиганда в (rankl), трансмембранный и растворимый белки, необходимые для формирования, функционирования и выживания остеокластов, клеток, ответственных за резорбцию кости. После однократного подкожного введения в дозе, медиана времени до максимальной деносумаб концентрации в сыворотке крови был 10 дней (диапазон: от 3 до 21 дней). Деносумаб концентрации уменьшились в течение периода от 4 до 5 месяцев со средним периодом полураспада 25.4 дн (СД = 8.5 дней; п = 46).77 никакое остаточное влияние на кости было отмечено через шесть месяцев, и маркеров костного метаболизма вырос до нормальных уровней в постменопаузе.
В завершенных по остеопорозу клинические испытания, представляющие 16,348 пациенто-лет наблюдения, используя 60 мг деносумаб каждые шесть месяцев, случаев ONJ не зарегистрировано. В общей сложности пять лет наблюдения была завершена по всем лицам, которые изначально принимали участие в трехлетнем наблюдении перелом и сейчас участвует в семилетней открытом наблюдении. ONJ обнаружена у двух пациентов в течение первых двух лет исследования. Это означает преобладание ARONJ в 0.061%. Для сравнения у онкологических больных, исследование деносумаб по сравнению с золедроновой кислоты при лечении костных метастазов, нашли никаких существенных различий в возникновении ARONJ (2.0%, деносумаб; 1.4%, золедроновая кислота; Р=0,39).7
3.2 Фармакология
В 2005 году, Новартис и FDA выпустило меры предосторожности препарат относительно ARONJ, это состояние наблюдается у больных раком, которые проходят лечение внутривенный бисфосфонат. В мерах предосторожности также выражена обеспокоенность по поводу пациентов, которые получают инвазивное лечение зубов во время приема пероральных бисфосфонатов при других клинических ситуациях.
Зомета ™ (золедроновая кислота) используется для терапии рака, в то время как Reclast™ (золедроновая кислота) используется для остеопороза и метаболических заболеваний костей. Внутривенное вливание используется в обоих случаях, однако дозы, используемые для лечения рака примерно 48 мг в год по сравнению с 5 мг в год для терапии остеопороза. Считается, что чем выше концентрация золедроновой кислоты, при проблемах скелета, связанные с раком терапии и употреблении стероидов, а также внутривенное введение с большей биодоступностью способствует повышению заболеваемости ARONJ. В общем, менее одного процента от дозы пероральный бисфосфонат всасывается в желудочно-кишечном тракте, в то время как более 50 процентов дозы внутривенных бисфосфонатов доступно для включения в состав костного матрикса.
Хотя в начале исследования, имелись отношения между воздействием бисфосфонатов и возникновения ONJ видимому, в соответствии с Брэдфорд Хилл” Bradford Hill‟s criteria с критериев причинности, как показано в
таблице 3.
Бисфосфонаты показали пользу в краткосрочные лечения (менее шести месяцев) пародонтоза и асептического некроза тазобедренного сустава. Однако медиана времени до наступления ARONJ у пациентов, принимающих алендронат, как сообщается, более двух лет. Кроме того, два исследования, выявившие преимущество использованы местного, а не системного назначения бисфосфонат. Недавние исследования на животных моделях (грызун) представили предварительные свидетельства того, что алендронат и золедроновая кислота ослабляют ангиогенез и задержка формирования костной ткани, что приводит к снижению заживления после удаления зубов. Длительном применении бисфосфонатов у людей (более трех лет) может привести к слабо функциональный, очень многоядерные остеокласты с ядерной конденсацией и плохой адгезии с поверхностью кости. Недавнее исследование на собаках показало, что три года ежедневного перорального бисфосфонат лечения значительно снижается костного метаболизма и увеличение числа матриц(очагов) некроза в нижней челюсти.
Таблица 3. АНТИРЕЗОРБТИВНОЙ ТЕРАПИИ И ОСТЕОНЕКРОЗ ЧЕЛЮСТИ – АССОЦИАЦИЯ ИЛИ ПРИЧИННО-СЛЕДСТВЕННАЯ СВЯЗЬ?
TABLE 3. ANTIRESORPTIVE THERAPY AND OSTEONECROSIS OF THE JAW – ASSOCIATION OR CAUSATION?
На сегодняшний день исследования показывают, что риск развития ARONJ выше для больных раком на внутривенный бисфосфонат терапии, чем для пациентов на пероральной терапии бисфосфонатами при низкой плотности костной ткани. Таким образом, клинические рекомендации относятся к типу бисфосфонат терапии. Рекомендации для больных раком на внутривенной терапии изначально были разработаны группой экспертов и были опубликованы в 2006. Американская Академия медицины ротовой полости и американской Ассоциации дентальных и челюстно-лицевых хирургов также опубликованных документов, Положение об управлении уходе за пациентами с ARONJ. Читатели могут обратиться к этим документам получить рекомендации по ведению онкологических больных на внутривенный бисфосфонат терапии и пациентов с ARONJ. Американской стоматологической Ассоциации, Американской академии челюстно-лицевой патологии, американской Ассоциации оральных и челюстно-лицевых хирургов и американского общества костной и минерального исследования также были опубликованы документы по ARONJ. Национального фонда остеопороза, американской Ассоциации эндодантистов и американской коллегии ревматологов среди прочего, также решают эти вопросы.
3.3 клинические проявления ARONJ
AAOMS используются следующие определения для описания бисфосфонат, связанных с остеонекрозов челюсти: открытый перелом в челюстно-лицевой области сохраняющиеся в течение более чем восьми недель у пациента, который принимает, или принимает, бисфосфонатом и не получающих лучевой терапии головы и шеи.
Этот консультативный комитет также принимает AAOMS 2009 постановка критериями, изложенными в
таблице 4, но расширяет критерии для пациентов, принимающих любой агент антирезорбтивной, а не ограничиваться бисфосфонатами .
Таблица 4. Критерии стадий AAOMS
| Категории |
Критерии |
| Группа риска |
Риск клинически нормальные, бессимптомных пациенты, которые получали антирезорбтивной терапии |
| Стадия 0 |
отсутствуют клинические данные о поражении костей, но имеются неспецифических симптомов или клинических и/или рентгенологических изменения |
| Стадия 1 |
Уязвимая или некроз костной ткани у пациентов протекающийбессимптомно и не имеющих признаков инфекции |
| Стадия 2 |
Признаки поражения и некроза костной ткани, связанной с болью и/или признаками локальной костной инфекции с или без дренирования гнойного содержимого. |
| Стадия 3 |
Признаки поражения и некроза костной ткани, связанной с болью, инфекцией, и по крайней мере одним из следующих повреждений и признаков некроза, выходящих за пределы локальных альвеолярных тканей: рентгенологически подтвержденный остеолиз распространяющийся до нижней краницы нижней челюсти или максилярному синусу; патологический перелом;орально- пазуховый, орально-назальный или орально-кожный свищ. |
Клинические признаки и симптомы ARONJ обычно включают преходящую боль, припухлость мягких тканей и инфекции, расшатывание зубов, неприятный запах изо рта, дренаж, и выступающие кости. Симптомы спонтанно может возникнуть в кости; или, чаще, при незаживающей лунке после удаления зуба. В некоторых случаях клинические признаки остеонекроза может быть очевидным или даже клинически обнаруживаемой. В других случаях, у пациентов может наблюдаться боль, клинические отек и/или гнойного дренажа при отсутствии видимых признаков некроза кости.
Бессимптомный пациент может иметь ARONJ в течение нескольких недель или месяцев, прежде чем обнаруживается поражение альвеолярной кости при рутинном исследовании. Некоторые пациенты могут обращаться за помощью из-за боли в полости рта или других неспецифических симптомов, но при отсутствии признаков инфекции или поражения кости. У других пациентов, симптомы ARONJ могут имитировать поражения зубов или пародонтоз; однако, эти симптомы, как правило, неисчезают после планового стоматологического и пародонтологическое лечение. В сложных случаях, такие, как эти, больной должен сообщать, что получает или уже получил бисфосфонатам, , стадия 0 ARONJ следует рассматривать в дифференциальный диагноз. Если врач подозревает наличие у больного ARONJ, они должны обращаться в FDA программа”Medwatchбыл s в www.fda.gov/MedWatch/report.htm или 800-ФДА-FDA-1088 .
4.0 ВЫВОДЫ ПАНЕЛИ
На основе анализа имеющейся научной литературы и мнения экспертов, группа экспертов сделала следующие выводы:
У неонкологических пациентов риском развития ARONJ на низкий, что самый высокий показатель распространенности в большой выборке около 0,10%. В настоящее время нет исследований, адекватно подтверждающих очевидность. В нескольких исследованиях на сегодняшний день используется широкий спектр методов, но все с потенциальными недостатками, которые дают различные оценки. Без достоверной информации о распространенности ARONJ, трудно прогнозировать риск в целом, и невозможно предсказать риск у конкретного пациента.
ARONJ могут возникать спонтанно, но чаще ассоциируется с конкретными медицинских и стоматологических заболеваний, в том числе стоматологических процедур или условий, которые повышают риск для костной травмы. Чаще всего, ARONJ связан с инвазивными процедурами костей, таких как удаление зубов, пожилым возрастом (старше 65 лет), периодонтит, длительное применение бифосфонатов (более двух лет), зубными протезами, курение и диабетом, что связано с повышенным риском для ARONJ. Использование кортикостероидов не всегда оказываются фактором риска. В одном исследовании (что контролируется по воздействию нескольких известных или потенциальных опасностей) обнаружили, что курение и ожирение являются факторами риска для развития ARONJ у раковых больных, получающих внутривенного введения золедроновая кислота.
Если врач прописывает или планирует назначить агент антирезорбтивной, это важно для пациента и дантист пациента должен быть в курсе. Врачам рекомендуется задавать вопросы о остеопорозе, остеопении и использование различных антирезорбтивными агентами, в процессе сбора анамнеза жизни. Медицинские и зубоврачебные сообщества продолжают изучать способы профилактики и лечения ARONJ для обеспечения безопасных возможного результата для стоматологических пациентов, принимающих антирезорбтивными агентами. Врач является лучшим источником информации о необходимости назначения антирезорбтивных лекарственных препаратов. Учитывая значительные выгоды от этих препаратов, а также значительное скелетные и психосоциальные осложнения остеопороза, врач, вероятно, рекомендует продолжить антирезорбтивную терапию несмотря на незначительный риск развития ARONJ. Хотя ни врач, ни стоматолог не может исключить возможность развития ARONJ, регулярные посещения стоматолога и поддержание превосходной гигиены полости рта являются неотъемлемой частью управления рисками для пациента. Открытое общение по поводу вариантов лечения является основополагающим требованием для всех членов команды здравоохранения, но особенно у пациентов со значительным стоматологические проблемы или активным ARONJ.
5.0 РЕКОМЕНДАЦИЙ ГРУППЫ ДЛЯ СТОМАТОЛОГИЧЕСКОГО УПРАВЛЕНИЯ У НЕОНКОЛОГИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ АНТИРЕЗОРБТИВНУЮ ТЕРАПИЮ
Эти рекомендации направлены на консервативные хирургические процедуры, правильный метод борьбы с инфекцией, целесообразности использования оральных препаратов и принципа эффективной антибактериальной терапии при наличии показаний. Из-за скудности клинических данных о стоматологическом лечении пациентов при антирезорбтивной терапии, эти рекомендации в основном основаны на мнениях экспертов. Они предназначены для того, чтобы помочь стоматологам принять клинические решения и должны быть рассмотрены с практикующим профессиональными рекомендациями и предпочтениями пациента. Стоматологам рекомендуется посетить http://www.ada.org/2594.aspx?currentTab=2 перед лечением пациенты, принимающие антирезорбтивными агентами. По мере поступления новой информации эти рекомендации будут обновляться, по мере необходимости.
5.1 Общие рекомендации по лечению
Плановое стоматологическое лечение, как правило, не должен быть изменено при использовании антирезорбтивных агентов.
Все пациенты должны получать плановое стоматологическое обследование. Пациенты, которые предписаны антирезорбтивными агентами и не получали регулярной стоматологической помощи, необходимо комплексное обследование ротовой полости перед или в самом начале их лечения.
Информирование пациентов до стоматологического лечения. Обсуждение рисков и преимуществ стоматологической помощи с пациентами на антирезорбтивной терапии является целесообразным. При информировании пациента о риске ARONJ, поставщик стоматологической помощи должны иметь в виду, что пациент может не осознавать этот риск. Но это может вызывать обеспокоенность пациента по поводу продолжения стоматологического лечения.
Темы (вопрсы), которые можно будет обсудить с пациентом при информировании о рисках бисфосфонатам относятся:
Антирезорбтивной терапии низкой костной массы имеет низкий риск для развития ARONJ (Высшая оценка распространенности в большой выборке составляет 0,10%).
Низкий риск развития ARONJ может быть сведено к минимуму, но не исключен.
Программа гигиены полости рта, состоящая из рациональных методов гигиены полости рта и регулярные стоматологические услуги, могут быть оптимальным подходом к снижению риска развития ARONJ.
Нет проверенных методов диагностики доступных в настоящее время, чтобы определить, какие пациенты подвергаются повышенному риску развития ARONJ.
Прекращения терапии бисфосфонатами может не устранить любой риск для развивающихся ARONJ. Однако, прекращения терапии бисфосфонатами может оказать негативное влияние на результаты лечения низкая масса кости. Таким образом, необходимо оценить значительные стоматологические риски при рассмотрении вопроса о прекращении антирезорбтивной терапии низкой костной массы, рака или других off-label методов лечения. Рекомендации по прекращению терапии принимать коллегиально.
Пациент должен быть проинформирован о необходимости стоматологического лечения, альтернативных методах лечения, хотя любое лечение связано с риском ARONJ, других рисков, связанных с различными вариантами лечения, и рисках предшествовавшего лечения, даже временного. Пациенту следует рекомендовать проконсультироваться со своим врачом о рисках для здоровья, связанных с прекращением антирезорбтивной терапии. Все решения относительно использования лекарственных средств, назначенных по медицинским показаниям необходимо обсудить с лечащим врачом. Дезинформация и непонимание может привести к серьезным и нежелательным явлениям, которые можно было предотвратить. Поэтому следует приложить усилия для представления пациенту взвешенной оценки текущей информации. Пациенты, принимающих антирезорбтивные агенты должны быть проинструктированы обращаться к своему стоматологу, если любая проблема развивается в полости рта.
Принятии решений относительно лечения. Зубной врач может принимать решение о том, следует ли лечить пациента, который подвергается антирезорбтивными агентами. Как уже говорилось выше, риск для ARONJ ниже для пациентов, которые не принимают эти препараты для терапии рака. Группа рекомендует, что надо лечить пациента с активной болезнью зубов или заболеваний пародонта, несмотря на риск для ARONJ, поскольку риски и последствия не лечения, скорее всего, перевешивают риски развития ARONJ. Без лечения активной стоматологической патологии (кариес, пародонтоз, обширных периапикальных абсцессов или гранулем) ситуация может привести в будущем к осложнениям, которые могут потребовать более обширной и рискованные процедуры.
Перед началом терапии пациенты должны быть информированы в максимально возможной степени. Врач должен рассмотреть документирование обсуждения риски, выгоды и варианты лечения с пациентом (см. выше) и получить письменное подтверждение пациент, что вопрос обсуждался и он согласен на выбранный курс лечения. Стоматолог должен сохранить запись пациента об информированном согласии. Стоматологам так же советуют информировать пациента о рисках, связанных с низкой костной плотности, и получить соответствующее информированное согласие.
Профилактика и планирования лечения. Стратегии управления гигиеной полости рта пациентов на антирезорбтивной терапии в целях предотвращения ARONJ описаны в таблице 5. Главная цель в предупреждении ARONJ заключается в ограничении возможности экстенсивного или мультифокальные поражения. Несмотря на ограниченные доказательства, локализованной клинический подход к дентоальвеолярной хирургии у пациентов на антирезорбтивной терапии с низкой плотностью костей может помочь практикующему врачу для оценки рисков на индивидуальной основе, и, прежде чем положить несколько квадрантов в зоне риска. Типичные ситуации включают, но не ограничиваются, больной нуждается в полной экстракции зубов для протезов, или пациент, нуждающихся в полной хирургии пародонта. Например, одна экстракции зуба или одного секстанта альвеолярной хирургии может быть изначально проведенные при лечении пациентов с хлоргексидином, или другим топического антисептика. Ответ исцеление пациента может считаться адекватным после нормального заживления хирургической раны. Антисептические средства могут использоваться дольше, если зона остается воспаленной, раздраженной или покрасневшей. После установления пациенту”с очевидным адекватным ответом на лечение более ускоренного хирургическая план лечения с участием нескольких (или всех) секстанты на один прием может быть проведен.
При периапикальные патологии, свищевых ходов, гнойных пародонтальных карманов, тяжелый пародонтит и активный абсцессы, которые уже поражают медуллярная кость, может усугубить остеонекроз и сами по себе являются факторами риска для ARONJ, они должны лечиться оперативно. Когда стоматологические патологии не видно, пробный подход секстант могут быть применимы. Секстант секстант подход не применяется в экстренных случаях, даже если речь идет о нескольких квадрантах.
Таблица 5. СТРАТЕГИИ ПРОФИЛАКТИКИ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ НА АНТИРЕЗОРБТИВНОЙ ТЕРАПИИ* (ОТСУТСТВУЕТ СВИДЕТЕЛЬСТВА ЭТАП 1, 2 ИЛИ 3 ARONJ**)
* Учитывая ограниченные данные, что предполагает аналогичные уровни риска для пациентов, использующих пероральные бисфосфонаты, бисфосфонаты внутривенно и подкожно деносумаб в лечении низкой костной плотности; похожие стратегии предупреждения появляются соответствующие для каждого из этих методов с сопоставимой по длительности употребления лекарств. Это не значит, что нет никаких различий между этими методами лечения и необходимы дальнейшие исследования.
** На 0 стадии заболевания может быть трудно отделить от одонтогенных поражений или патологии верхнечелюстных пазух. Если эти возможности могут быть устранены, см. табл. 7 относительно ARONJ.
5.2 Рекомендации по лечению конкретных условий
Рекомендации по лечению пародонта. Лиц на антирезорбтивной терапии, которые имеют активный хроническими заболеваниями пародонта, как правило, должны получать соответствующие формы безоперационного лечения, которое должно быть в сочетании с обычно рекомендуется повторным осмотром через четыре-шесть недель. Это не значит, что хирургические процедуры противопоказаны у этих пациентов, только минимизация денто-альвеолярных манипуляции, как правило, предпочтительнее. Потому что удаление зубов является фактором риска для ARONJ, пациенты должны регулярно наблюдаться и лечиться с целью предотвращения прогрессирования заболевания пародонта в той точке, где удаление зубов не требуется. Цель хирургического пародонтологического лечения, должны получить доступ к корневой поверхности, и предпочтение должно быть уделено использованию атравматичные методы, когда это возможно.
Нет опубликованных исследований, оценивающих риск ARONJ или успех имплантологического лечения следующие процедуры десен, таких как направленная регенерация тканей или костных имплантатов замену. Использование таких методов должно быть взвешенным на основе потребностей пациента. Первичная мягкая наложение швов тканей после хирургических процедур пародонта желательно, когда это возможно, хотя расширенные периостального воздействия кости ради первичного закрытия может увеличить, а не уменьшить риск ARONJ. У пациентов без заболеваний пародонта должны получать профилактическую терапию или инструкция для профилактики пародонтоза.
Установка имплантата и техническое обслуживание. Риск ARONJ и/или отторжению имплантата у пациенток, имеющих в анамнезе назначение бисфосфонатов была изучена в нескольких относительно небольших, краткосрочных исследований. Хотя есть сообщения о случае ARONJ при остеотомии имплантата, относительный дефицит ARONJ и стоматологической имплантационной недостаточности в бисфосфонат пользователи, несмотря на большое количество этих пациентов, получавших зубные имплантаты-это, обнадеживает. Действительно, Fugazzotto и коллеги отметили не ARONJ после операции у 61 пациентов со средней продолжительностью использования бисфосфонатов на 3,3 года. Ни один из имплантатов не потерян в этой популяции. В популяции 101 имплантатов у 42 пользователи бисфосфонатов (от 6 месяцев до 11 лет). Не было ARONJ и при 95% успеха установки имплантатов. С помощью телефона и электронной почты, проводились опросы, которые отметили не ARONJ, связанные с 468 имплантатов у 115 бисфосфонат пользователей с показателем успешности 99.6%. Другие сравнили 121 имплантатов у 55 пользователей бисфосфонатов (примерно треть за 5 лет пользования) с 166 имплантатов у 82 не получавших бисфосфонаты. ARONJ не наблюдалось в обеих группах и имплантатов в обеих группах показали схожие профили с успешностью 99.2% у бисфосфонат пользователей и 98.2% в Non-пользователи.
Взятые вместе, эти данные обнадеживают. Пациент может быть проинформирован о том, что риск ARONJ в результате антирезорбтивной терапии является низким, и что показатель успешности имплантатов, помещенных в бисфосфонат пользователи, как представляется, не отличается от успешности ставок имплантатов у пациентов без истории бисфосфонат использования в краткосрочной перспективе. В настоящее время антирезорбтивной терапии не представляется противопоказанием для имплантации. Однако, более крупные и более долгосрочные исследования необходимы, чтобы уточнить результаты имплантов у пациентов, подвергающихся антирезорбтивными агентами по сравнению с теми, которые не подвергались воздействию этих агентов.
Челюстно-лицевая хирургия. При лечении стоматологических и/или заболеваний пародонта безуспешно, хирургическое вмешательство может быть лучшей альтернативой. Пациенты, получающие антирезорбтивной терапии, которые проходят инвазивные хирургические процедуры должны быть проинформированы о риске, хотя и небольшом, развития ARONJ. Альтернативные планы лечения должны обсуждаться с пациентом, которые включают в себя: эндодонтия (включая эндодонтическое лечение с последующим удалением клиническая коронка), что позволяет корням расслаиваться (вместо экстракции), и использование фиксированных и съемных протезов.
Если удаление зубов или костной хирургии необходимы, консервативный хирургический метод первичного шва ткани, когда это возможно, должны быть рассмотрены. Размещение полупроницаемых мембран над лункой экстракции может быть целесообразным, если первичное закрытие невозможно. Кроме того, до и после любой хирургической процедуры с участием костей, пациент должен осторожно промыть хлоргексидин-содержащим раствором промывать пока не заживет. Режим может быть продлен на основании процесса заживления, но использовать два раза в день в течение 4-8 недель будет общей рекомендацией. Существует ряд доказательств, что антибиотикопрофилактика, начиная за один день до и продления 3 до 7 дней после стоматологических процедур может быть эффективным в предотвращении ARONJ. Появились кроме того данные что, использование хлоргексидина и системные антибиотики до и после удаления зуба, уменьшает риск ARONJ в небольшом исследовании у 23 пациентов, перенесших удаление зуба. У пациентов, которые уже имеют ARONJ, есть ограниченные доказательства, что терипаратид, рекомбинатная форма паратиреоидного гормона, может быть полезным в лечении ARONJ.
Эндодонтия. У пациентов с повышенным риском ARONJ, эндодонтическое лечение предпочтительнее хирургических манипуляций, если зуб можно спасти. Обычная техника эндодонтического должны быть использованы и манипуляции за пределами верхушки корня не рекомендуется. Есть ограниченные доказательства, что исцеление корневого канала после эндодонтического терапия аналогична независимо от того, пациент имеет историю использования бисфосфонатов. Эндодонтических хирургических процедур следует руководствоваться той же рекомендации, как используется для любых челюстно-лицевой хирургической процедурой, описанной выше.
Терапевтической стоматологии и протезирования. Нет доказательств того, что нарушение прикуса или жевательной силы увеличивают риск для ARONJ. Все обычные восстановительные процедуры следует проводить с целью минимизации воздействия на кости, чтобы не увеличить риск инфекции. Зубопротезное приборы в пациенты должны быть своевременно скорректированы для посадки во избежание изъязвления и возможного контакта с костью.
Ортодонтия. Нет опубликованных исследований по изучению влияния бисфосфонатов на ортодонтии. Отчеты, указывают на уменьшение подвижности зуба у пациентов, принимающих бисфосфонаты. Пациентов следует информировать о эти потенциальные осложнения.
Ортодонтия является уникальным в стоматологических специальностей в том, что само его существование основано на хрупкое равновесие между функцией остеокластов и остеобластов. При ортодонтическом лечении, преимущественно у детей и ранних подростков, один из пяти ортодонтических пациентов в США является взрослых. Имеются отдельные сообщения в ортодонтической литературе на различия в лечении постменопаузальных пациентов. В ортодонтической литературе данные относительно бисфосфонатов сосредоточен в первую очередь на способности этих препаратов для стабилизации зубов после лечения или фокальных местных аппликаций в локализованной области во время терапии. Но теперь с появлением антирезорбтивными агентами кости есть потенциальная возможность для 44 миллионов американцев, где ортодонтические пособия могут быть компромиссна лекарствам. Потенциальная проблема ARONJ и изменения физиологии костной ткани, вызванной антирезорбтивной терапии, были поняты ортодонтами. Ортодонт должен сохранять бдительность, что движение зуба пропорционально прилагаемому усилию. Возможно, что длительность ортодонтического лечения будет дольше у бисфосфонат пользователей.
6.0 СТХ ТЕСТИРОВАНИЕ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КАНИКУЛЫ
Сыворотка на основе маркеров оборота кости биохимические маркеры костного ремоделирования. Два таких маркера CTx и NTx. Эти маркеры представляют в каждом конце три пряди 1-го типа коллагена, и каждый используется в тестах, которые контролируют оборот кости. Некоторые исследования подтверждают возможность использования sCTx для прогнозирования риска развития ARONJ, в то время как другие ставят под сомнение его полезность. Потому что некоторые рекомендации касаются использования sCTx, в данном разделе будут рассмотрены ограничения sCTx как предиктора риска для ARONJ; и поговорим о том, почему группа не рекомендуют использовать sCTx для оценки ARONJ риска.
Во-первых, широкая вариативность sCTx (значения меняются в течение любой 24-часовой период) и широкий диапазон референсных значений дает индивидуальные результаты тестирования ненадежны и трудно экстраполировать из заданной популяции или контрольной группе. Кроме того, общая нехватка базовых уровней sCTx у пациентов перед началом антирезорбтивной терапии затрудняет оценку значимости полученных значений после начала лечения.
Общая sCTx-это смесь из четырех различных форм молекулы. Формы представляют собой этапы созревании костный возраст: αL отражает молодую кость, с последующим ßL, ßD и, наконец, αD, в котором представлены старые кости. Анализы могут выявить один, два, три или четыре из этих возрастных СТх изоформ. Но чаще всего, либо только одна форма или неизвестное сочетание этих форм исследовали. Заинтересованный читатель литературы СТх предупрежден о том, что в большинстве исследований не удается выявить СТx по форме образцы. Также сопоставление документов затруднено, если анализ форма(ы) не идентифицирован, а референтные значения для возраста и пола неизвестно.
Только одна лаборатория проводит анализы sCTx для проб пациентов в США (Институт Николс, Сан-Хуан-Капистрано, Калифорния). Лабораторные анализы образцов типа 1 коллаген с помощью проведения анализов на подтип ßL, указывают на вторая младшая кости. Размах диапазона результатов испытаний лаборатории широко варьироваться, как показано в таблице 6.
Таблица 6. Референтные значения для взрослых для сывороточного с – концевого Телопептида подтип ßL
| Возраст (лет) |
Мужской |
Женский |
| 18 – 29 лет |
87 – 1200 ПГ/мл |
64 – 640 ПГ/мл |
| 30 – 39 лет |
70 – 780 ПГ/мл |
60 – 650 ПГ/мл |
| 40 – 49 лет |
60 – 700 ПГ/мл |
40 – 465 ПГ/мл |
| 50 – 68 лет |
87 – 345 ПГ/мл |
NA сокр. от not availableнет данных |
Тип 1 коллагена находится в мягких тканях и хрящах, а также в костной ткани. Таким образом, результаты лабораторных исследований sCTx не только представляют кости. Более одного измерения sCTx необходимо чтобы оценить, что, если таковые имеются, уровня sCTx которые имеет отношение к кости. Кроме того, следует рассмотреть базовые значения, антирезорбтивные агент накопления и закономерности дозирования.
В одной из первых статей, рекомендую использовать sCTx для прогнозирования риска пациентов по развитию ARONJ. Исследуемая популяция была небольшой (N=30) и все участники имели ARONJ. На момент первоначального лабораторных показателей были получены, примерно половина испытуемых получала бисфосфонаты, а другая половина не получала. Кроме того, на уровне пикограмм выбран в качестве прогнозного уровня риска пациента (150 пикограмм) был в пределах референтных значений (как указано выше). Примечательно, что нет референсного диапазона для женщин в возрасте 50 лет или старше, ни для мужчин или женщин старше 68. В 2009 исследовании обнаружили, что у лиц с историей получения бисфосфонатам, значения sCTx варьировалась от 100 ПГ/мл до более чем 300 ПГ/мл. Кроме того, на основании результатов небольшого исследования, сравнение рентгенографических маркеров для СТx, сообщил, что заключение рентгенолога о склеротических изменения может быть более чувствительным предиктором риска ARONJ по сравнению с уровнем sCTx. Широком диапазоне значений этих данных, а также отсутствия эталонных значений в значительных сегментов пациент предполагают, что уровни sCTx будет иметь ограниченное применение для оценки риска для ARONJ у конкретного пациента или выбирать решения относительно лечения.
Отмечено, что в связи с повышением уровня sCTx у пациентов с ARONJ пероральная бисфосфонат терапия была прекращена. В положении 2009 AAOMS рекомендованы лекарственные “каникулы” за три месяца до и после хирургического вмешательства, а по мнению других авторов лекарственные каникулы вызвали подъем уровня sCTx. В исследовании Маркса все субъекты имели ARONJ. Нет никаких опубликованных исследований, которые показывают, что-либо лекарственные каникулы или повышение уровня sCTx снижают заболеваемость ARONJ. Также неясно, каким образом лекарственные каникулы влияют на риск переломов. Там было исследование по риску переломов, при прекращении приема алендронат после пяти лет до непрерывного приема алендроната в течение десяти лет. Полученные результаты позволяют предположить, что для женщин с высоким риском клинических переломов позвонков, отмены алендроната после пяти лет не приводит к существенному увеличению риска переломов. Однако нет данных о влиянии прекращения антирезорбтивной терапии до пяти лет, ARONJ могут возникать у пациентов с антирезорбтивными терапия менее пяти лет, а также исследования о том, алендронат выводы могут быть экстраполированы на другие бисфосфонаты еще должны быть выполнены.
Группа считает, что такие проблемы должны быть решены, прежде чем рекомендации могут быть сделаны:
- Выделение /экспрессия СТх/№Тх происходит при ремоделировании кости и остеокластов функция ингибируется повышенным отложением бисфосфонатов в кости.
- СТх/№Тх сывороточные уровни соответсвуют выделение /экспрессия всего тела выражение/выпуска, и, следовательно, не соответствуют освобождению из альвеолярных отростков челюстей, в частности.
- Бисфосфонаты распределяются неравномерно по всем отделам скелета. Из-за высокой скорости оборота кость в челюсти, бисфосфонаты особенно сосредоточены в пределах альвеолярных отростков в связи с „самонаведением” эффекта бисфосфонатов.
- Как функция остеокластов (и, следовательно, как Стх/ntx является выделяющийся из челюсти) с вышеуказанными увеличивается локально при повышении антирезорбтивные агент уровней, еще предстоит изучить.
- Системные измерения могут выявить локализованный повышение СТх у онкологических пациентов. Такие измерения, однако, не дифференцирует очаг костного метаболизма (т. е. не специфичны для челюсти).
- Коэффициент костного метаболизма в альвеолярном отростке челюсти, в несколько раз выше, чем в других частях скелетов, таких как бедра и позвоночник; но из-за концентрационного эффекта бисфосфонатов отмечалось повышение (на 3 пункта) локального выхода CTx / NTx в связи высокой бисфосфонат концентрации в челюсти.
- Кости челюстей подвержены наибольшему риску развития ARONJ, и они, возможно, были затронуты антирезорбтивными агентами в течение длительного срока. Измерения форма ßL, второй младшей группы Тип 1 продуктами распада коллагена, как это делается в существующих в настоящее время коммерческих тестах, могут, поэтому, быть адекватной и подходящей для оценки риска.
Для отличного обзора ctx и многие ограничения, связанные с его использованием в качестве предиктивного теста, статья Баим и Миллер может предоставить дополнительную информацию. В статье рассматриваются многие из вышеперечисленных пунктов и обеспечивает детальную информацию о sCTx в клинических условиях. В частности, авторы утверждают, что процесс напрвления образцов в центральную лабораторию предлагает множество неконтролируемых переменных, участвующих в сборе образца, температуры и хранения.
Хотя есть ограниченные исследования о временной остановке антирезорбтивные препараты (лекарственные каникулы) для лечения ARONJ, в настоящее время существуют еще исследования, чтобы подтвердить эффективность лекарственных каникул в профилактике ARONJ без увеличения скелетных рисков, связанных с низкой костной массы. В настоящее время нет достаточных доказательств, чтобы рекомендовать сыворологические тесты, такие как sCTX как предиктор риска ARONJ. Кроме того, нет достаточных доказательств, чтобы рекомендовать антирезорбтивные “лекарственные каникулы” или периоды ожидания для профилактики ARONJ.
7.0 СТАДИИ ARONJ И ЛЕЧЕБНЫЕ СТРАТЕГИИ
Используя AAOMS промежуточные критерии, в таблице 7 представлены стратегии лечения для пациентов с высоким риском, и у которых, уже имеется ARONJ на разных стадиях. Настоящий доклад не содержит указания на конкретные стратегии лечения для лечения пациентов с ARONJ. Лечение должно быть, как правило, консервативное и в то же время понимая, что в некоторых тяжелых случаях потребуются удаление больших сегментов некроза, кости которые оставляют большие дефекты. Лечение будет варьироваться в зависимости от конкретного случая с вторичная инфекция, некрозом и переломом часто быть трудным, но необходимым для решения. Есть ограниченные доказательства, что консервативное хирургическое вмешательство с ER:yag лазером приводит к клиническому улучшению. Существует слабые доказательства для поддержки прекращения антирезорбтивной терапии для ускорения заживления, когда ARONJ присутствует.Решение прекратить антирезорбтивной терапии следует сопоставлять с рисками, связанными с основной системное заболевание, по поводу которого антирезорбтивное лечение назначено.
Несколько исследований постулируется роль актиномицетов actinomyces spp. при ARONJ, а также в остеонекрозе osteoradionecrosis (ОRN). Актиномицеты-анаэробные грамположительные микроорганизмы считаются ранними колонизаторами ротовой полости и в ряде случаев выступают в качестве основного инфекционного агента ARONJ поражений. В исследовании патогистологическом исследовании, 42/45 пациентов с диагнозом актиномикоз были обнаружены при ARONJ (58.7%) и при ОRN (35.6%) полости рта. Эти результаты привели к предположению, что актиномицеты являются условно-патогенными микроорганизмами, которые могут проникнуть в кость уже изменен с помощью лекарств или радиотерапии. Тем не менее, патогенетическая роль актиномицетов в качестве единого организмав патобиологии из ARONJ остается спорным. Это может быть оспорена, потому что авторы показали, что образование биопленки из мультимикроорганизмов multiorganism при ARONJ поражения могут участвовать в патогенезе этого типа остеонекроза. Из-за трудностей, связанных с изоляции актиномицетов, это не всегда понятно, их наличие обусловлено поверхностной колонизацией или глубокой инфекции, что способствует патогенезу остеонекроза. В клинический случае пациента с Актиномицетов-инфицированных ARONJ, поражения обрабатывают внутривенное введение пенициллина G (18 МЛН/сут) в сочетании с внутривенным введением метронидазола (1,5 г/день) в течение 6 недель, затем перорального введения пероральный амоксициллин (1,5 г/день) в течение 6 месяцев. Агрессивное лечение контролирует инфекцию и дренаж гноя, но не влияет на некротический участок кости, который по-прежнему остается открытым в полости рта. На данный момент, группа предполагает, что внутривенная терапия должна быть зарезервированы для запущенных стадий (стадия 3 OMFS), где имеется подтверждающих доказательства (культура плюс клинические признаки гноя) для активного актиномицетной инфекции ARONJ. Недавно было показано, что хлоргексидин имеет положительный эффект в борьбе с поверхности, пораженных актиномицетной колонизацией, такие видно в ротовой биопленке. Для более общих случаев более низкие стадии, когда только подозревается actinomycotic колонизация поверхности, хлоргексидин для полоскания полости рта можно использовать с добавлением перорального приема амоксициллин/пенициллин, если показано.
Таблица 7. СТАДИИ ARONJ и стратегия лечения
| СТАДИИ ARONJ † |
стратегия лечения ‡ ††† |
| ГруппА РискаКлинически нормальные, бессимптомно у пациентов, которые получали антирезорбтивную терапию.
|
Без лечения при плановой стоматологической помощиОбучение пациента ¥, †† (см. раздел 3.1.2)
|
| СТАДИЯ 0Отсутствуют клинические симптомы поражения костей, но при имеются неспецифические симптомы или клинические и/или рентгенологические изменения. |
Консервативное местное лечениеАнальгетики и антибиотики, по показаниямОбщение с лечащим врачом. ¥ , †††
|
| СТАДИЯ 1Обнажение и некроз костной ткани у пациентов без симптомов и без признаков инфекции. |
Антимикробное полоскание ртасглаживание острых костей, чтобы УМЕНЬШИТЬ ПОВРЕЖДЕНИЕ МЯГКИХ тканей, удалить свободные секвестрыанальгетики и антибиотики, по показаниям
клиническое наблюдение каждые 3-6 месяцев
АНАЛИЗ ПОКАЗАНИЙ для продолжения АНТИ-РЕЗОРБТИВНОЙТЕРАПИИ с лечащим врачом.
|
| СТАДИЯ 2Обнажение и НЕКРОЗ КОСТНОЙ ткани, связанные с боль и/или признаки инфекции в области обнажения кости с или без гнойного дренажа. |
СТАДИЯ 1 плюс мероприятиярекомендуется более частое клиническое наблюдение
|
| СТАДИЯ 3Обнажение и некроза костной ткани у пациентов с болями, инфекцией, и по меньшей мере одного из следующего: обнажение и некроза, выходящий за локальные альвеолярные ткани; радиографические доказательства
остеолиза доходящей до границы нижней челюсти или дна верхнечелюстной пазухи;
патологический перелом;
Оро-антральные, Оро-назальное или рото-кожные свищи.
|
СТАДИЯ 2 плюс мероприятияхирургическое удаление/резекция по мере необходимостиконтроля боли или в ГРАНИЦАХ СТОЙКОЙ
АКТИВНОЙ ИНФЕКЦИИ |
† Оголенная костью в челюстно-лицевой области без разрешения в течение 8-12 недель у пациентов с антирезорбтивными препаратами, которые не получали лучевую терапию на челюсти.
‡ Независимо от стадии заболевания, подвижные сегменты костных секвестров следует удалить, не подвергая интактную кость. Удаление чувствительных зубов при ревизии омертвевшая костная ткань должно быть выполнено поскольку считается, маловероятно, что экстракция приведет к обострению сложившейся некротического процесса. Прекращение внутривенных бисфосфонатов у больных раком не связаны с сиюминутными выгодами.
¥ Если позволяет общее состояние, однако, долгосрочное прекращение приема может быть полезным для стабилизации участков остеонекроза, снижение риска нового поражения и уменьшение клинической симптоматики. Решения относительно антирезорбтивной терапии должен только быть сделан только лечащим врачом по согласованию с пациентом и пациента стоматологом или зубным специалистом. Прекращение антирезорбтивной терапии при низкой плотности костной ткани у пациентов с ARONJ был связан с постепенным улучшением клинической картины заболевания. Прекращение приема этих препаратов в течение 6-12 месяцев может позволить постепенному заживлению мест обнажения кости или спонтанной секвестрации некротических костей. У пациентов с незначительно пониженной плотности костной ткани, однако, изменение или прекращение антирезорбтивной терапии по назначению врача может потребоваться после консультации с пациентом”с стоматологом или зубным специалистом и с полным пониманием пациента.
††Обучение пациентов является важной частью лечения для всех пациентов, использующих антирезорбтивной терапии
††† Сотрудничество с лечащим врачом пациента подходит для всех этапов ARONJ
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИССЛЕДОВАНИЮ
На основании данных современной литературы по патофизиологии ARONJ, и исходя из отсутствия знания о факторах, которые имеют место у пациентов с повышенным риском развития ARONJ, группа рекомендует провести исследование по ряду вопросов, которые указаны ниже.
8.1 фундаментальных исследований
Исследователи должны исследовать молекулярные механизмы, которые приводят к развитию ARONJ, роль антирезорбтивными препаратами на изменение костного ремоделирования, а его воздействие на ARONJ. Исследование факторов фармакогенетических, которые создают у пациентов опасности для ARONJ может быть полезным для выявления пациентов с повышенным риском.
8.2 клинических исследований
Исследователи должны продолжить или начать адекватно спланированные исследования, которые:
- лучше определить риски, связанные с обычной стоматологии, имплантации и костной аугментации, ортодонтическое лечение и удаление зубов у пациентов на антирезорбтивной терапии
- сопутствующими факторами риска (например, оральные и системные заболевания)
- адреса стоматологического лечения пациентов с ARONJ
- сотрудничать со специалистами кости для того, чтобы установить, является ли ARONJ ялокализованным или системным проявлением. Трепанобиопсия и оценки гистоморфометрическими позволит глубже понять основы костной патологии
- оценить влияние прекращения антирезорбтивной терапии и отношение к исцелению
- оценить использование суррогатных костных маркеров относительно риска, и лечение, ARONJ
- оценка скрининга и диагностических тестов
Кроме того, было бы желательно иметь Национальный регистр, что позволит систематически изучать случаи ARONJ, связанные с антирезорбтивной терапии и влияние сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.
