Ирина Александровна Зборовская – д.м.н., профессор, заведующая кафедрой госпитальной терапии с курсом клинической ревматологии факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета, заместитель директора по научной работе Государственного учреждения ” Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии” РАМН, руководитель регионального Центра по проблемам остеопороза, член президиума Ассоциации ревматологов России, член редакционных советов журналов “Научно – практическая ревматология” и “Современная ревматология”

1. I. Основные причины зрозивно-язвенного поражения желудочно кишечного тракта

Как известно, поражение желудочно кишечного тракта (ЖКТ) может быть связано со многими причинами: это стрессовые ситуации, прием ряда лекарственных средств, симптоматические изъявления ЖКТ, осложняющие некоторые заболевания внутренних органов (легкие, сердце, печень, почки) и эндокринных желез (паращитовидная, поджелудочная) и т.д. Гастродуоденальные изъязвления (язвы, эрозии) наблюдаются:

1. При обширных ожогах (язвы Курлинга);
2. При поражении ЦНС (язвы Кушинга);
3. При стрессе;
4. В результате приема лекарств (ацетилсалициловая кислота, индометацин и др.), алкоголя и других токсических веществ;
5. У больных пожилого возраста («старческие язвы»);
6. При заболеваниях внутренних органов (легкие, сердце, печень, почки);
7. При заболеваниях эндокринных желез и т.д.

  II. Нестероидные противовоспалительные препараты и поражение ЖКТ 1. И, как вы видите, одной из важнейших проблем, связанных с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), является их повреждающее действие на желудочно-кишечный тракт, которое иногда приводит к тяжелым осложнениям. НПВП могут поражать любой отдел пищеварительного тракта – от пищевода до прямой кишки. Спектр поражения пищевода включает эзофагит, язвы и формирование стриктур. Возможно отрицательное воздействие на тонкую кишку, которое проявляется эрозиями, язвами, сужением просвета кишки и (редко) своеобразной энтеропатией с синдромом мальабсорбции. Известны случаи, когда НПВП расценивали в качестве провоцирующего фактора, предшествующего развитию неспецифического язвенного колита или эозинофильного колита. Описано возникновение ректальных язв и стриктуры при введении этих препаратов в виде свечей. Но все-таки, наиболее часто повреждающее действие НПВП оказывают на желудок и 12 – перстную кишку, эта патология обозначается термином «гастропатия, индуцированная НПВП» или синдром НПВП – гастродуоденопатии. НПВП – гастропатия изучена достаточно подробно, известны основные звенья патогенеза, а возможности терапии и профилактики уточнены в серьезных клинических исследованиях, отвечающих требованиям доказательной медицины. 2. Нестероидные противовоспалительные препараты – наиболее часто используемые средства в лечебной практике. Частота их применения увеличивается с возрастом. Данные препараты получают от 20 до 40% людей пожилого возраста, причем 6 % из них – более 9 месяцев в году или постоянно. Спектр заболеваний, при которых используются НПВП, чрезвычайно широк. Наряду с ревматическими заболеваниями (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондиллит, подагра и т.д.), он включает боли различного генеза (невралгии, миалгии, головные и зубные боли, боли при первичной дисменорее и др.), а также ишемическая болезнь сердца. Использование данных препаратов несомненно улучшает качество жизни этих больных. Однако значительный рост потребления НПВП привел к увеличению частоты развития побочных эффектов, в первую очередь связанных с поражением слизистой оболочки желудка (СОЖ). Например, для больных ревматоидным артритом, длительно принимающих НПВП, риск госпитализации или смерти из-за именно гастроэнтерологических проблем оценивается как 1,3 – 1,6% в год, что позволяет рассматривать желудочно-кишечные осложнения как одну из частых причин смерти при этом заболевании (G. Fries, 1991). 3. Эрозивно-язвенные поражения желудка и 12-перстной кишки (сопровождающееся диспепсией или бессимптомные) обнаруживаются при эндоскопическом исследовании практически у 40% больных, длительно принимающих НПВП. По данным А.Е. Каратеева, В.А. Насоновой (2000), частота выявления эрозивно-язвенных изменений у больных, наблюдавшихся в клинике Института ревматологии РАМН и принимавших НПВП на момент проведения гастроскопии, составила 33,8%. Безусловно, серьезные осложнения, связанные с поражением гастродуоденальной слизистой оболочки, встречаются значительно реже. По данным метаанализа S. Gabriel и соавт. (1991), прием НПВП в 2,7 раза увеличивает риск возникновения серьезного гастроэнтерологического осложнения, которое является причиной госпитализации в стационар. По данным M. Langman и соавт. (1994), НПВП и аспирин увеличивают риск язвенного кровотечения в 3,5 и 3,1 раза соответственно. T. McDonald и соавт. (1997) на основании результатов исследования продолжительностью 3 года, включавшего 126000 больных, пришли к заключению, что НПВП увеличивают риск серьезного поражения желудка и 12-перстной кишки в 3,9 раза, а если учитывать только кровотечение и перфорацию – в 8 (!) раз.     Патогенез НПВП – гастропатии 1. Как известно, НПВП ингибируют активность фермента циклооксигеназы (ЦОГ), имеющего два изомера ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Угнетение активности ЦОГ-2 собственно и определяет противовоспалительное действие, угнетение активности ЦОГ-1 приводит к снижению синтеза простагладинов и простациклина в слизистой оболочке желудка. Функция простагладинов по отношению к гастродуоденальной слизистой оболочке является протективной. В эксперименте показано, что экзогенно введенные простагладины способствуют устойчивости слизистой оболочки к таким повреждающим агентам, как этанол, желчные кислоты, растворы кислот и солей, а также НПВП. Спектр основных физиологических эффектов простагландинов включает:

• стимуляцию секреции защитных гидрокарбонатов и слизи;
• усиление местного кровотока слизистой оболочки;
• активизацию пролиферации клеток в процессах нормальной регенерации.

Таким образом, снижение синтеза простагладинов, а следовательно, защитных резервов слизистой оболочки желудка и 12 – перстной кишки и является одной из основных причин НПВП – гастропатии. Подавляя образование ПГ путем блокирования ЦОГ, НПВП ведут к снижению РН желудочного сока, нарушению процессов образования защитных мукополисахаридов, снижению репаративной способности слизистой оболочки, увеличению отторжения эпителия СОЖ. Нарушение микроциркуляции, снижение синтеза ПГ приводит к уменьшению внутриклеточного ЦАМФ и энергообразования, вследствие чего нарушается микроциркуляция в СОЖ и защитных свойств слизистой желудка и кишечника. Итак, 1-я основная причина – это нарушение микроциркуляции. Наряду с этим тормозится ПГ-стимулируемый биосинтез фосфолипидов и гликолипидов, что уменьшает устойчивость СОЖ к действию кислотной агрессии. Однако это не единственное объяснение их неблагоприятного влияния. 2. Обнаружен местный повреждающий эффект на клеточном уровне, который не обусловлен простагладиновым механизмом. Ингибирование ЦОГ посредством НПВП может быть только предпосылкой формирования повреждений. Уже через короткое время после введения НПВП наблюдается повышение проницаемости слизистой оболочки для ионов водорода и натрия. Предполагается, что НПВП (непосредственно или через провоспалительные цитокины) могут вызывать апоптоз эпителиальных клеток. Ацетилсалициловая кислота (АСК), диссоциируясь в обкладочных клетках, образует протоны, которые угнетают функцию митохондрий, необходимых для продукции АТФ, а это способствует освобождению лизосомальных ферментов, которые приводят к аутолизу клеток. Одной из причин поражения СОЖ могут быть снижение разности трансмукозного потенциала в желудке и повышение обратной диффузии ионов Н⁺, а в кислой среде – увеличение проницаемости апикальных мембран СОЖ. АСК даже в низких концентрациях вызывает дезорганизацию желудочного сурфактанта. Считается также, что АСК вызывает нарушение плотности соединения между эпителиальными клетками в СОЖ и снижает ее барьерную функцию. Местный повреждающий эффект НПВП в клинической практике подтверждается тем, что покрытые кишечно-растворимой оболочкой препараты вызывают значительно менее выраженное изменение слизистой оболочки желудка в первые 1-2 недели применения. Однако при длительном применении энтеросолюбильных форм также наблюдается появление желудочных язв, что является, по-видимому, результатом системной супрессии синтеза простагландинов. 3. НПВП поражают гидрофобный слой на поверхности СОЖ, обедняют состав фосфолипидов, ингибируют секрецию компонентов желудочной слизи – гексозаминов, фукоз, мукополисахаридов. Под воздействием АСК разрушается гликопротеин поверхностного слоя СОЖ в теле желудка на 54%, в антральном отделе – на 72 %, тогда как повышение гликопротеинов связывают с началом заживления язвенного дефекта. 4. В механизме ульцерогенного действия НПВП определенную роль играет изменение перекисного окисления липидов. Образующиеся в результате токсического действия НПВП – продукты свободнорадикального окисления принимают участие в поражении СОЖ, а также в разрушении мукополисахаридов. Парацетамол при передозировке способен вызывать тяжелое поражение печени, заключающееся в повышении перекисного окисления липидов, повреждении микросомальных мембран печени, развитии центролобулярных некрозов. 5. Не исключено, что нарушение целостности СОЖ связано не только с влиянием НПВП на синтез простагладинов, но также с уменьшением синтеза лейкотриенов, что тоже в свою очередь, приводит к уменьшению количества слизи, обладающей гастропротективными свойствами. Необходимо отметить, что эрозивно-язвенные поражения желудка встречаются и при парентеральном применении НПВП, и при их применении в свечах, что подтверждает угнетение выработки простагландинов и в этих случаях. Учитывая все выше сказанное, мы приходим к важному выводу о том, что синдром НПВП – гастродуоденопатии лишь отчасти связан с локальным повреждающим влиянием НПВП на слизистую, а в основном обусловлен системным повреждающим действием препарата.  

Клиника и морфология

I. 1. Клинически НПВП – гастропатии проявляются тошнотой, иногда рвотой, чувством тяжести и болью в эпигастрии, вздутием живота, анорексией и другими диспептическими расстройствами. 2. В основном различают три вида поражений СОЖ и СОДПК, являющихся как бы последовательными стадиями одного патологического процесса: кровоизлияния в СО, варьирующие от мелких петехий до обширных участков, эрозии, язвы. Нередко у одного больного обнаруживаются все эти элементы одновременно. Острые язвы и эрозии чаще локализуются в области дна и тела желудка, гораздо реже в пилорическом отделе желудка и 12 – перстной кишке. Но все-таки, к наиболее тяжелым проявлениям гастропатии относят эрозивно-язвенные поражения СОЖ и СО 12-перстной кишки, причем частота образования язв желудке составляет в среднем 20%, в 12-перстной кишке – 10%. На фоне продолжающегося приема НПВП гастродуоденальные изъязвления в 40% случаев осложняются кровотечением. II. Между язвами, вызванными приемом НПВП, и спонтанно возникшими существует определенная разница. Во-первых, язвы, вызванные приемом НПВП, чаще всего бывают бессимптомными (у 60% больных, особенно пожилых), и диагноз во многих случаях устанавливают при фиброгастродуоденоскопии. Во-вторых, слизистая оболочка желудка приспосабливается к длительному воздействию кислот (НПВП), в связи с чем после 2-8 недель приема медикамента острота поражения несколько уменьшается. Ряд экспериментов показал, что наиболее опасными могут считаться первые недели приема НПВП. Эндоскопическое обследование, проведенное у пациентов, применявших непрерывную терапию НПВП на протяжении 6 месяцев, показало, что только у 32% пациентов слизистая желудка остается в норме. У оставшихся 68% выявляются патологические изменения слизистой. Гистологически слизистая вокруг язвы, вызванной НПВП, обычно нормальная или только слегка воспалена в отличие от хронического гастрита при типичных хронических язвах желудка. Факторы риска

1. Более высокому риску развития осложнений от приема НПВП подвержены:
2. больные старшего возраста (старше 65 лет);
3. больные, имеющие язвенную болезнь в анамнезе;
4. больные с сопутствующими заболеваниями, особенно сердечно-сосудистой системы;
5. курящие и употребляющие алкоголь.

F.Silverstain и соавт. (1995) при полугодовом наблюдении за больными, постоянно принимающими НПВП, обнаружили, что при отсутствии перечисленных факторов риска серьезные явления НПВП – гастропатии развиваются только у 0,4%, в то время как при наличии всех факторов – у 9%. В числе прочих факторов риска повышенной «токсичности» лекарственных препаратов этой группы называют их прием в высоких дозах или прием нескольких НПВП, прием НПВП вместе с кортикостероидами, ацетилсалициловой кислотой или варфарином. II. Предполагается, что у разных противовоспалительных препаратов разный «повреждающий» потенциал. 1. Кроме того, частота возникновения гастро- и дуоденопатий, желудочных и дуоденальных кровотечений зависит от используемого препарата, продолжительности приема и некоторых других факторов. Сравнительный риск возникновения эрозивно-язвенных поражений при приеме различных НПВП: данные метаанализа. (Garsia Rodrigues L.A., 1998).

ПРЕПАРАТ	Число работ, взятых для метаанализа	Относительный риск (М + m)
Ибупрофен	11	1,0 + 0
Диклофенак	8	2,3 + 0,5
Дифлунизал	2	3,5 + 0,5
Фенопрофен	2	3,5 + 1,2
Аспирин	6	4,8 + 0,5
Сулидак	5	6,0 + 0
Напроксен	10	7,0 + 0
Индометацин	11	8,0 + 0
Пироксикам	10	9,0 + 0
Кетопрофен	7	10,3 + 0,5
Толметин	2	11,0 + 0,9
Азапропазон	2	11,7 + 0,5

  Как вы видите, наименьшим риском развития гастро- и дуоденопатий, осложненных кровотечением, обладают ибупрофен (бруфен и другие синонимы) и диклофенак (вольтарен и другие синонимы), а наибольшим – азопропазон, кеторолак, пироксикам, тометил, бутадион (фенилбутазон), аспирин, дифлунизал. Напроксен и сулиндак занимают промежуточное положение. 2. Индекс гастроинтестинальной токсичности НПВП (он определяется соотношением доз, вызывающих в 50% случаев противовоспалительный и ульцерогенный эффекты) представлен в следующей таблице.   Индекс гастроинтестинальной токсичности различных НПВП, рассчитанный на основе банка ARAMIS.  

Препарат		Число больных	Индекс токсичности
Салсалат		187	0,81 + 0,51
Ибупрофен		577	1,13 + 0,29
Аспирин		1521	1,18 + 0,18
Сулидак		562	1,68 + 0,29
Диклофенак		415	1,81 + 0,35
Напроксен		1062	1,91 + 0,21
Толметин		243	2,02 + 0,44
Пироксикам		814	2,03 + 0,24
Фенопрофен		158	2,35 + 0,55
Индометацин	418		2,39 + 0,34
Кетопрофен	259		2,65 + 0,43
Меклофеномат	165		3,91 + 0,54

  Однако по данным А.Е. Каратаевой, В.А. Насоновой (2000), при использовании НПВП в дозах ниже и выше средних терапевтических частота развития язв и эрозий статистически достоверно не различалась. Кроме того, в этом российском исследовании было показано, что совместный прием НПВП и кортикостероидов не только не повышал, но даже снижал риск развития эрозивно-язвенных поражений. 3. Влияет ли длительность приема НПВП на частоту развития эрозивно-язвенного поражения желудка? В большинстве исследований продолжительность приема НПВП считается фактором риска, однако подчеркивается, как я уже говорила, что риск максимален в первый месяц их назначения. F. Silverstain и соавт. (1995) не обнаружили снижения величины относительного риска развития существенного гастроэнтерологического осложнения при продолжении приема НПВП. 4. Значение инфекции H. pylori в качестве фактора риска для развития эрозивно-язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки при приеме НПВП неоднозначно и требует более подробного рассмотрения. Данные литературы по вопросу о влиянии колонизации гастродуоденальной слизистой оболочки H. pylori на частоту ульцерации больных, принимающих НПВП, различны. В большинстве зарубежных клинических исследований было показано, что наличие инфекции ассоциировано с существенным увеличением числа дуоденальных язв и с незначительным увеличением язв, локализующихся в желудке. При исследовании было обнаружено, что наличие микроорганизма было связано с незначительным увеличением у инфицированных частоты язв в желудке и существенным увеличением частоты язв в 12 – перстной кишке. Для нашей страны эти результаты имеют скорее косвенное значение. Дело в том, что в нашей стране частота инфицирования H. pylori взрослой популяции очень высока (превышает 80%), поэтому выделить группу H.pylori – негативных, принимавших НПВП, будет, вероятно, затруднительно.   Диагностика I. Диагностика гастро- и дуоденопатий, ассоциированных с НПВП, основывается в первую очередь на результатах эндоскопического исследования верхних отделов пищеварительного тракта. Его необходимо проводить всем больным, имеющим высокий риск развития осложнений от приема данных препаратов, т.е. с наличием клинических симптомов гастропатии, особенно эпигастральных болей, изжоги, тошноты, рвоты, анорексии и анемии. II. К диагностическим эндоскопическим признакам относятся: наличие гиперемии, отека, кровоизлияний, эрозий, изъязвлений и отсутствие характерного для ЯБ периульцерозного воспалительного вала. Эти изменения чаще локализуются в антральном отделе, реже – в теле желудка и в 12 – перстной кишке. [ III. После отмены НПВП клинические симптомы и изменения в гастродуоденальной СО обычно купируются, если они не ассоциированы с HP – инфекцией. В заключении этого вопроса, еще раз хочется подчеркнуть основное положение: синдром НПВП – гастродуоденопатии лишь отчасти связан с локальным повреждающим влиянием НПВП на слизистую, а в основном обусловлен системным действием препарата. Поэтому гастротоксичность может иметь место при парентеральном или ректальном введении НПВП.