Опубликованные в Интернете первые 6 октября 2016 года. Аннотация Справочная информация Во время перехода к ревматоидного артрита (RA) многие пациенты проходят через этап характеризуется наличием симптомов без клинически очевидного синовита. Эти симптомы не являются хорошо характеризуют. Целевая группа стремится определить клинические характеристики пациентов с артралгии на основе клинического опыта экспертов, которые подвержены риску РА. Методы Целевая группа состояла из 18 ревматологов, 1 методист, 2 больных, 3 социальных работников и 1 научный сотрудник. Процесс имел три этапа. В1 фазе, подготовлен список параметров, характерных для клинически подозреваемого артралгии clinically suspect arthralgia  (CSA); наиболее важные параметры были выбраны через  трехэтапного подхода Delphi. На этапе II эксперты оцениваются 50 существующих пациентов по их историям болезни, классифицируя их как CSA/без-CSA и указал их уровень доверительности. Был получен предварительный набор параметров. Это было изучено для проверки на этапе III, где все ревматологов собраны амбулаторные пациенты с и без CSA. Результаты Полный список состоял из 55 параметров, из которых 16 были сочтены наиболее важными. Многовариантное модель на основе данных из этапа II определены семь параметров: продолжительность симптомов < 1 год, пястно-фаланговые  симптомы metacarpophalangeal (MCP) суставов, утренней скованности продолжительность ≥60 мин, самые тяжелые симптомы ранним  утром, родственника с РА, трудности с сжатием кисти в кулак и положительный тест сжатия  ПФС(MCP). В фазе III сочетание этих параметров является точной в выявлении пациентов с артралгии, которые были рассмотрены на риск развития РА (площадь под операционной характерной кривой 0,92, 95% ДИ от 0.87 до 0,96). Были определены характеристики теста для различных точек отсчета. Выводы Был создан набор клинических характеристик для пациентов с артралгии, которые имеют риск трансформации в РА.

• Ранний ревматоидный артрит
• Ревматоидный артрит
• Результаты исследования

Введение Развитие ревматоидного артрита (RA) является многоэтапный процессом. Исследовательская группа Европейской лиги против ревматизма (EULAR) продифференцировано следующие этапы: (1) наличие генетических и экологических факторов риска для РА, (2) системная аутоиммунность, связанные с РА, (3) симптомы без клинического артрита, (4) неклассифицированный артрит и, наконец, (5) РА. Симптоматическая фаза, предшествующая клиническому артриту, является первой возможностью клинически распознавать пациентов, которые подвергаются риску развития РА. В отличие от других этапов, которые широко изучены этот этап менее хорошо изучен. Несколько исследований, сообщили о симптомы, наблюдаемые у пациентов на этом этапе и об их влиянии на повседневную жизнь, в то время как клинические характеристики, которые являются специфическими для данного этапа еще не определены подходом, основанном на консенсусе. Такая ситуация затрудняет проведение исследований и клинических испытаний в этой фазе заболевания. Показано, что раннее начало Болезнь модифицирующего противоревматического(DMARD) лечение РА является более эффективным в модулировании эрозивные и сохраняющийся природы РА, по сравнению с задержкой начала лечения DMARD. Таким образом вмешательство в начальную клинической стадии заболевания, которое предшествует начала клинической артрита, могут быть более эффективными в снижении риска хронизации болезни сохранения и развития повреждений. Однако исследования для решения этой проблемы требуют включение однородных наборов пациентов. Клинический опыт, который включает шаблон(набор) проявлений(образов), направляет решения в повседневной практике и также был использован в качестве справочного материала для разработки нескольких инструментов или критериев в области ревматологии. У больных с клинически подозреваемого артралгии (CSA) имеют суставной симптомы без признаков артрита и считаются на повышенный риск развития РА. Таким образом определяется присутствия CSA на основе клинического опыта. Последние данные показали, что пациенты с CSA составляют лишь небольшой процент всех пациентов с артралгии, которые посещают ревматологии амбулатории впервые (∼7%), и что доля пациентов с CSA действительно прогресса РА во время последующего (∼20%). Было также предложено, что клинический опыт был с точностью отличить пациентов с артралгии риску РА от других пациентов с артралгии (OR 55). В частности лишь у меньшинства пациентов, которые представили артралгии и впоследствии развился РА диагноз не был установлен  ревматологом. Хотя концепция CSA подходит для использования в клинической практике, недостатком является его субъективность, которая может быть результатом различий в практике и опыту работы. Таким образом фенотип CSA необходимо определить. Эта Целевая группа стремится определить сочетание клинических признаков, которые лучше всего характеризуют пациентов с артралгии, которые подвержены риску РА по многодисциплинарной группы экспертов в составе европейских ревматологов, других медицинских работников и пациентов. Этот подход был похож на то, что привело к определению воспалительные боли в спине, определение, которое впоследствии включены в критерии классификации Международного общества оценки спондилоартриты. Целевая группа предназначена для получения набора клинических параметров для обеспечения включения однородных наборов пациентов в последующих исследованиях. Было сочтено нецелесообразным использовать фразу «критерии классификации» для продукта, по сути, классификация проблем проверки наличия или отсутствия болезни. CSA по себе не является болезнью, а представляет сочетание симптомов и признаков. Ожидается, что только одних клинических характеристик недостаточно для предсказания РА, что сочетание клинических и других факторов (например, аутоантитела, визуализации результатов) необходимы для выявления пациентов с неминуемой РА и производные клиническое определение может впоследствии стать частью критериев для неминуемой РА. Таким образом в целом, настоящее время Целевая группа направлена на определение артралгии риску для РА. Методы Комитет экспертов Комитет экспертов входили 18 ревматологов, 1 методист (RL, который также был одним из ревматологов), 2 медсестры специалистов, 1 физиотерапевт, 2 больных и 1 научный сотрудник, являющихся выходцами из 15 европейских стран. Целевые группы населения были пациентами ревматологов и специалистов здравоохранения, работающих в вторичной медицинской помощи. Три этапа процесса Процесс состоял из трех этапов и два заседания. Экспертное заключение является ссылка. На этапе консенсус был получен перед переходом к следующему этапу. Этап I Этап 1 направлен на разработку всеобъемлющего перечня клинических параметров как (симптомы в анамнезе и при объективном обследовании), которые были рассмотрены группой экспертов релевантным для различения артралгии, который предшествует RA от других видов артралгии. Был использован измененный подход Delphi. Во-первых, все Целевая группа, члены которой просили указать все симптомы и признаки того, что они считают потенциально актуальными. Все параметры упоминается, релевантным, по крайней мере двух экспертов или пациентов (основываясь на личном опыте) были добавлены для создания всеобъемлющего списка. В следующих трех раундов количественных параметров, которые они считают наиболее актуальными путем взвешивания отбор участников. После каждого раунда список параметров был изменен на основе результатов; параметры, по которым был достигнут консенсус (соответствующие или неактуальной) не были оценены в следующем раунде. Ответ группы предыдущего раунда и измененный список были представлены группе до того, как они проголосовали в следующем раунде. Фаза II Этап II направлен на разработку предварительного набора клинических параметров, описывающих CSA. Эксперты рассмотрели клинические данные 50 пациентов, которые ранее представили артралгии, но без клинически обнаруживаемых артрита в Клиника ревматологии амбулаторный медицинский центр Лейденского университета (Нидерланды). Из них 26 были рассмотрены на CSA получали лечение у ревматолога; распространенность CSA в этом наборе данных пациента был таким образом искусственным и значительно выше, чем в амбулаторной клинике общего ревматологии. Эксперты были «ослеплены» при формировании групп лечения у ревматологов. Клинические данные, относящиеся к параметрам, выбранным в фазе I были представлены экспертов или отсутствовали в этих «бумагах пациентов». Экспертам было предложено классифицировать каждого пациента как CSA или не-CSA и обеспечить уровень доверия с их классификацией на числовой шкале от 0 (не уверен) до 10 (очень уверенно). Для анализа данных из этапа II использовались два подхода. Во-первых, чтобы получить представление о степени эквивалентности экспертных классификаций, частоты классификаций были построены против уровня доверия каждой классификации каждого пациента, как было описано выше. Индивидуальные гистограммы представлены решения всех экспертов по индивидуальным пациента и независимо друг от друга оценивали три автора (AHMvdH–vM, RLL и HWvS); Каждый рецензент решил соответствуют классификации как «CSA», «не-CSA» или «не классифицируемые». Если все отзывы суждение о пациенте совпадали, пациент был классифицирован соответственно. В противном случае было достигнуто соглашение между рецензентов о том, как классифицировать пациента. Параметры, выбранные в фазе I были сопоставлены для пациентов в трех группах (CSA, без-CSA и неклассифицируемые). Затем для статистически определялись параметры, которые лучше всего разделяли CSA и без-CSA, с одной стороны использовалась многоуровневая модель, будучи экспертом и другого уровня, будучи пациентом; Этот анализ, который был сделан на 900 соответствующих CSA включали данные всех 50 пациентов, которые были классифицированы 18 ревматологами. Эта модель смешанных эффектов с перечеркнутой случайных эффектов был применен с взвешенной классификации CSA как результат и клинические параметры как независимые переменные. Эта модель была использована для принятия во внимание каждым экспертом при оценке тех же 50 пациентов. Перекрещенные случайные эффекты были включены как симптомы являются вложенными в сочетании экспертов и пациента и таким образом остатки двух уровней по-прежнему связаны, даже после принятия во внимание два уровня анализа. Клинические параметры с p значение ≤0.05 в предикторы анализы были включены в многомерный анализ. Параметры с позитивным коэффициентом в Многовариантный анализ были объединены предварительный набор параметров, описывающих CSA. Эти данные были представлены на первом совещании. Фаза III Фаза III, направленные для проверки предварительного набора параметров в амбулаторных клиниках практикующих ревматологов. Им было предложено выбрать вновь упомянутых пациентов без определенного срока наличия симптомов и без артрита, но с артралгии, который имеют повышенный риск развития РА на основе артрита и физическое обследование (пациенты с CSA) и пациентов, которые не имели очевидной диагноз или объяснение артралгии на первом визите, но не соответствовали риску для РА (без-CSA). Пациенты, которые на презентации имели очевидный диагноз, таких как фибромиалгии или остеоартрит, не были включены в группу без-CSA. Кроме того, участникам было предложено основывать решение CSA по клинической презентации только и не на результаты дополнительных исследований. Из-за различий в медицинских учреждениях некоторые ревматологов имели доступ к результаты лабораторных или изображений расследование на первой презентации для большинства своих пациентов. Наличие или отсутствие дополнительных результатов во время идентификации CSA или без-CSA был записан. Предварительный набор параметров, полученных от фазы II был протестирован с использованием Многовариантное логистической регрессии анализ выявленных больных с ККА и без-CSA. Таким образом снова клиническая экспертиза была ссылка. Производительность комбинации параметров была оценена с помощью области под приемник операционной характерной кривой (AUC). Чувствительность и специфичность были определены для точек отсчета различных. Данные из этого этапа были обсуждены в ходе второго совещания. Окончательный набор параметров был создан путем голосования. Результаты Фаза I: определение соответствующих параметров для CSA Во-первых, все эксперты определили столько параметров, насколько это возможно, что они считают актуальными при оценке пациентов с артралгии у которых есть  или нет CSA. Общий список состоял из 55 параметров (см. онлайн Дополнительная таблица S1) и включены оба параметра, которые были рассмотрены для увеличения и уменьшения вероятности CSA. Путем выбора и взвешивания в трех раундах, число параметров в списке было сокращено до 16 (Таблица 1). Переход  к этапу II произошел когда  был достигнут консенсус по 16 параметрам . Параметры, которые были выбраны в фазе I и частоты этих параметров у больных, которые в фазе II были отнесены к категории CSA, без-CSA или считались неклассифицируемые Этап II: Разработка временного набора параметров, описывающих CSA Во-первых для того, чтобы получить обзор данных, каждый из 50 пациентов были классифицированы как CSA, без-CSA или были неклассифицируемые на основе их индивидуальных гистограмм, которые представлены классификации всех экспертов. Семнадцать пациентов были однозначно классифицированы как без-CSA, 14 как CSA и 19 пациентов были рассмотрены неклассифицируемые (примеры гистограммы представлены онлайн дополнительная цифра S1). В таблице 1 представлены частоты клинических параметров для групп пациентов, определенных как без-CSA, неклассифицируемые и CSA. Затем используя данные из всех 50 пациентов, многоуровневая модель с взвешенной CSA классификации как результат используется для выбора параметров, которые лучше всего дискриминации между CSA и без-CSA. Результаты предикторов и многомерный анализ представлены в онлайн дополнительной таблице S2. Следующие семь переменных были представлены в ходе первого заседания в качестве временного набора параметров, описывающих CSA: суставные симптомы недавнего наступления (продолжительность < 1 год), симптомы, расположенных в пястнофаланговых (MCP) суставах, симметричные симптомы или знаки (двусторонние в той же области), продолжительность утренней скованности ≥60 мин, наиболее тяжелые симптомы присутствует рано утром, трудность сжатия в кулак и положительное тест сжатия МФС суставов. На совещании, было предложено удалить элемент симметрии из многомерный анализ (из-за p > 0,05 в предикторов анализ) и усилить значение  плюснефаланговый (ССП) участия  и отягощенная семейная наследственность в анализе (поскольку эти предметы были оценены как весьма актуальны многие эксперты). Результаты представлены в онлайн дополнительной таблице S3. После этого, был достигнут консенсус в отношении следующих семи параметров для характеристики артралгии, что клинически подозреваемого для прогрессии в РА: совместные симптомы недавнего наступления (продолжительность < 1 год), симптомы расположены в MCP суставов, продолжительность утренней скованности ≥60 мин, наиболее тяжелые симптомы присутствуют в ранним утром, наличие  родственника с РА, трудности сжатия  кулака и положительный тест сжатия МФ суставов (Вставка 1).   EULAR определенные характеристики, описывающие артралгии по риску РА Эти параметры будут использоваться у пациентов с артралгии без клинического артрита и  без другого диагноза или другим  объяснением  артралгии. Сбор анамнеза:

• Суставные симптомы недавнего начала (продолжительность <1 год)
• Локальные симптомы в МФ суставах (MCP)
• Продолжительность утренней скованности ≥60 мин
• Наиболее тяжелые симптомы присутствуют ранним утром
• Наличие родственника с РА

Физическое обследование:

• Трудности с сжатием в кулак
• Положительный тест сжатия МФ суставов

EULAR, Европейская Лига против ревматизма; РА, ревматоидный артрит. Этап III: Проверка В общей сложности 322 пациентов с артралгии были обследованы в различных центрах (см. онлайн Дополнительная таблица S4), 142 больных с CSA и 180 пациентов с артралгии без CSA. Из них 78 и 61 соответственно были определены на основе клинической информации только (т. е без данных, касающихся дополнительных расследований); Эти 139 пациентов были использованы в основном анализе. При взвешивании параметров на основе коэффициента B анализа логистической регрессии после округления коэффициенты к всем точкам, комбинация семи параметров выполняется хорошо, для  клинической экспертизы (AUC 0,93, 95% ДИ 0,89-0,97). При использовании всех переменных невзвешенное, комбинация семи параметров одинаково хорошо в выявлении пациентов с артралгии, которые считались имели  риск РА по мнению экспертов (AUC 0,92, 95% ДИ от 0.87 до 0,96) (см. онлайн Дополнительная таблица S5). Эксперты согласились с тем, что невзвешенные параметры являются более удобным. При анализе всех 322 пациентов, аналогичные AUCs были получены (см. онлайн Дополнительная таблица S6). Чувствительность и особенности, принадлежащие к числу положительных параметров представлены в таблице 2. Чувствительность > 90% был получен при наличии ≥3 параметров и специфичность > 90% при наличии ≥4 параметров. Все члены Целевой группы единодушно согласились с тем, что артралгии, при подозрении на прогрессирование РА определяется семь параметров, представленных в коробке 1 и что эти параметры будут использоваться в пациентах артралгии, но не с клинической артритом, в котором  нет  лучшее объяснение для артралгии. Таблица 2 Чувствительность и специфичность для определения артралгии с риском  РА по данным  клинической  экспертизы  на основе  CSA Обсуждение Развитие РА является многоэтапный процесс. В этом проекте мы определили сочетание симптомов и признаков, которые характеризуют пациентов риску развития РА. В клинической практике ревматолог выявлять пациентов с CSA, исходя из их опыта. Присутствие CSA может мотивировать ревматологов пристально следить за пациентами и/или проведения конкретных лабораторных испытаний или изображений. Для ежедневной ревматологической практики концепция CSA было показано, является адекватной, чтобы дифференцировать пациентов с артралгиями, но это субъективно, и приводит к неоднородности. Для научных исследований необходимы однородные группы пациентов. Поэтому мы стремились захватить клинической экспертизы и представлять его в набор определенных клинических параметров. Этот процесс включает три этапа и два заседания, и продукт был получен на основе данных и инициативе консенсуса подход. Единодушное согласие было получено по семи параметров, отражающих агрегированные опыт ревматологов, медицинских работников и пациентов из 15 европейских стран. Эта Целевая группа смогла успешно выявлять и сопоставлять однородных и измеримые набор клинических параметров CSA на основе клинического опыта ревматологии экспертов для использования в будущих исследованиях. Дополнительные продолжительные исследования должны оценить, если это определение уменьшает количество больных с артралгии, которые нуждаются в дополнительные испытания и для определения точности прогнозирования этих клинических параметров для развития РА, как при использовании отдельно, так и в сочетании с результатами дополнительных расследований. Таким образом результат этой целевой группы должны служить основой для следующего шага, который является начало продолжительных данных проектов, которые в конечном итоге приводит к в разработке критериев для неизбежного (неминуемого, imminent  )РА. Скорее всего такие критерии будут включать на основе клинических и исследования параметров (такие, как лабораторные и визуализации результатов). Потому, что изолированное клиническое определение вряд ли будет достаточно точным для выявления пациентов с РА в симптоматической пре-артритной (доартритической pre–arthritis) фазе, потому что CSA не болезнь, а описание фенотипа, было решено, что продукт этой целевой группе не следует относить к «критериям классификации» а является «определением». Кроме того, в то время как врачи в Целевые группы утверждал, что слово «пациент» может необоснованным коннотацию(подтекст), для пациентов отобранной представителями целевой группы оправдано использование термина «пациента», указывая на то, что у этих лиц представлены боль и другие симптомы и они нуждаются в передаче на этап вторичной медицинской помощи. Параметры, характеризующий артралгии по риску РА может служить основой для обсервационных исследований, выполненных в симптоматической до артритической фазы. В зависимости от исследования более чувствительной или более конкретного определения может быть предпочтительным. Высокая чувствительность может быть предпочтительным, если клинические критерии используются в качестве первого включения критерия, как в этой ситуации число пациентов с CSA, которые пропущены по критериям должны быть низкими. Впоследствии дополнительные тесты могут применяться для обеспечения достаточной конкретности. Если наоборот, пациенты главным образом отобраны на основе клинических характеристик, более высокой специфичности может предпочтение для предотвращения ложных срабатываний. С учетом этого Целевая группа намеренно избегала отбор по одной точки для определения артралгии риску РА, но условии теста характеристики спектра точек отсчета. Высокая чувствительность (> 90%) получается, если имеется ≥3 из 7 параметров; высокая специфичность (> 90%) требует наличия ≥4 из 7 параметров. Считается, что клинические переменные отличить пациентов с артралгии, которые подвергаются риску РА от пациентов с другими типами (не указано) артралгии. Пациенты, которые на первой презентации явно других диагностик, таких как фибромиалгии или остеоартрит, не были включены в контрольные группы этапов II и III. Это согласуется с клинической практикой, как нет никакой диагностической дилеммы в пациентах с очевидными диагнозами. Аналогичные критерии классификации 2010 Американский колледж ревматологии/EULAR РА, которые не должны применяться для пациентов с артритом с диагнозом за исключением РА,¹⁴ Настоящий набор параметров зарезервированы для пациентов с артралгии без окончательного диагноза, но клинические подозрения РА. Определение является производным для использования в вторичной медицинской помощи. Из-за этой целевой группы населения Целевая группа состояла в основном из ревматологов, и их опыт был использован в качестве ссылки. Общей практики не были вовлечены. Целевая группа обсудила ли наш настоящий продукт может быть полезен в качестве средства направления для врачей общего профиля, как это было сделано другими. Хотя Целевая группа считает, что настоящий набор параметров может быть также полезным для выявления пациентов с артралгии риску РА в первичной медицинской помощи, было решено, что применимость настоящего определения в условиях первичной медицинской помощи необходимо оценивать в рамках будущих исследований в первичной медицинской помощи. Было признано, что может быть некоторую избыточность в семь параметров выражения риска для РА. Дальнейшие перспективные исследования потребуется уточнить, если один из параметров можно опустить, не теряя дискриминационные способности. Ограничением нашего подхода является, что эксперты, которые разработали список соответствующих параметров в фазе I и отобрали пациентов в фазе II также выявлены пациенты на этапе проверки. Вполне возможно, что обсуждения, которые были проведены и данные из первых двух этапов повлияли их клинический опыт при отборе пациентов с CSA и пациентов с артралгии без CSA. Тем не менее многие эксперты также участие других коллег для выбора пациентов с ККА их клиники, и эти коллеги не участвовали в первых двух этапов проекта. Различия в медицинских учреждениях влияют на способность выявлять пациентов в симптоматической стадии до представления с клинически очевидным артритом. Например, между центрами и странами существуют различия в возможности для ранней диагностики. Некоторые различия в медицинских учреждениях были включены приглашения экспертов из различных центров и различных стран и используя подход, основанный на консенсусе. Существуют также различия в степени, к которой были проведены дополнительные расследования до первой клинической оценки в специализированной помощи. Как цель Целевой группы заключалась в том, чтобы обеспечить клиническое определение, и знания о результатах дополнительных расследований может влиять на отбор больных на этапе III, пациенты в которых знания дополнительных расследований были известны на первой презентации первоначально были исключены из анализа. Это гарантировало, что пациенты были определены исключительно клинической презентации. Однако субанализ, включая также другие пациенты не дают разные результаты, показывая надежность данных. Целевая группа обсудила, если отдельные параметры необходимо определить. Консенсус был получен, что этот проект не был целью лучше всего было то, что определение конкретного домена, а в какие домены вносит наибольший вклад «фенотип» CSA, учитывая все ограничения. В заключение был создан ряд клинических характеристик, описывающих артралгии по риску РА. Сочетание этих параметров точно отражает экспертное мнение о CSA. Характеристики испытаний были определены для точек отсчета различных. Для чувствительной определения артралгии риску РА может определяться наличием ≥3 параметров и наличие ≥4 параметров принесли высокую специфичность. Продолжение исследования необходимы для определения точности прогнозирования этих клинических параметров самостоятельно и в сочетании с результатами дополнительных расследований, такие, как лабораторные испытания или визуализации.