Характеристика отдельных препаратов НПВП с выраженной противовоспалительной активностью

НПВП данной группы обладают клинически значимым противовоспалительным действием, поэтому находят клиническое применение при ревматологических заболеваниях, как у взрослых, так и у детей прежде всего, в качестве противовоспалительных средств. Многие из них используются также в качестве анальгетиков и антипиретиков.

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (Аспирин, Аспро, Колфарит)

Ацетилсалициловая кислота (АСК) является старейшим среди НПВП. При проведении клинических испытаний препарат служит стандартом, с эффективностью и переносимостью которого сравнивают другие НПВП.

Торговое название ацетилсалициловой кислоты, предложенное фирмой “Байер” (Германия), аспирин стало отождествляться с данным препаратом, и в настоящее время в большинстве стран мира используется в качестве генерического названия. Фармакодинамика. В основе лечебного действия ацетилсалициловой кислоты при ревматических заболеваниях лежит противовоспалительный эффект, который обусловлен снижением капилярной проницаемости, уменьшением энергетических процессов в зоне воспаления, угнетением синтеза простагландинов. Достоверным иммунодепрессивным действием салицилаты не обладают. В то же время помимо противоспалительного эффекта АСК оказывает неспецифическое жаропонижающее и обезболивающее действие. Препарат тормозит агрегацию тромбоцитов, оказывает очень умеренный гипогликемический эффект. Салицилаты в отличие от многих НПВП не задерживают натрий и воду в организме и, тем самым, не усиливают проявлений сердечной недостаточности у больных с декомпенсацией. Фармакодинамика аспирина зависит от суточной дозы:

• Малые дозы – 30-325 мг – вызывают торможение агрегации тромбоцитов;
• средние дозы – 1500-2000 мг – оказывают анальгезирующее и жаропонижающее действие;
• большие дозы – 3000-6000 мг – обладают противовоспалительным эффектом.
• В дозе более 4000 мг аспирин усиливает экскрецию мочевой кислоты (урикозурическое действие), при назначении в меньших дозах ее выведение задерживается.

Фармакокинетика

Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается при приеме внутрь (частично из желудка, но в основном процессы всасывания происходят в верхних отделах тонкого кишечника). Заметная концентрация препарата в плазме достигается в течение 30 минут, максимальная концентрация – через 2 часа, период полувыведения составляет 4–6 часов. Около 30% АСК всасываясь, подвергается гидролизу и превращается в салициловую кислоту, которая и оказывает противовоспалительное действие. После всасывания около 80-90% препарата связывается с альбуминами плазмы (транспортная форма) и быстро распространяется по всем тканям организма, частично проникая через гематоэнцефалический барьер. АСК легко проникает через плаценту. Несмотря на малую токсичность препарата салицилаты не следует назначать в первом триместре беременности без строгих показаний, поскольку существуют данные об учащении случаев аномалий плода и нарастании хромосомных повреждений в лимфоцитах человека под влиянием АСК. Биотрансформация АСК происходит в микросомальной и митохондриальной системах печени. Основные метаболиты (салицилглюкуроновая и гидрооксисалициловая кислоты) выводятся через почки путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При этом смещение рН мочи в щелочную сторону усиливает выведение АСК (при приеме щелочных минеральных вод). При использовании больших доз аспирина возможно насыщение метаболизирующих ферментов и увеличение периода полувыведения салицилата до 15-30 часов.

Показания

Наиболее частыми показаниями являются активный ревматический процесс. При этом следует учитывать, что АСК дает относительно больший эффект при минимальной активности ревматизма и меньший – при средней и высокой активности процесса. До настоящего времени остается нерешенным вопрос о возможности предотвращения пороков сердца в результате терапии АСК. В связи с тем, что опубликованны данные о снижении концентрации препарата в плазме крови, а, следовательно, и терапевтического эффекта при совместном назначении с преднизолоном, АСК является препаратом выбора только у больных с активным ревматическим процессом при наличии у них сахарного диабета, т.е. в тех случаях, когда назначение ГКС противопоказано. Салицилаты реже вызывают задержку натрия и воды в организме и поэтому могут применяться для лечения большинства больных с выраженной недостаточностью кровообращения при незначительной активности ревматического процесса.

АСК назначается в лечебных дозах 3000-4000 мг в сутки в 4 приема. В отдельных случаях при недостаточной эффективности указанных доз возможно увеличение суточной дозы до 6000 мг в сутки на короткое время (до 2 недель), т.к. у больных могут быстро развиваться серьезные побочные эффекты со стороны ЖКТ и ЦНС. Среди других наиболее частых показаний к назначению АСК являются инфекционно-аллергические миокардиты. Тактика применения препарата в острую фазу заболевания сходна с лечением активного ревматического процесса.

АСК является одним из препаратов выбора для лечения ревматоидного артрита, в том числе и ювенильного. Согласно рекомендациям большинства последних руководств по ревматологии противовоспалительную терапию при ревматоидном артрите следует начинать именно с аспирина. При этом, однако, необходимо иметь в виду, что его противовоспалительный эффект проявляется при приеме высоких доз, которые могут плохо переноситься многими больными. При лечении ревматоидного артрита препарат используется в качестве поддерживающей терапии совместно с базисными противоревматическими препаратами. При лечении суставного синдрома другой этиологии АСК применяется преимущественно только при нетяжелых, малоактивных воспалительных процессах. Применение препарата возможно при деформирующих остеоартрозах, в том числе, с наличием вторичных синовитов, посттравматических артритах, подагрических артритах – урикозурическое действие АСК (в больших дозах).

При многих инфекционных заболеваниях АСК используется в качестве жаропонижающего средства, либо обезболивающего (симптоматическое действие). Частым показанием к назначению препарат являются заболевания периферической нервной системы с наличием болевого синдрома (невриты, невралгии, корешковый синдром при остеохондрозах позвоночника), а также мигрени. АСК широко используется в качестве антитромбоцитарного средства для предотвращения агрегации тромбоцитов, т.к. необратимо угнетает циклооксигеназу тромбоцитов, препятствует их склеиванию и, тем самым, нарушает процессы тромбообразования.

Дозировка

Взрослые: 

неревматические заболевания – 500 мг 3-4 раза в день; 

ревматические заболевания – начальная доза – 500 мг 4 раза в день, затем ее увеличивают на 250-500 мг в день каждую неделю. 

Дети: 

неревматические заболевания – в возрасте до 1 года – 10 мг/кг 4 раза в день, старше года – 10-15 мг/кг 4 раза в день; 

ревматические заболевания – при массе тела до 25 кг – 80-100 мг/кг/день, при массе более 25 кг – 60-80 мг/кг/день. 

В качестве антитромбоцитарного средства АСК используется в дозах 1-2 мг /кг массы тела ежедневно. 

Взаимодействия

Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм и экскрецию АСК. 

Всасывание АСК в желудочно-кишечном тракте усиливают кофеин и метоклопрамид.

АСК ингибирует желудочную алкогольдегидрогеназу, что ведет к повышению уровня этанола в организме, даже при его умеренном (0,15 г/кг) употреблении.

Нежелательные побочные реакции

Побочное действие АСК зависит от дозы препарата и продолжительности курсового применения, а также наличия сопутствующей патологии, в частности ЖКТ.

• К наиболее часто встречающимся побочным эффектам можно отнести медикаментозные гастриты и дуодениты (эрозивные, геморрагические), а также язвы желудка и l2-перстной кишки и ЖК-кровотечения. Риск кровотечений при приеме АСК носит дозозависимый характер. Так при назначении препарата в дозе 75 мг/сутки он на 40% ниже, чем в дозе 300 мг, и на 30% ниже, чем в дозе 150 мг. Даже незначительно, но постоянно кровоточащие эрозии и язвы могут приводить к систематической потере крови с калом (2-5 мл/сут) и постепенному развитию железодефицитной анемии. Реже вызывают гастропатии кишечнорастворимые лекарственные формы АСК. Клиническими симптомами гастропатии являются болевой и/или диспептический синдромы, возможны осложнения в виде желудочно-кишечных кровотечений, реже пенетрации и перфорации язв. Причиной развития патологии ЖКТ является повреждающее действие АСК на слизистую оболочку, нарушение целостности слизисто-бикарбонатного барьера и подавление синтеза желудочных простагландинов, которые выполняют защитную функцию и стимулируют репаративные процессы в ЖКТ. Поэтому препарат рекомендуется назначать только после еды.

• Редкими побочными эффектами могут быть нефро- и гепатотоксическое действие АСК, которые чаще наблюдались у больных с ревматоидным артритом.
• Развитие дисфункции щитовидной железы (вследствие конкуренции салицилатов с тироксином за связь с белками плазмы).
• Своеобразный «геморрагический синдром» в виде появления «синяков» на туловище и конечностях, реже носовые и другие кровотечения. Повышенная кровоточивость возникает вследствие нарушения агрегации тромбоцитов и торможения синтеза протромбина в печени (подавление синтеза протромбина наблюдается при дозе аспирина более 5000 мг/сут), поэтому применение аспирина в сочетании с антикоагулянтами опасно.
• В 0.1% случаев при применении АСК возможны аллергические реакции в виде кожных сыпей, вазомоторного ринита, «аспириновой» бронхиальной астмы. Выделяется особая нозологическая форма – синдром Фернан-Видаля («аспириновая триада»): сочетание полипоза носа и/или придаточных пазух, бронхиальной астмы и полной непереносимости аспирина. Поэтому аспирин и другие НПВП рекомендуется с большой осторожностью применять у больных бронхиальной астмой.
• Синдром Рея – развивается при назначении аспирина детям с вирусными инфекциями (грипп, ветряная оспа). Проявляется тяжелой энцефалопатией, отеком мозга и поражением печени, которое протекает без желтухи, но с высоким уровнем холестерина и печеночных ферментов. Дает очень высокую летальность (до 80%). Поэтому не следует применять аспирин при острых респираторных вирусных инфекциях у детей первых 12 лет жизни.
• Передозировка или отравление АСК в легких случаях проявляется симптомами «салицилизма»: шум в ушах (признак «насыщения» салицилатом), оглушенность, снижение слуха, головная боль, нарушения зрения, иногда тошнота и рвота. При тяжелой интоксикации развиваются нарушения со стороны центральной нервной системы и водно-электролитного обмена. Отмечается одышка (как результат стимуляции дыхательного центра), нарушения кислотно-основного состояния (сначала респираторный алкалоз из-за потерь углекислоты, затем метаболический ацидоз вследствие угнетения тканевого обмена), полиурия, гипертермия, обезвоживание. Возрастает потребление кислорода миокардом, может развиться сердечная недостаточность, отек легких.

Наиболее чувствительны к токсическому действию АСК дети до 5 лет, у которых так же, как и у взрослых, развиваются выраженные нарушения кислотно-основного состояния, сопровождающиеся неврологическими симптомами. При приеме 150-300 мг/кг отмечается интоксикация, выраженная в различной степени: от слабой степени до умеренной. Доза 300-500 мг/кг ведет к тяжелому отравлению, а доза более 500 мг/кг является потенциально летальной. Признаки острого отравления АСК у детей представлены в таблице №1.

Таблица №1. Симптомы острого отравления аспирином у детей (Applied Therapeutics, 1996)
Принятая доза (мг/кг)	Степень интоксикации	Симптоматика
150-300	Слабая/умеренная	Слабая: одышка от слабой степени до умеренной степени, иногда заторможенность. Умеренная: сильная одышка, заторможенность или возбуждение.
300-500	Тяжёлая	Сильная одышка, кома, иногда судороги.
> 500	Потенциально летальная	Кома, судороги, коллапс.

Меры помощи приведены в таблице № 2.

 

Таблица №2. Меры помощи при интоксикации аспирином

Промывание желудка; Введение активированного угля – до 15 г; Обильное питье (молоко, сок) – до 50-100 мл/кг/сутки; Внутривенное введение гипотонических растворов (1 часть 0,9% натрия хлорида и 2 части 10% глюкозы); При коллапсе – внутривенное введение коллоидных растворов; При ацидозе – внутривенное введение натрия бикарбоната. Не рекомендуется вводить до определения рН крови, особенно у детей, при анурии; Внутривенное введение калия хлорида; Физическое охлаждение с помощью воды; Гемосорбция; Заменное переливание крови; При почечной недостаточности – гемодиализ.

 

Формы выпуска:

– таблетки по 100, 250, 300 и 500 мг;
– “шипучие таблетки” АСПРО-500. Входит в состав комбинированных препаратов Алказельтцер, Аспирин С, Аспро-С форте , Цитрамон П и других.  

ЛИЗИНМОНОАЦЕТИЛСАЛИЦИЛАТ (Аспизол, Ласпал)

Препарат является производным АСК для парентерального введения. Превосходит АСК по быстроте и силе анальгезирующего эффекта. Нежелательные реакции такие же, как у аспирина.

Показания

Купирование острого болевого синдрома (ревматические боли, радикулит, послеоперационные и посттравматические боли, колики); может также применяться при гипертермии, тромбофлебите.

Дозировка

Взрослые: разовая доза – 2 г, максимально – до 10 г/сутки.

Дети: 20-50 мг/кг в день в 2-3 введения.

Форма выпуска:

– флаконы по 1 г (соответствует 500 мг аспирина) с растворителем (5 мл воды для инъекций).

ФЕНИЛБУТАЗОН (Бутадион)

Фармакокинетика

Максимальная концентрация в крови развивается через 2 часа после приема препарата внутрь. Период полувыведения составляет около 70 часов. Один из метаболитов фенилбутазона – оксифенбутазон – выпускается в виде отдельного препарата и по всем параметрам, включая токсичность, равноценен фенилбутазону.

 

Показания

В клинической практике фенилбутазон (Бутадион) назначают по тем же показаниям, что и салицилаты. Однако, учитывая его большую эффективность при лечении суставного синдрома при ревматоидном артрите, болезни Бехтерева и, особенно, при подагрическом артрите, фенилбутазону отдается предпочтение в тех клинических ситуациях, когда возникает необходимость в более интенсивном, но кратковременном подавлении воспаления. Препарат превосходит АСК по силе противовоспалительного эффекта приблизительно в 6 раз. Фенилбутазон (Бутадион) назначается внутрь в эквивалентных АСК суточных дозах. Лечебная доза препарата составляет в среднем 600 мг в сутки, поддерживающая – 300 – 450 мг в сутки. Фенилбутазон назначается в лечебных дозах до достижения устойчивого клинического эффекта, однако у большинства больных средняя продолжительность курсового лечения не превышает 3-4 недель. Для оценки эффективности достаточным является 1 недельный курс лечения. При отсутствии эффекта препарат должен быть отменен. У больных старше 60 лет фенилбутазон не должен применяться более 1 недели.

Фенилбутазон (Бутадион) широко применяется при лечении острого флебита и тромбофлебита, т.к. оказывает умеренно выраженное антикоагулянтное и антиагрегантное действие. Он усиливает выведение из организма мочевой кислоты за счет торможения ее канальцевой реабсорбции и может применяться в качестве урикозурического средства.

В клинической практике применяются комбинированные препараты Реопирин (Пирабутол), в состав которых входит фенилбутазон (Бутадион). Считается, что применение комбинации препаратов оказывает более выраженный противовоспалительный эффект, превосходящий в 1,5 раза эффективность фенилбутазона (Бутадиона) в дозе 150 мг. Реопирин внутримышечно обычно назначается на непродолжительное время (не более 3-5 дней) с целью купирования выраженного болевого синдрома при заболеваниях, протекающих с поражением суставов. Назначение фенилбутазона или Реопирина совместно с другими лекарственными средствами должно проводиться с учетом их возможного взаимодействия.

Взаимодействия

Фенилбутазон имеет большее сродство к рецепторам на поверхности альбуминов и вытесняет другие лекарственные средства из их связи с альбуминами плазмы, что ведет к повышению концентрации свободной (активной) фракции этих лекарственных препаратов в крови. Кроме того, он может угнетать метаболизм некоторых препаратов в печени. Поэтому, при сочетании с фенилбутазоном возможно усиление действия непрямых антикоагулянтов, оральных противодиабетических препаратов, сульфаниламидов и других лекарственных средств. Фенилбутазон ослабляет действие диуретиков и гипотензивных препаратов за счет ухудшения почечного кровотока.

Нежелательные побочные реакции

• Широкое использование фенилбутазона ограничивают его частые и серьезные нежелательные реакции, которые встречаются приблизительно у 45% больных. Наиболее опасно депрессивное действие препарата на костный мозг, следствием которого являются гематотоксические реакции – апластическая анемия и агранулоцитоз, часто вызывающие летальный исход. Риск апластической анемии более высок у женщин и у людей старше 40 лет при длительном применении. Однако и при кратковременном приеме у лиц молодого возраста также может развиться фатальная апластическая анемия. Возможно также развитие лейкопении, тромбоцитопении и гемолитической анемии.
• Побочное действие фенилбутазона на ЖКТ выражено в меньшей степени, чем при применении АСК. Однако у части больных могут развиваться медикаментозные гастродуодениты, а при длительном применении возможно развитие язв 12-перстной кишки и желудка.
• Фенилбутазон (Бутадион) может вызывать нарушения водно-электролитного баланса с задержкой натрия и жидкости в организме и развитием отеков и артериальной гипертензии. Нередко наблюдаются изменения мочевого осадка. При отмене препарата функция почек восстанавливается в течение нескольких дней.
• Аллергические реакции встречаются реже, чем при применении АСК (кожные проявления, вазомоторный ринит, аллергический конъюнктивит, бронхоспазм). Крайне редко – генерализованная лимфаденопатия, кожные сыпи, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона.
• Фенилбутазон обладает кардиотоксичностью (при наличии у больных клинических проявлений недостаточности кровообращения возможно нарастание выраженности симптоматики) и может вызывать острый легочный синдром, проявляющийся одышкой и лихорадкой.
• Фенилбутазон и особенно его метаболит – оксифенбутазон у ряда больных вызывают обострение порфирии.

Показания

Фенилбутазон следует использовать только коротким курсом в качестве резервного НПВП при неэффективности других препаратов. Наибольший эффект отмечается при болезни Бехтерева, подагре.

Предупреждения

Нельзя применять фенилбутазон и комбинированные препараты (Реопирин, Пирабутол), в состав которых он входит, в качестве анальгетиков или антипиретиков в широкой клинической практике из-за вероятности развития опасных для жизни гематологических осложнений. Больные должны быть предупреждены об их ранних проявлениях и строго соблюдать рекомендованные врачом дозы и режим приема (таблица № 3).

Таблица №3. Правила применения фенилбутазона и других производных пиразолидина и пиразолона

1.Назначать только после тщательного сбора анамнеза, клинического и лабораторного обследования с определением эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Эти исследования должны быть повторены при малейшем подозрении на гематотоксичность. 2.Пациентов необходимо предупреждать о немедленном прекращении лечения и срочном обращении к врачу при появлении следующих симптомов: лихорадка, озноб, боль в горле, стоматит (симптомы агранулоцитоза); диспепсия, боли в эпигастрии, необычные кровотечения и кровоподтеки, дегтеобразный стул (симптомы анемии); кожная сыпь, зуд; значительная прибавка массы тела, отеки.

 

Противопоказания 

• Наличие у больных нарушений кроветворения (в том числе и в анамнезе);
• Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (включая наличие их в анамнезе);
• Выраженная недостаточность кровообращения (2-3 ст.), гипертоническая болезнь 2-3 ст.;
• Наличие патологии щитовидной железы;
• При нарушениях функции печени и почек;
• При аллергии к АСК и другим НПВП;
• Наличие у больного системной красной волчанки (возможно ухудшение состояния больных системной красной волчанкой);
• Беременность, т.к. фенилбутазон может вызывать увеличение числа хромосомных оберраций в лимфоцитах человека.

 

Дозировка

Взрослые: начальная доза – 450-600 мг/день в 3-4 приема. После достижения терапевтического эффекта используются поддерживающие дозы – 150-300 мг/день в 1-2 приема. 

У детей до 14 лет фенилбутазон не применяется. 

Формы выпуска 

-Таблетки по 150 мг; 

– мазь, 5%. 

 

ИНДОМЕТАЦИН (Индометацин Берлин-Хеми, Индоцид, Индобене, Метиндол, Эльметацин)

Среди производных уксусной кислоты наиболее широко применяются в клинике индометацин (метиндол) и сулиндак.

Индометацин по противовоспалительной активности превосходит АСК и бутадион в эксперименте в 20-25 раз. В механизме противовоспалительного действия ведущим является антипростагландиновый эффект, а также мембранстабилизирующее действие, выражающееся в уменьшении капиллярной проницаемости, снижении выброса гидролаз из лизосом и ограничении поступления энергии из митохондрий в очаг воспаления.

Фармакокинетика

Максимальная концентрация в крови развивается через 1-2 часа после приема внутрь короткодействующей формы препарата (таблетки по 25 мг) и через 2-4 часа после приема пролонгированных (“ретард”) лекарственных форм. Прием пищи замедляет всасывание индометацина. При ректальном введении препарат всасывается несколько хуже и максимальная концентрация в крови развивается медленнее. Период полувыведения составляет 4-5 часов.

Показания

Показания к назначению индометацина такие же, как у АСК. Однако индометацин считается более эффективным при лечении суставного синдрома у больных с ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом (болезнью Бехтерева) и остром приступе подагры. При ювенильном ревматоидном артрите является препаратом резерва. Имеется большой опыт применения индометацина при остеоартрозах тазобедренного и коленного суставов. Однако недавно было показано, что у больных остеоартрозами индометацин ускоряет деструкцию суставного хряща. Поэтому в настоящее время индометацин не рекомендуется назначать больным с ОА. Применяется в эквивалентных АСК эффективных дозах. Общепринятыми терапевтическими дозами индометацина для взрослых являются суточные дозы 100-150 мг в сутки. Лечение, как правило, начинают с назначения короткодействующей формы препарата 4 раза в сутки в суточной дозе 100 мг. При хорошей переносимости и недостаточной эффективности дозу повышают до 150 мг, реже 200 мг (только при хорошей переносимости) в сутки в течение 3-4 недель, затем снижают до поддерживающих доз (75 мг в сутки). В поддерживающих дозах препарат может применяться длительно. Для длительного использования предпочтение отдается ретардированным формам индометацина – индометацин-ретард по 100 мг в таблетке, который назначается 1 раз в сутки. В ряде случаев возможно комбинированное применение индометацина и ГКС, при этом наблюдается взаимное усиление противовоспалительного эффекта, что позволяет, используя меньшие терапевтические дозы каждого из препаратов, добиться лучшего клинического эффекта. В терапии острого ревматизма применение индометацина в высоких терапевтических дозах может полностью устранить явления кардита и полиартрита, а при первичном ревмокардите возможно обратное развитие вальвулитов, что уменьшает вероятность формирования пороков сердца. Индометацин используется также в терапии инфекционно-аллергического миокардита.

Особой областью использования индометацина является неонаталогия. Индометацин применяется у недоношенных новорожденных для фармакологического закрытия открытого артериального протока. Препарат позволяет добиться полного закрытия артериального протока и избежать оперативного вмешательства у 75-80% детей с этой патологией. Эффект индометацина обусловлен ингибированием синтеза ПГ-Е₁, который поддерживает артериальный проток в открытом состоянии. Лучшие результаты отмечаются у детей с III-IV степенью недоношенности.

Показания к назначению индометацина для закрытия артериального протока:

1. Масса тела при рождении до 1750 г;
2. Выраженные нарушения гемодинамики – одышка, тахикардия, кардиомегалия;
3. Неэффективность традиционной терапии, проведенной в течение 48 часов (ограничение жидкости, диуретики, сердечные гликозиды);

Противопоказания: инфекции, родовая травма, коагулопатии, патология почек, некротический энтероколит.

Нежелательные реакции: в основном, со стороны почек – ухудшение кровотока, повышение креатинина и мочевины крови, снижение клубочковой фильтрации, диуреза.

Взаимодействия

Индометацин в большей степени, чем другие НПВП, ухудшает почечный кровоток, поэтому может значительно ослаблять действие диуретиков и антигипертензивных средств. Кроме того, препарат имеет значимую почечную экскрецию и при наличии почечной недостаточности может задерживать выведение других препаратов из организма. Сочетание индометацина с калийсберегающим диуретиком триамтереном очень опасно, так как провоцирует развитие острой почечной недостаточности.

Нежелательные побочные реакции

Побочное действие лечебных доз индометацина отмечается у 15-30% больных, получавших препарат. Как правило, возникающие нежелательные побочные эффекты, не имеют тяжелый характер. Частота и выраженность их появления зависят от суточной дозы препарата. В 20% случаев из-за нежелательных реакций препарат отменяют.

• Гастротоксичность носит дозозависимый характер и встречается также часто, как и при применении АСК. Наиболее частыми проявлениями гастропатии развитие эрозий и язв, а также ЖК-кровотечения. Редко встречается поражение других отделов ЖКТ (пищевода и кишечника).
• Наиболее характерны нейротоксические реакции, которые возникают, как правило, при назначении высоких терапевтических доз индометацина: головная боль (вызванная отеком мозга), головокружение, оглушенность, торможение рефлекторной деятельности. Поэтому индометацин следует с большой осторожностью назначать больным, страдающим органическими заболеваниями ЦНС с наличием энцефалопатии. Препарат может провоцировать приступы эпилепсии, депрессию, вызвать манифестацию шизофрении, усиление выраженности паркинсонического синдрома, а также головные боли, головокружения, появление шума в ушах. Осторожно следует назначать индометацин лицам, чья профессия связана с вождением транспорта, работой у станка связи с возможным снижением у них концентрации внимания.
• Препарат может вызывать, подобно фенилбутазону, задержку натрия в организме, повышение АД. Возможно развитие нефротоксического эффекта, поэтому препарат не следует использовать при почечной и сердечной недостаточности.
• Реакции гиперчувствительности (возможна перекрестная аллергия с АСК) аллергические реакции в виде крапивницы, аллергического ринита и конъюнктивита, бронхоспазма наблюдаются у сравнительно небольшого числа больных, получавших индометацин. Редко возникают синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона.
• Редкими побочными эффектами являются цитопении, вплоть до развития агранулоцитоза.

Предупреждения

За счет мощного противовоспалительного эффекта индометацин может маскировать клинические симптомы инфекций, поэтому у больных с инфекциями его применять не рекомендуется.

Дозировка

Взрослые: начальная доза – 25 мг 3 раза в день, максимально – 150 мг/день. Дозу увеличивают постепенно. Таблетки “ретард” и ректальные свечи назначают 1-2 раза в день. Наружно применяют мазь.
Дети: 2-3 мг/кг/день в 3 приема. 

Формы выпуска:

– таблетки с кишечнорастворимым покрытием по 25 мг;

– таблетки “ретард” по 75 мг;

– свечи по 100 мг,50 мг;

– мазь, 5 и 10%.

Дозировка в неонатологии

Внутрь 0,2-0,3 мг/кг 2-3 раза каждые 12-24 часа. При отсутствии эффекта дальнейшее применение индометацина противопоказано.

 

СУЛИНДАК (Клинорил)

Сулиндак (Клинорил) по своему химической структуре близок к индометацину. Своеобразие препарата заключается в том, что в процессе его биотрансформации в печени образуется активный метаболит, который и оказывает противовоспалительное действие.

Фармакокинетика

Максимальная концентрация активного метаболита сулиндака в крови отмечается через 3 – 4 часа после приема внутрь. Период полувыведения сулиндака – 7-8 часов, а активного метаболита – 16-18 часов, что обеспечивает продолжительный эффект и возможность приема 1-2 раза в день.

Показания

Препарат менее эффективен при лечении больных с ревматоидным артритом и болезнью Бехтерева. В тоже время у больных, страдающих деформирующим остеоартрозом, сулиндак оказался оптимальным средством, превосходя по лечебному эффекту даже индометацин. Препарат назначается по 200 мг (1 таблетке) 2 раза в день в суточной дозе 400 мг, что соответствует приблизительно 600 мг бутадиона.

Нежелательные побочные реакции

В отличие от индометацина менее гастро- и нейротоксичен, значительно слабее влияет на почечный кровоток и клубочковую фильтрацию (так как активный метаболит сулиндака не нарушает синтеза ПГ в почках), почти не взаимодействует с диуретиками и гипотензивными препаратами. Может вызывать кристаллурию, поэтому не следует назначать больным мочекаменной болезнью. Гепатотоксичность выше, чем у индометацина. В целом, частота побочных эффектов сравнима с таковой у индометацина (приблизительно у 25% больных).

Дозировка

Взрослые: внутрь 400 мг/день в 2 приема.
Дети: 4,5-6 мг/кг/день в 2 приема. 

Форма выпуска

– таблетки по 200 мг. 

 

 

ЭТОДОЛАК (Эльдерин)

Фармакокинетика

Препарат быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Период полувыведения составляет 7 часов. 

Показания

Ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, остеоартроз, болевой синдром различной локализации. Однократный прием препарата в дозе 200-400 мг обеспечивает анальгезию в послеоперационном периоде на 6-8 часов. 

Нежелательные побочные реакции

Этодолак лучше переносится, чем индометацин и дает меньшую частоту нежелательных побочных эффектов. Препарат в меньшей степени подавляет синтез ПГ-Е₂ в слизистой желудка и поэтому реже вызывает развитие гастропатии.

Дозировка

Взрослые: внутрь 200-400 мг каждые 6-8 часов. Максимальная суточная доза – 1200 мг.

У детей не применяется.

Форма выпуска

– таблетки по 200 и 300 мг. 

 

 

ДИКЛОФЕНАК-НАТРИЙ (Вольтарен, Диклобене, Диклонат П, Наклофен, Ортофен)

Диклофенак-натрий является наиболее широко используемым НПВП в мире. Считается «золотым стандартом” среди НПВП по противовоспалительной активности. Эффективность других НПВП нередко оценивается по отношению к диклофенаку натрия. Анальгезирующий эффект диклофенака натрия связан не только с его высокой противовоспалительной активностью, но и с возможным воздействием препарата на механизмы передачи боли в ЦНС.

Фармакокинетика

После приема внутрь таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, препарат практически полностью всасывается из кишечника. Около 50-60% препарата метаболизируется во время прохождения через печень (эффект «первого прохождения»). Максимальная концентрация препарата в крови после однократного приема внутрь развивается через 2 часа и через 20-30 минут после в/м введения. Диклофенак проникает в синовиальную жидкость, и через 4 часа после приема в синовиальной жидкости препарат определяется в концентрациях более высоких, чем в плазме крови. Высокие концентрации сохраняются на протяжении 12 часов. Препарат выводится в виде метаболитов, часть из которых обладает биологической активностью, преимущественно с мочой – около 65%. Оставшаяся часть выводится с желчью – около 34 % и 1 % препарата – в неизмененном виде.

Показания

Диклофенак-натрий сочетает высокую противовоспалительную активность, сравнимую с индометацином, с хорошей переносимостью при длительном приеме. Широко применяется при ревматоидном артрите, болезни Бехтерева, остеоартрозе, болевом синдроме различной локализации. Обладает сильным и быстрым анальгезирующим действием. Внутримышечное введение препарата показано при выраженном болевом синдроме (почечная или печеночная колика, послеоперационные боли, боли при травме).

Дозировка

Препарат может назначаться внутримышечно и внутрь. Для внутримышечного применения диклофенак- натрий используется в ампулах по 3.0 мл (75мг) в тех случаях, когда имеется выраженный болевой синдром. Болевой синдром уменьшается уже через 15-20 минут. При лечении ревматоидного артрита препарат применяется внутрь длительно (в течение нескольких месяцев и даже лет). При тяжелом течении РА диклофенак натрия применяется совместно с ГКС и базисными противоревматическими средствами. В сравнении с индометацином диклофенак-натрия лучше переносится больными, дает меньшее количество побочных эффектов и не нарушает синтез хрящевой ткани. Наличие болеутоляющего эффекта позволяет применять препарат при болевом синдроме у больных с остеоартрозом. Средние терапевтические дозы диклофенак-натрия составляют 100-150 мг в сутки, но при необходимости дозу повышают до 200 мг. После достижения клинического эффекта в виде исчезновения или уменьшения выраженности артрита при суставном синдроме дозы препарата уменьшают до поддерживающих – 75-100 мг в сутки. При длительном применении диклофенак- натрия предпочтение отдается ретардированным формам препарата, которые назначаются в дозе 100 мг 1 раз в сутки. Однократный прием ретардированной формы диклофенак-натрия дает такой же эффект как 4-х кратный прием короткодействующей формы препарата в виде таблеток по 25 мг. В достаточно высоких дозах 150-200 мг в сутки препарат купирует острый приступ подагры, особенно при внутримышечном введении.

В терапии острого ревматизма диклофенак – натрия, подобно индометацину, может оказывать выраженное лечебное действие. Это относится к таким проявлениям острого ревматизма как кардит, полиартрит. Установлено, что при лечении диклофенаком натрия может происходить полное обратное развитие вальвулита. При этом отдаленные результаты применения диклофенак- натрия и индометацина оказались сходными.

Лечебная эффективность диклофенак-натрия отмечена и при других вариантах течения заболевания, в частности у больных с ревматизмом мягких тканей (плечелопаточный периартрит, бурсит, тендовагинит, тендосиновит).

Препарат рекомендуется назначать и при неревматических болезнях, проявляющихся воспалением, болью, лихорадкой, в частности, при тромбофлебитах, аднекситах, адгезивных плевритах, инфекционных заболеваниях в сочетании с адекватными антибактериальными препаратами.

При хронических гломерулонефритах диклофенак-натрия замедляет развитие почечной недостаточности. Длительное применение диклофенак-натрия более безопасно, чем прием индометацина и ГКС.

Препарат оказывает меньшее повреждающее действие на ЖКТ и реже вызывает развитие медикаментозных гастродуоденитов. Редким осложнением длительного приема больших доз диклофенак- натрия является развитие язв желудка и 12-перстной кишки. В настоящее время предложен комбинированный препарат Артротек, состоящий из диклофенак- натрия и мизопростола, который уменьшает вероятность развития язвенных поражений ЖКТ. У ряда больных отмечается появление эритроцитов в моче, что вероятно, связано с наличием у диклофенак-натрия слабого антикоагулянтного и антиагрегантного эффектов.

Дозировка

Взрослые: по 25-50 мг 2-3 раза в день внутрь; таблетки “ретард” (по 100 мг) или свечи (ректально) назначаются 1-2 раза в день. Внутримышечно по 75 мг 1, реже 2 раза в день.
Дети старше 1,5 лет: 2-4 мг/кг/день в 2 приема внутрь или ректально.

Формы выпуска:

– таблетки с кишечнорастворимым покрытием по 25 мг;

– таблетки “ретард” по 100 мг;

– ампулы по 3 мл (25 мг/мл);

– свечи по 25 и 50 мг;

– гель, 1%.

 

ДИКЛОФЕНАК – КАЛИЯ (Вольтарен^®АКТИ, Раптен рапид)

 

Данный препарат является эффективным быстродействующим анальгетиком, обладающим противовоспалительным и жаропонижающим эффектами. Действие препарата проявляется вскоре после приема внутрь (через 10-20 минут). Выпускается в таблетированном виде – 1 таблетка содержит 50 мг диклофенак- калия, максимальная концентрация в плазме достигается в течение первого часа.

Показания

Те же , что у диклофенак- натрия. Показан для быстрого купирования болей. 

Дозировка 

Взрослые, внутрь 100-150 мг/день в 2-3 приема. При дисменорее суточная доза может быть увеличена до 200 мг.
Дети: дозы не установлены. 

Форма выпуска:

– таблетки по 25 и 50 мг. 

 

ПИРОКСИКАМ (Фельден, Пирокам, Эразон)

Препарат оказывает сильное противовоспалительное действие. Противовоспалительный эффект развивается медленно в течение 1-2 недель от начала постоянного приема. Максимальный эффект достигается через 2-4 недели. Оказывает быстрое и выраженное анальгезирующее действие, особенно при внутримышечном введении.

Фармакокинетика

Пироксикам хорошо всасывается в ЖКТ, однако прием пищи замедляет скорость всасывания. Максимальная концентрация препарата в крови развивается через 3-5 часов. Пироксикам имеет длительный период полувыведения – 45-60 часов. Равновесная концентрация в крови при назначении 20 мг пироксикама создается через 7-12 дней, поэтому клинический эффект развивается медленно. Более быстро равновесная концентрация достигается при приеме 40 мг препарата в сутки.

Нежелательные побочные реакции

Пироксикам считается одним наиболее гастротоксичных НПВП, особенно при длительном назначении в дозе 30 мг в сутки и выше. По некоторым данным, его гастротоксичность выше, чем у индометацина. При приеме препарата могут возникать нежелательные реакции со стороны крови – гематотоксический эффект (тромбоцитопения, апластическая анемия, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, не связанные с желудочно-кишечным кровотечением), а также со стороны почек и кожные реакции (сыпи, фотодерматит).

Показания

Пироксикам применяется преимущественно как противовоспалительное средство, в том числе при ювенильном ревматоидном артрите, при подагре. При внутримышечном введении может использоваться в качестве анальгетика при послеоперационных и посттравматических болях.

Дозировка

Взрослые: 20 мг/день в один прием внутрь или ректально. Для быстрого достижения эффекта вначале лечения (первые 2 дня) препарат назначают в дозе 40 мг в сутки в 1-2 приема («доза насыщения»),