К.м.н., ассистент курса клинической фармакологии Дятчина Л.И.

Симптомокомплекс с поражением суставов как ослож­нение бациллярной дизентерии описал в V века Сеlius Avrelianus как «reumatismus intestinalis сum u1сеrа». В 1965 году А.И.Не­стеровым был предложен термин «инфекционно-аллергический полиар­трит» для обозначения артритов  (артропатий), возникающих на фоне (или после) носоглоточной инфекции. В настоящее время  по МКБ-10  инфекционно-аллергические, а также   аллергические и поствакцинальные артриты  относят к  «постинфекционным». Термин «реактивный артрит» (РеА)  впервые был предложен в 1969 году финскими исследователями Р. Аhvоnen, К. Siеvегs и К. Аhо, описавшими артрит при энтероколите иерсиниозной этиологии. При этом подразумевалось, что  РеА — это асептический воспалительный процесс в суставе, при котором инфекционные агенты и их антигены отсутствуют. Использование современных методов иммунологического анализа и молекулярных технологий позволяет обнаружить в синовиоцитах у ряда больных РеА не только бактериальные антигены, но и микроорганизмы, способные к размножению (у некоторых больных удается опре­делить бактериальную ДНК). Поэтому более точное определение РеА  – это «артрит, ассоциированный с инфекцией». В современном понимании РеА  – это иммунновоспалительное заболевание сус­тавов, которое возникает во время или после кишечного или  мочеполового воспалительного процесса (обычно не позже чем через 4-6 недель). Заболевание ассоциированно с антигенами гистосовместимости HLA B-27 и развивается преимущественно у генетически предрасположенных лиц. РеА является системным клиническим проявлением ассоциированной с ним инфекции, относится к группе спондилоартритов. Термин «реактивный артрит» в настоящее время считается общепринятым и используется в классификациях большинства стран. При этом выделяют эпидемическую форму заболевания, вызываемую иерсиниями, шигеллами, сальмонеллами и др., и спорадическую (венерическую), которая развивается при инфицировании Chlamidia trachomatis. Поэтому по этиологии выделяют постэнтероколитические  и  урогенитальные РеА. Болезнь Рейтера (БР, уретро-окулосиновиальный синдром) в настоящее время рассматривается как вариант РеА ассоциированный с хламидийной инфекцией. В тоже время синдром Рейтера  может развиваться  и после перенесенной кишечной инфекции. Понятие «реактивный артрит» иногда используют для определения артритов, развитие которых связано со стрептококковой, бореллиозной, бруцеллезной, вирусной и другими видами инфекций. Однако связь с НLА-В27 в этих случаях, как правило, отсутствует, не характерными являются спондилоартропатии, поэтому, согласно современной классификации, эти состояния не относятся к РеА. Классификафия  РеА По этиологии:

• постэнтероколитические (после перенесенной иерсиниозной, сальмонеллезной, кампилобактерной или шигеллезной инфекции);
• урогенитальные (хламидийные – Chlamidia trachomatis, уреаплазменные, микоплазменные).

По течению:

• острые  (в 10 – 15% случаев) –  (длительность первичной суставной атаки менее 6  мес., затем симптомы бесследно регрессируют);
• затяжные (до 1 года);
• хронические (протекает без ремиссии, клинические проявления сохраняются свыше 1 года);
• рецидивирующие (с повторными суставными атаками, которые возникают спонтанно после ремиссии заболевания длительностью не менее 6 мес., в связи с обострением уретрита или хламидийной реинфекцией ).

По степени активности:

• низкая (I);
• средняя (II);
• высокая (III);
• ремиссия (0);

По степени функциональной недостаточности суставов (ФНС):

• I – профессиональная способность сохранена;
• II – профессиональная способность утрачена;
• III – утрачена способность к самообслуживанию.

Развитие постэнтероколитических реактивных артритов связано, как правило, с эпидемическими вспышками кишечных инфекций, в частности иерсиниозной инфекции  в 63% случаев. Острая кишечная инфекция проявляется в виде энтероколита, который  продолжается не более 1-2 недель, и  проявляется кратковременной диареей, болями в правой подвздошной области (вследствие терминального илеита или мезоденита). Кишечные проявления у ряда больных могут купироваться самостоятельно без назначения антибактериальной терапии. Артрит обычно развивается через 1-3 недели после энтероколита, иногда одновременно с ним, и сопровождается уртикарными, макулопапулезными высыпаниями на туловище и конечностях. Начало артрита обычно острое, процесс локализуется преимущественно в области крупных суставов ног, что типично для реактивного артрита, хотя в воспалительный процесс могут вовлекаться и мелкие суставы кистей рук, лучезапястные и локтевые суставы. При этом моноартрит наблюдается приблизительно в 11 %, олигоартрит – в 39 % , а полиартрит – в 50 % случаев. Нередко развиваются  тендовагиниты, в том числе ахиллова сухожилия, бурситы. Характерным является появление узловатой эритемы в области голеней, конъюнктивита. У большинства больных наблюдается полное обратное развитие артрита в течение 4 месяцев. Излечение наступает у 70% больных. Однако у части пациентов (около 30%) развивается хронический серонегативный (по  ревматоидному фактору) неэрозивный артрит крупных и средних суставов и/или медленно прогрессирующий сакроилеит. При этом могут отмечаться внесуставные проявления  в виде поражения глаз у 25-30 % больных (острый увеит – ирит, иридоциклит, эписклерит, рецидивирующий конъюнктивит)  и  сердца (миокардит, перикардит). В острый период заболевания повышается температуры тела до 38-39^оС, возникает лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, повышается СОЭ.  В общем анализе крови наряду с лейкоцитозом и повышенными цифрами СОЭ наблюдаются признаки анемии, в биохимическом анализе крови – повышение уровня альфа2- и Y-глобулинов, фибрина_: серомукоида, сиаловых кислот, СРП. Если артрит развился в сроки 7-14 дней от начала заболевания, то в крови определяются антитела к иерсиниям. Серологическое подтверждение инфекции – возрастающий титр антител к иерсиниям, определяемый методом РПГА (диагностический титр 1:160 и выше). При проведении бактериологического исследования из копрокультуры возможно выделение иерсиний. Диагноз дизентерийного РеА  подтверждается после выделения копрокультуры шигелл и реакцией непрямой гемаглютинации со стандартными эритроцитарными диагностикумами в титре 1:200 и выше (установлено, что артритогенными свойствами обладает штамм Флекснера). Диагностика сальмонеллезного и кампилобактериального РеА осуществляется путем определения титров антител в крови, реже – при исследовании копрокультуры (ко времени развития реактивного артрита она может быть уже отрицательна). При исследовании синовиальной жидкости отмечается наличие воспалительного характера экссудата – жидкость мутная, желтоватая, вязкость низкая, количество лейкоцитов (2-100)×10⁹/л, нейтрофилов более 50%, муциновый сгусток хлопьевидный. В экссудате возможно выявление бактериальных антигенов. Болезнь Рейтера (БР) развивается на фоне  хламидийной инфекции, которая передается половым путем и клинически проявляется  РеА в сочетании с уретритом (простатитом у мужчин и вагинитом или цервицитом у женщин) и глазными симптомами (конъюнктивитом, передним увеитом), что составляет классическую «триаду Рейтера». При наличии поражений кожи и слизистых оболочек (баланита, кератодермии, изъязвлений слизистой ротовой полости и др.) диагностируют «тетраду Рейтера». В большинстве случаев БР заболевают юноши и молодые мужчины. Урогенитальная хламидийная инфекция, как правило, протекает мало- или асимптомно. В дебюте заболевания у мужчин нередко наблюдается  передний уретрит, появление которого предшествует развитию  суставному синдрому. Уретрит развивается через 7-20 дней после инфицирования, но клинические проявления не бывают такими острыми, как при гонорее. Нередко дизурические явления отсутствуют. Стертая клиническая симптоматика уретрита нередко затрудняет диагностику, поскольку большинство больных не обращаются на этой стадии процесса за медицинской помощью. Манифестные формы заболевания регистрируются обычно в тех наблюдениях, где имеет место ассоциированная микст-инфекция. Развитие тотального уретрита наблюдается при хронизации процесса и осложняется хроническим простатитом, эпидидимитом. Конъюнктивит, развивающийся в дебюте заболевания, также может пройти незамеченным для больного, поскольку проявляется небольшим покраснением, зудом, длится 1-2 дня и обычно расценивается как аллергический. Высокая распространенность заболеваний, передаваемых половым путем с одной стороны и появление новых методов лабораторной диагностики урогенитальных инфекций с другой, помогает установить правильный этиологический диагноз и избежать гипердиагностики ревматоидного артрита. В настоящее время считается, что хламидии – Chlamidia trachomatis являются наиболее значимым этиологическим фактором урогенитальных РеА, при которых возбудитель обнаруживается в соскобах из уретры и цервикального канала в 70-80% случаев. При наличии аногенитальных и орогенитальных контактов хламидии могут выявляться в соскобах из прямой кишки и  зева. Хламидии – грамотрицательные бактерии с облигатным внутриклеточным паразитизмом. Известно 18 серотипов хламидий, вызывающих разнообразные патологические процессы:

• Заболевания глаз (трахома) – серотипы от A, В, C;
• Поражения урогенитального тракта – серотипы D, E, F, G, H, I, J, К

(генитальные штаммы, инфицирующие цилиндрический эпителий мочеполового тракта, прямой кишки, глотки и дыхательных путей, а также конъюнктивы);

• Лимфогранулема венерическая – серотипы L1 – L3

Хламидии имеют уникальный двухфазный жизненный цикл, включающий в себя несколько этапов: 1.Инфицирование. При этом элементарные тельца адгезируются на поверхности клеток-мишеней и захватываются ими с образованием везикул. 2.Образование ретикулярных телец. Везикулы с хламидиями двигаются в перинуклеарное пространство и формируют включения внутри цитоплазмы. Форма этих включений различна у разных видов хламидий. Внутри везикул элементарные тельца увеличиваются в размерах с 300 до 1000 нм и превращаются в большие метаболически активные неинфекционные ретикулярные тельца, которые оттесняют ядро клетки-хозяина к периферии. 3.Деление ретикулярных телец. Ретикулярные тельца делятся, образуя большое количество дочерних бактерий. 4.Образование элементарных телец. Вновь образовавшиеся ретикулярные тельца уменьшаются (конденсируются) и превращаются в элементарные тельца (патогенные). Это происходит через 20-30 часов после проникновения хламидий  в клетку. 5.Разрыв клеточной стенки и высвобождение вновь образовавшихся инфекционных элементарных телец. В соответствии с жизненным циклом хламидии имеют 2 формы существования: инфекционную в виде элементарных телец и неинфекционную – ретикулярные тельца. Нормальный жизненный цикл хламидий составляет в среднем 3 суток. Проблемы детекции возбудителя урогенитального хламидиоза  связаны с возможностью существования латентных и персистирующих форм и представляют собой результат нарушения жизненного цикла хламидий в разных фазах. Латентные формы хламидий наблюдаются при ингибировании жизненного цикла  на стадии вступления в новый цикл развития (например, сохранение элементарных телец при отсутствии чувствительных клеток-мишеней). Ингибирование перехода внутриклеточных ретикулярных телец в элементарные тельца приводит к персистированию атипичных включений  с делящимися ретикулярными тельцами хламидий. При развитии персистентных форм изначально метаболически активные ретикулярные тельца, локализующиеся внутри клетки, могут останавливаться на определенном этапе развития и не превращаются в элементарные тельца. При определенных обстоятельствах они могут длительно находиться внутри клеток, не вызывая  разрушения клеточных мембран. Эти промежуточные формы (L- форма) (до 40%) имеют меньшие размеры по сравнению ретикулярными тельцами и не проявляют чувствительности к антибиотикам. Способность хламидийной инфекции к персистенции связана с зависимостью Chlamidia trachomatis  от триптофана. В процессе развития воспаления лимфоциты выделяют y-интерферон, который индуцируют клеточный фермент индоламин-диоксигеназу, разрушающий триптофан. Уменьшение триптофана в окружающей среде приводит или к гибели хламидий, или к замедлению процессов репликации. В результате в эпителиальной клетке начинают накапливаться неинфекционные, неделящиеся ретикулярные тельца, которые сохраняют свою жизнедеятельность, т.е. персистируют. Уменьшение содержания y-интерферона и, соответственно увеличение внутриклеточной концентрации триптофана, приводит к редифференцировке персистирующих форм  в инфекционные элементарные тельца, их выходу из клетки и продолжению инфекционного процесса. Существование  персистентных форм затрудняет диагностику урогенитального хламидиоза. Результаты скрининговых исследований показали, что в настоящее время хламидиоз является самой распространенной инфекцией, передаваемой половым путем, особенно среди молодых лиц и подростков. Инфицированность хламидиями клинически здоровых мужчин и женщин в среднем составляет 5-10%. и встречается в 5-7 раз чаще гонококковой. У пациентов с заболеваниями мочеполовой сферы хламидии могут быть обнаружены в 20- 60% случаев. С клинических позиций необходимо выделять две формы хламидиоза: неосложненный и осложненный. Урогенитальный РеА является осложненной формой урогенитального хламидиоза или уреаплазменной инфекции. На долю урогенитальных артритов приходится 50-75% всех РеА. Урогенитальные РеА клинически проявляются асимметричным мигрирующим моно- или олигоартритом с поражением от 1 до 5 суставов. В дебюте заболевания, как правило, поражаются суставы нижних конечностей: коленные, голеностопные суставы, мелкие суставы стоп. Отмечается подъем температуры у молодых мужчин и подростков до фебрильных цифр, у женщин чаще наблюдается субфебрилитет. Множественное поражение суставов являются более характерными для ревматоидного артрита (РА) и при РеА наблюдаются редко. Ревматоидный фактор в крови больных РеА обычно не обнаруживается. Основа РеА – острый или подострый экссудативный синовит, поэтому в пораженных суставах доминируют экссудативные проявления в виде болей, воспалительного отека (припухлость), гиперемии и гипертермии, нарушение функции сустава. Нехарактерны для урогенитального РеА хронический пролиферативный синовит, эрозирование суставных поверхностей и деструкция субхондральной кости, подвывихи, девиация и анкилозирование суставов (в отличие от РА). Поражение периферических суставов сопровождается воспалением мягкотканых околосуставных структур – энтезопатиями (энтезитами), что приводит к «сосискообразной» деформации пальцев стоп. Воспаление околосуставных синовиальных сумок (бурситы), сухожильно-связочного аппарата (лигаментиты, тендиниты, теносиновиты) часто проявляется в виде талалгии (боли в пятке), подпяточного бурсита, подошвенного фасциита, ахиллодинии (боли в области ахиллова сухожилия), ахиллотендинита и ахиллобурсита. Нередко поражаются кресцово-подвздошные сочленения, и развивается  неанкилозирующий сакроилеит. В редких случаях воспаляются межпозвонковые фасеточные суставы (неанкилозирующий спондилоартрит). Боли в спине при сакроилеите напоминают люмбоишиалгию при грыжах межпозвонковых дисков поясничного отдела позвоночника и носят обычно односторонний характер. Боли и скованность в нижнем отделе позвоночника усиливаются ночью и утром, а днем на фоне движений уменьшаются. В зоне суставных поражений быстро развиваются амиотрофии, которые исчезают в процессе успешного лечения. Важную роль в развитии этого осложнения играют особенности иммунного ответа макроорганизма на бактериальные антигены, в частности высокая частота ассоциация урогенитальных РеА с HLA-B27, которая наблюдается в 80-90% случаев, что свидетельствует о наличии генетической детерминированности. В патогенезе урогенитального РеА выделяют две фазы: инфекционную (раннюю) и иммунопатологическую (позднюю). В позднюю фазу заболевания редко удается обнаружить микробные антигены. При РеА, ассоциированных с антигеном HLA- B27 могут появляться признаки других заболеваний этой группы – болезни Бехтерева, псориаза, неспецифического язвенного колита, увеита. Другими частыми возбудителями урогенитальных инфекций являются 3 вида микоплазм из 2 родов: Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma  bominis и Mycoplasma genitalium, обитающих в мочевыводящих путях и половых органах. Микоплазмы – мельчайшие микроорганизмы, ограниченные трехслойной плазматической мембраной, что определяет их пластичность и многообразие форм. Уреаплазма встречается широко среди населения разных стран, и у клинически здоровых мужчин обнаруживается приблизительно в 13% случаев. Уреаплазма выделяется у 30-50% больных урогенитальным артритом. Характерной особенностью воспалительных заболеваний органов малого таза на современном этапе является тенденция к развитию микст-инфекций (хламидии, уреаплазмы, микоплазмы, трихомонады  – до 30%, вирус герпеса – до 23%). При урогенитальном артрите микст-инфекция встречается в 10% случаев. Возможно сочетание гонококковой инфекции с хламидийной и уреаплазменной (у 33% женщин – пациенток венерологической клиники). При этом опасность обсуждаемых инфекций заключается в высокой частоте бессимптомного носительства (до 50% случаев). У женщин чаще всего развивается эндоцервицит, сопровождающийся  скудными выделениями из влагалища, и, как правило, они обращаются к гинекологу лишь при появлении осложнений, таких как хронический аднексит, нарушение менструального цикла, бесплодие. Нередким проявлением мочеполовой инфекции является острый или рецидивирующий хронический цистит, хронический пиелонефрит. Внесуставными проявлениями урогенитальных артритов считаются поражения слизистых оболочек глаз, полости рта, кожи и внутренних органов. Так хламидийный конъюнктивит склонен к рецидивированию, а у 5-10% больных урогенитальными РеА наблюдается более тяжелое поражение глаз – передний увеит, включающий в себя воспаление радужной оболочки и цилиарного тела. Увеит чаще носит односторонний характер и его развитие рассматривается большинством ревматологов в качестве системного проявления заболевания. Для урогенитальных артритов характерно и поражение слизистой оболочки полости рта, в частности, эрозивные или афтозные стоматиты, глосситы. Поражение слизистых может проявляться также  в виде рецидивирующего баланита, баланопостита. Важным клиническим синдромом является и поражение кожи ладоней и стоп по типу кератодермии в сочетании с ониходистрофией, онихолизисом. При осмотре волосистой части головы нередко можно обнаружить псориазоподобные бляшки. Вовлечение внутренних органов в патологический процесс происходит при высокой активности процесса, и длительном течении заболевания. Так увеличение паховых лимфоузлов можно расценивать как регионарную реакцию на воспаление тазовых органов, но в то же время генерализованная лимфоаденопатия рассматривается уже как системное проявление урогенитаьного артрита. Поражение сердца может проявляться как в виде миокардиодистрофии или миокардита, так и в очень редких случаях – перикардита и эндокардита. Неврологические нарушения варьируют от вегетативных расстройств до редких случаев менингита и менингоэнцефалита. Продолжительность заболевания при остром и подостром течении урогенного артрита составляет 3-6 месяцев, при затяжном течении – до 1 года. У 2/3 больных наблюдается первично хроническое или рецидивирующее течение урогенитального артрита. Диагностика урогенитального РеА При лабораторном обследовании у больных РеА обычно выявляются ускореное СОЭ, положительные ревматические пробы (повышение уровня С-рективного белка, серомукоидов, гамма-глобулинов, фибриногена). Ревматоидный фактор не определяется. При определении антигенов гистосовместимости обнаруживается антиген HLA- B27. Рентгенологические изменения обнаруживаются только при хроническом течении заболевания в виде околосуставного остеопороза, появления «рыхлых пяточных шпор», обызвествленных связок с  последующим сужением межсуставной щели и даже появлением эрозий (при многолетнем рецидивирующем процессе). Более ранним рентгенологическим признаком урогенитального артрита является сужение подвздошно-крестцового сочленения. Для постановки диагноза необходимо исследование соскобов из уретры у мужчин и из цервикального канала у женщин на хламидии и микоплазму. При наличии симптомов хронического простатита показано исследование простатического секрета. В ряде случаев возбудители обнаруживаются в мазках из конъюнктивального мешка, в соскобах из прямой кишки, в утренней порции мочи (обычно при хронических инфекциях мочевыводящих путей). Одним из ответственных этапов диагностики  является забор материала для исследования. Для подтверждения диагноза хламидийной инфекции необходимо использование не менее 2 методов одновременно. Лабораторная диагностика этих инфекций основана на: 1) обнаружении специфических микробных антигенов (метод прямой иммунофлюоресценции (ИФ), иммуноферментный анализ (ИФА) с использованием моноклональных антител к поверхностным антигенам) или 2) обнаружении антител к хламидийным или микоплазменным антигенам (обычно с помощью ИФА). Обнаружение специфических антител в сыворотке крови больных может свидетельствовать как о перенесенной хламидийной или уреаплазменной инфекции, но в тоже время служить и подтверждением урогенитальной природы артрита. Трудности диагностики связаны с отсутствием продукции противохламидийных антител IgA, IgM и IgG в диагностических титрах почти у 40% больных хламидий-индуцированным артритом,  однако при этом хламидии  могут быть выявлены у  части больных цитологическим методом, РИФ и методом посева на среду McCoy.  Культуральный метод имеет диагностическое значение только при хронических формах хламидиоза и применяется для контроля эрадикации возбудителя. В последние годы стали широко применяться молекулярно-генетические методы обнаружения микоплазм и хламидий, в частности, полимеразная цепная реакция (ПЦР) и ДНК-зонды. Особенно информативно для диагностики урогенитальных РеА обнаружение микробных антигенов в синовиальной жидкости, что возможно лишь при значительной экссудации в суставе. Для диагностики урогенитального хламидиоза предпочтительным является следующий алгоритм обследования:

• Прямая или непрямая иммунофлюоресценция (ПИФ или НПИФ) с культурой клеток или ПЦР-анализ  – при диагностики выраженных форм заболевания;
• ИФА для определения бессимптомных или осложненных форм хламидиоза обязательно в комплексе с культурой клеток или ПЦР.

Наиболее чувствительным и специфичным способом определения микоплазменных и уреаплазменных антигенов является ПЦР диагностика  и последующий бактериологический контроль эффективности лечения с помощью ПЦР, в комплексе с культуральным исследованием. Высокая чувствительность и специфичность данных методов позволяет обнаружить присутствие минимальных концентраций микробных антигенов, поэтому они широко используются для скрининговых исследований. Общепринятые критериев диагностики РеА нет. В диагностике урогенитальных артритов, наряду с клиническими особенностями течения заболевания, важную роль играют следующие моменты: 1) хронологическая связь с острой кишечной  или  урогенитальной инфекцией, вызываемых определенными возбудителями; 2) наличие хронических заболеваний мочеполовой сферы; 3) наличие лабораторных данных о перенесенной триггерной инфекции (например, обнаружение антигенов хламидий и микоплазм (или) антител к ним); 4) обнаружение антигена HLA – B27. Разработан проект Российских критериев, который включает: Большие критерии. 1) Артрит (ассиметричный, поражение ограниченного количества суставов (не более 6),  преимушественное поражение суставов нижних конечностей); 2) Предшествующая клинически выраженная инфекция (наличие одного из двух проявлений) – уретрит/цервицит, предшествующий артриту на протяжении времени до 8 недель; энтерит, предшествующий артриту за 6 недель и менее. Малый критерий Лабораторное подтверждение триггерных инфекций, вызванных  Chlamidia trachomatis, либо энтеробактериями (чаще Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis,  Salmonella enteritidis, Сampylobacter jejuni, Schigella flexneri). Наиболее доказательны положительные результаты  выделения Chlamidia trachomatis   в культуре клеток и выявление указанных энтеробактерий  при посеве кала. В случае отрицательных результатов необходимо подтверждение триггерной инфекции несколькими различными непрямыми методами (для хламидиоза – прямая иммунофлюоресценция, ПЦР,о пределение антител в сыворотке крови; для энтеробактерий – определение антител в сыворотке крови). Диагноз определенного РеА устанавливают при наличии обоих больших критериев и соответствующего малого критерия. Диагноз вероятного РеА устанавливают при наличии обоих критериев больших критериев или при наличии первого большого критерия и малого критерия. Согласно классификации МКБ-10 выделяют следующие формы реактивных артритов: М 02 Реактивные артриты М 02.3 Болезнь Рейтера (при отсутствии одного из симптомов триады  Рейтера выставлять диагноз неправомочно) М 02.1 Постдизентерийная артропатия М 02.9 Реактивная артропатия неуточненная Примеры формулировки диагноза. 1. Болезнь Рейтера (спорадическая форма); уретрит, катаральный конъюнктивит, полиартрит, острое течение. Пяточный бурсит, ахиллодиния. ФНС II. 2. Болезнь Рейтера (спорадическая форма) хроническое течение. Хронический простатит. Полиартрит межфаланговых суставов стоп, плеснофалангових, голеностопного сустава. Синовит левого голеностопного сустава. ФНС II. Пяточный бурсит, кератодермия подошв. Афтозный стоматит. Патогенез реактивного артрита. Патогенез РеА до конца не изучен. В частности, нет объяснения наличия артрогенности только у определенных серотипов внутри одного и того же вида различных микробов, в частности хламидий, шигелл. При этом различные микробы обусловливают, по существу, однотипную картину артрита. Индукторами воспалительных изменений в суставах при постэнтероколитических РеА  являются патологические иммунные процессы, возникающие под влиянием микробов в стенке самого кишечника. Иерсинии, шигеллы, сальмонеллы являются пусковыми агентами РеА, поскольку они способны инфицировать слизистую оболочку кишечника и длительное время в ней находиться. Данные возбудители выявляются у 60-70% больных даже при отсутствии клинических симптомов заболевания. В пейеровых бляшках микробные антигены фагоцитируются макрофагами, которые выполняют функцию антиген-презентирующих клеток и передают антиген в ассоциации с Т-клетками В-клеткам. Таким образом, Т-клетки, активированные микробным антигеном, с одной стороны, стимулируют выработку соответствующих иммуноглобулинов В-лимфоцитами, включая аутоантитела, с другой – могут попадать с кровью и лимфой в полость сустава. При этом возможен перенос внутрь сустава микробных антигенов. Природа факторов, осуществляющих перемещение Т-клеток из кишечника в сустав, до конца не выяснена. Эти факторы получили название хоминг-рецепторы (факторы перемещения лимфоцитов в «среду обитания»). Попадая внутрь сустава, активированные лимфоциты и микробные антигены вызывают иммунное воспаление с участием провоспалительных цитокинов. Изложенная концепция взаимодействия между кишечником и синовией получила название «ось кишечник-сустав». Помимо суставов при постэнтероколитическом РеА возможно поражение глаз, сухожилий, аорты, сердца и др. Урогенитальный артрит (болезнь Рейтера). В патогенезе этого варианта РеА основная роль также отводится нарушению клеточного и гуморального звеньев иммунитета с развитием гипериммунного ответа организма на прямую инвазию микроорганизма в полость сустава или на инфекцию, имеющуюся вне сустава. Считается доказанным факт инициации хламидиями и микоплазмами цитотоксического Т-клеточного ответа. При этом пролиферация и активация субпопуляции СD8+ Т-лимфоцитов приводит к повреждению синовиальной оболочки с последующим развитием клинической картины артрита. Образующиеся в большом количестве иммунные комплексы  фиксируются в суставных тканях, вызывая гиперпродукцию провоспалительных цитокинов (простагландина E2, интерлейкина-1b, фактора некроза опухолей -a и др.), что приводит к индукции и поддержанию иммуновоспалительного процесса. Известно, что артритогенный пептид является компонентом клеточной стенки  хламидий и по своему антигенному составу гомологичен белку теплового шока. Персистирующие формы хламидий, которые образуются при хроническом течении инфекции, способствуют образованию высокоиммунногенного белка теплового шока с молекулярной массой 60 кДА. Образующиеся в организме хозяина противохламидийные антитела, которые реагируют с антигенами микроорганизма, одновременно являются аутоантителами к собственному белку теплового шока. На сегодняшний день известно около 60 хламидийных пептидов, которые в соответствии со своей аминокислотной последовательностью могут связываться с НLА-В27. Более того, один из таких пептидов (хит – шоковый протеин -70) оказался способным активировать цитотоксические Т-лимфоциты больных РеА. В настоящее время рассматриваются 2 основные гипотезы: Согласно гипотезе антигенной мимикрии, рецепторное сходство между антигеном НLА-В27 и микробным антигеном способствует его длительной персистенции в организме пациента и стимулирует возникновение аутоиммунного процесса. При этом одним из возможных механизмов инициации урогенного  РеА может быть поступление антигенного материала в кровяное русло с его пос­ледующим транспортом в суставные ткани. Теория «артритогенного пептида», согласно которой НLА-В27 является единственной из молекул главного комплекса гистосовместимости I класса, способной представлять артрит-индуцирующий пептид или пептиды цитотоксическим Т-лимфоцитам (популяция СD8+) является более предпочтительной и представлена на схеме  1. Таким образом, внутриклеточные микроорганизмы могут вызывать повреждение тканей как путем прямого токсического воздействия на клетку-хозяина (цитопатический эффект), так и за счет инициации гипериммунного ответа, который сам индуцирует повреждение тканей (нецитопатический эффект). При этом в отношении самого возбудителя – Chlаmidia trachomatis иммунные реакции оказываются неэффективными. Поэтому при РеА, вызванных Chlаmidia trachomatis, в синовиальных выстилках нередко выявляются  жизнеспособные и метаболически активных хламидии. Кроме того, белок теплового шока – 60 является одним из первых белков, которые синтезируются в организме женщины эпителиальными клетками decidua bazalis после оплодотворения. Поэтому нарушение репродуктивной функции при хламидийной инфекции обусловлено не только нарушением трубной проходимости в результате воспаления, но и специфическим аутоиммунным механизмом, препятствующим развитию плода. В настоящее время в патогенезе РеА условно выделяют 3 фазы развития: фазу инициации, фазу острого РеА и фазу хронического РеА. В фазу инициации пациент подвергается воздействию провоцирующих бактерий. Клинически это проявляется в виде первичной инфекции (энтероколит или уретрит) с характерной симптоматикой. Полное излечение наблюдается у большинства больных, однако у  некоторых развивается РеА.  Для фазы острого РеА характерно возникновение периферического синовита. Спондилоартропатии развиваются в основном у носителей HLA-В27 антигена.  В фазу хронического РеА, по-прежнему, сохраняется разделение между НLА-В27 положительными и HLА-В27-отрицательными пациентами, но у НLА-В27+ больных имеет место большая вероятность развития рецидивирующих форм заболевания. Кроме того, персистенция инфекции также способствует рецидивированию и хронизации суставного процесса при РеА. Возможна многолетняя персистенция хламидий в полости сустава и поражение ими клеток суставного хряща, которая поддерживает воспалительный процесс и делает малоэффективной стандартную противовоспалительную терапию артрита. Патоморфология. Морфологические изменения в синовиальной мембране в острой стадии напоминают инфекционный артрит: отек, гиперемия, инфильтрация нейтрофильными лимфоцитами. В хронических случаях имеется картина неспецифического синовита с умеренным скоплением лимфоидных и плазматических клеток.   Синовиальная жидкость содержит от 10000 до 50000 клеток в 1 мл, среди них преобладают нейтрофильные лейкоциты, встречаются цитофагоцитирующие макрофаги, не обладающие какой-либо специфичностью, но названные в свое время «клетками Рейтера». Терапия реактивных артритов Принципы терапии РеА ассоциированного с инфекцией вытекают из механизма развития суставного синдрома. Во-первых, необходима санация инфекционного очага в желудочно-кишечном и/или урогенитальном тракте. Во-вторых, следует проводить патогенетическое лечение артрита, включающее в себя неспецифическую противовоспалительную терапию, применение базисных противоревматических средств, иммуномодуляторов и методов локальной терапии. Требования, предъявляемые к «идеальному» антибиотику для лечения  постэнтероколитических и урогенитальных инфекций, следующие: 1) высокая активность в отношении возбудителей (хламидий, уреаплазм, иерсиний и т.д.); 2) накопление препарата в высокой концентрации в тканях; 3) значительная внутриклеточная проницаемость; 4) простота и удобство применения, комплаентность; 5) безопасность применения; 6) экономическая доступность. Антибактериальная терапия назначается после перенесенной острой кишечной или урогенитальной инфекции с учетом чувстви­тельности к ним выделенных микроорганизмов. При иерсиниозе исполь­зуют левомицетин по 2 г/сут, гентамицин по 0,16—0,24 г/сут, тетрациклин по 0,8 г/сут. При шигеллезе применяют левомицетин, сульфаниламидные и нитрофурановые препараты, при сальмонеллезе — левомицетин. Следует отметить, что при лечении левомицетином необходим регулярный кон­троль показателей крови, так как препарат может вызывать лейко­пению. Курс антибактериальной терапии строго индивидуальный и со­ставляет в среднем 2—4 нед. Как правило, при длительной антибакте­риальной терапии одновременно с профилактической целью назначают противогрибковые препараты  (нистатин, пимафуцин, низорал  и др.). Для санации инфекционного очага в урогенитальном тракте используются антибиотики, проявляющие активность в отношении хламидий и микоплазм. В отношении хламидий доказанную эффективность проявляют тетрациклины, макролиды, азалиды и фторхинолоны, в меньшей степени – хлорамфеникол, рифампицин. В отношении уреаплазм наиболее активны макролиды, азалиды и тетрациклины. Тетрациклины – первая группа антибиотиков, которая стала применяться для лечения хламидиоза и уреаплазмоза.  Препараты группы тетрациклина имеют широкий спектр антибактериальной активности, обладают бактериостатическим типом действия, механизм которого связан с нарушением синтеза белка в микробной клетке путем связывания с 30 S – субъединицей РНК рибосом. Терапия тетрациклином  в суточной дозе 1,5-2г в комбинации с нистатином на протяжении 4-6 недель приводила к положительной клинической динамике хламидийного артрита у подавляющего большинства больных. При этом длительное применение высоких суточных доз (до 2 г/сут) тетрациклина в свежих случаях болезни Рейтера давало значительно лучший лечебный эффект, чем при использовании относительно малых доз (до 1 г/сут). При длительном приеме тетрациклина в высоких дозах нередко возникают побочные эффекты в  виде анорексии, тошноты, рвоты, поноса, дисфагии, отмечается повышение активности печеночных ферментов в крови; появление папуллезной и эритематозной  кожной сыпи и наблюдается повышенная чувствительность кожи к солнечному свету, проявляющаяся в чрезмерном загаре. Возможно развитие аллергических реакций в виде крапивницы, артралгии (суставная боль) и крайне редко –  анафилактический (аллергического) шок. Учитывая возможность проникновения тетрациклинов через плаценту, а также в грудное молоко, они противопоказаны при беременности и в период лактации. Их не рекомендуется назначать детям до 8 лет, поскольку они могут вызвать замедление роста костей, изменение цвета зубов, гипоплазию эмали. Доксициклин – полусинтетический антибиотик из группы тетрациклинов – был создан в 1967 г. и, по сравнению с тетрациклином, имеет ряд фармакокинетических преимуществ. В частности, доксициклин практически полностью всасывается в ЖКТ, и прием пищи и молочных продуктов меньше влияет на процессы всасывания препарата. У него более длительный, чем у тетрациклина период полувыведения (назначается 1–2 раза в сутки), и хорошее проникновение в различные ткани вследствие липофильности. Доксициклин выводится почками на 40%. В тоже время отсутствует кумуляции препарата в крови при нарушении функции почек, вследствие возрастания выведения его с калом и усиления метаболизма, что дает возможность применять доксициклин у больных с почечной недостаточностью. Благодаря своим особым фармакокинетическим свойствам, доксициклин реже дает побочные эффекты, поэтому препарат более безопасен, чем тетрациклин. При приеме доксициклина моногидрата (препарат «Юнидокс Солютаб») побочные эффекты встречаются еще реже, поскольку доксициклин моногидрат имеет нейтральную реакцию и не вызывает развития эзофагитов, часто встречающихся при применении других форм препарата. При этом диспергируемая форма обеспечивает максимальное удобство пациенту, так как таблетку можно разжевать, проглотить целиком, или растворить в небольшом количестве воды. Доксициклин нашел широкое применение при лечении болезней, передаваемых половым путем, в частности, для лечения больных с острым негонококковым уретритом препарат применяют по 100 мг внутрь дважды в сутки в течение 7 дней. Доксициклин и азитромицин являются препаратами первого ряда при лечении хламидийных инфекций, потекающих бессимптомно, особенно у женщин. Эффективность доксициклина в дозе 200 мг в сутки эквивалентна приему азитромицина в дозе 1 г внутрь однократно, но стоимость лечения азитромицином значительно выше, чем доксициклина. При приеме доксициклина эрадикация хламидий достигается в 100%  случаев, а клиническая эффективность препарата составляет 98%. Доксициклин применяют в комбинации с другими антибиотиками (ампициллин/сульбактам, ципрофлоксацин, метронидазол) для лечения воспалительных заболеваний органов малого таза, а также у больных сифилисом при непереносимости  β–лактамных антибиотиков. В литературе имеются сообщения об успешном применении доксициклина у больных ревматологического профиля. Применение этого препарата в дозе 150 мг/сут в течение 3 мес. у больных ревматоидным артритом привело к явной положительной динамике по ряду показателей (суставной счет, интенсивность боли, определяемая по визуальной аналоговой шкале, снижение активности коллагеназы в слюне, различные психопатологические параметры). В ходе пилотного 6–месячного исследования, включавшего 23 больных ревматоидным артритом, эффективность доксициклина была сопоставима с таковой при лечении метотрексатом. Поэтому в настоящее время имеются достаточно веские доказательства, свидетельствующие о целесообразности применения тетрациклинов, в том числе доксициклина, в качестве базисных средств при лечении  ревматоидного артрита и остеоартроза. Перспективность работ в данном направлении заслуживает серьезного внимания. Эффективность других тетрациклиновых препаратов при ревматоидном артрите была изучена в серии клинических исследований. Наиболее демонстративными являются данные двух крупных, выполненных в двойном слепом режиме испытаний полусинтетического тетрациклинового антибиотика миноциклина (Миноцин) у 299 больных ревматоидным артритом. Показано, что назначение миноциклина по 100 мг внутрь дважды в сутки на срок от 24 до 48 недель приводило к статистически значимому улучшению ряда клинических и лабораторных параметров активности болезни (индекс Ричи, число воспаленных суставов, уровень гемоглобина, СОЭ, С-реактивный белок, IgM-ревматоидный фактор) по сравнению с группой больных, получавших индифферентные вещества. Данные результаты заслуживают серьезного внимания и свидетельствуют о явной перспективности работ в этом направлении. Препарат следует принимать за 1 ч до еды или через 2 ч после еды. Пациентам с выраженными нарушениями функции почек и/или печени необходимо назначать препарат в меньшей дозе. Макролиды рассматриваются как препараты выбора в лечении урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза. С этой целью наиболее часто применяются эритромицин, альтернативными препаратами считаются другие макролиды 2 поколения: мидекамицин (макропен), рокситромицин (рулид), спирамицин (ровамицин), джозамицин (вильпрофен). В качестве одного из наиболее безопасных антибиотиков рассматривается эритромицин, который, как и другие макролиды, обладает выраженной бактерицидной активностью в отношении хламидий и микоплазм, вызывающих воспалительные заболевания мочеполовой сферы. Способность макролидов накапливаться в высоких концентрациях в воспалительном очаге, в том числе в полости суставов, связана с тем, что они могут аккумулироваться фагоцитами, которые непосредственно доставляют их  в ткани, где имеется воспалительный процесс, наличием «иммуномодулирующего» эффекта, проявляющимся увеличением хемотаксиса фагоцитов, постантибактериальной активностью. Вместе с тем, при энтеральном приеме эритромицина только около 4,5% от введенной дозы выводится в неизмененном виде почками. При внутривенном введении концентрация эритромицина в моче значительно выше, т.к. в этом случае  до 15% дозы выводится почками в неизмененном виде. При неосложненом урогенитальном хламидиозе эритромицин назначается по 500мг 4 раза в сутки курсом 7 дней, при воспалительных заболеваниях органов малого таза, ассоциированных с хламидиозом или уреаплазмозом, продолжительность лечения увеличивается до 14 дней. Эритромицин обладает достаточно высокой эффективностью, обеспечивая эрадикацию и излечение больных в 83 – 95% случаев. Курс лечения эритромицином при урогенных артритах должен быть длительным – не менее 4-х недель. Однако в виду частого развития нежелательных реакций со стороны ЖКТ, которые наблюдаются у 38-58% пациенток, они нередко отказываются от его приема. Кроме того, высокая курсовая доза и необходимость 4-хкратного приема снижает комплаентность больных,  ограничивает применение эритромицина. Кларитромицин по своей активности в отношении C.trachomatis и U.urealyticum превосходит эритромицин примерно в 8 раз и обладает улучшенными фармакокинетическими характеристиками. Препарат быстро и полно всасывается в кишечнике, имея большой период полувыведения, длительно циркулирует в плазме в терапевтических концентрациях. Кларитромицин хорошо проникает в ткани с созданием высоких концентраций, значительно превышающих таковые в плазме крови. Препарат выводится  с мочой в неизмененном виде (до 20% от введенной дозы). Имеется форма выпуска кларитромицина – СР 500 мг (таблетки медленного высвобождения), которые обеспечивают терапевтическую концентрацию при приеме 1 раз в сутки. Кларитромицин обладает иммуномодулирующим действием, связанным с активацией моноцитарно-макрофагальной системы, Т-киллеров и ряда ферментов, участвующих в разрушении патогенных бактерий. В нескольких исследованиях была показана эффективность кларитромицина в лечении неосложненных острых уретритов и цервицитов хламидийной и уреаплазменной этиологии. В тоже время терапевтический эффект был гораздо ниже при уретритах смешанной этиологии. Кроме того, при применении кларитромицина отмечен факт нормализации соотношения провоспалительных и регуляторных цитокинов, что выражается в снижении уровней фактора некроза опухоли-α, интерлейкина-8, интерлейкина-6 и повышении уровня интерлейкина-10. Учитывая тот факт, что у пациенток с привычным невынашиванием беременности отмечается нарушение цитокининового баланса в сторону преобладания провоспалительных цитокининов, перспективным является использование данного препарата в качестве предгестационной подготовки у женщин с хроническим воспалительным процессом органов малого таза. Европейские стандарты лечения хламидийной инфекции предусматривают применение в качестве альтернативного средства рокситромицина по 150мг 2 раза в день. Рокситромицин является 14-членным макролидом, по действию на C.trachomatis и U.urealyticum превосходит эритромицин, тетрациклин и доксициклин. Рокситромицин по степени кумуляции в нейтрофилах превосходит эритромицин и джозамицин. Он способен усиливать фагоцитоз нейтрофилов, ингибирует окислительный «взрыв», в процессе которого в фагоцитах резко нарастает продукция свободных радикалов. При этом отмечается улучшение показателей активности фагоцитов, их переваривающей способности и,  в, конечном итоге – завершенного фагоцитоза. Противовоспалительная активность рокситромицина связана с его антиоксидантными свойствами и способностью ингибировать выработку провоспалительных цитокинов – интерлейкина-3, интерлейкина-4, фактора некроза опухоли-α. По выраженности противовоспалительного эффекта он превосходит кларитромицин и азитромицин. Препарат хорошо накапливается в тканях предстательной железы, миометрия, эндометрия. С мочой в неизмененном виде выделяется до 10% препарата. Длительный период полувыведения позволяет назначать препарат в дозе 300 мг 1 раз в сутки. Показана высокая эффективность этого препарата в лечении урогенитальных инфекций. В частности, при негонорейных уретритах рокситромицин применяется в суточной дозе 300мг, продолжительность лечения до 10 дней. Клиническая эффективность при хламидийных уретритах – 75-100%. Учитывая тот факт, что урогенитальные артриты требуют более длительной антибактериальной терапии, может быть рекомендован повторный курс лечения рокситромицином с интервалом в 5-7 дней. Значительным преимуществом этого препарата является его хорошая переносимость при применении, как у взрослых, так и у детей. Нежелательные реакции развиваются у 3-4% пациентов преимущественно в виде  диспептических явлений – боли в животе, тошнота, диарея. Изредка отмечаются головная боль, головокружения, сыпь, лимфопения, эозинофилия, обратимые изменения трансаминаз. Была также показана высокая эффективность спирамицина (ровамицина) в комплексной терапии урогенитального артрита (Белов Б.С., 1997). Предложены две равнозначные схемы лечения: 1) 6 млн МЕ внутривенно + 3 млн МЕ per os ежедневно в течение 3-х дней, затем по 9 млн МЕ per os в течение 25 дней; 2) 9 млн МЕ per os ежедневно в течение 28 дней. При соблюдении данных схем лечения хламидийного артрита спирамицином  положительная динамика клинических проявлений заболевания наблюдалась у большинства больных, однако эрадикация хламидий при повторном бактериологическом контроле наступила только в 68% случаев. Кроме того, у 8% пациентов отмечались побочные реакции в виде парестезии, развития анемии, аллергического дерматита. Хотя in vitro спирамицин проявляет меньшую, чем эритромицин, активность против C.trachomatis и U.urealyticum, однако его высокая эффективность  при лечении РеА, по-видимому,  объясняется более высокой концентрацией в моче при внутривенном введении, а также тем, что препарат не взаимодействуют  системой цитохромов Р445-Р455.  Спирамицин активно проникает внутрь клетки, накапливается в высокой концентрации в тканях половых органов и оказывает длительный постантибиотический эффект. Препарат может применяться у беременных. Показан хороший клинический эффект макролидов в лечении урогенитальных артритов у детей. В частности им рекомендуется проводить два 7-дневных курса мидекамицина (Макропена) с интервалом в 5 дней (Коровина Н.А. и соавт., 1997). Такая схема по своей эффективности не уступает месячному курсу лечения доксициклином при лечении артритов, ассоциированных с хламидийной инфекцией у детей. Оценивая эффективность макролидов в лечении урогенитальных артритов, необходимо остановиться на отдельной группе этих препаратов – азалидах, которая представлена азитромицином (Сумамед). В настоящее время азитромицин рассматривается как ведущий препарат, которому отдается предпочтение в лечении урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза. Высокий клинический эффект азитромицина во многом обусловлен его фармакокинетическими особенностями, в частности, 1) высокой биодоступностью (не разрушается под действием желудочного сока); 2) высокой липофильностью (концентрация препарата в тканях в десятки  и, даже сотни раз, выше, чем в плазме крови); 3) длинным периодом полувыведения – до 3-х суток; 4) высокой внутриклеточной аккумуляцией; 5) более длительным постантибиотическим эффектом. Благодаря тому, что азитромицин активно аккумулируется в фагоцитах, он переносится ими в очаг воспаления. Концентрация азитромицина в тканях после однократного приема дозы 1 г сохраняется достаточно высокой в течение 10 дней. Важным преимуществом препарата является его хорошая переносимость: частота побочных эффектов не превышает 6%. Среди побочных эффектов преобладают диспептические нарушения. Это делает возможным широкое применение азитромицина в педиатрической и акушерско-гинекологической практике при лечении урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза. Многочисленными контролируемыми исследованиями показано, что однократный прием 1г азитромицина приводит к эрадикации хламидий и уреаплазм в 85-100% случаев при остром неосложненном воспалительном процессе. При хроническом урогенитальном хламидиозе применяется курсовая доза 3г по схеме: 1г однократно в 1-й день, затем по 0,5 г в течение последующих 4-х дней. Эрадикационная эффективность азитромицина превосходит таковую при курсовом лечении доксициклином, тетрациклином, эритромицином. В терапии урогенитальных артритов требуются более высокие курсовые дозы азитромицина: 9-12 г в течение 26 дней с различными интервалами. Поэтому несомненный интерес представляют исследования, в которых антибактериальные препараты при лечении урогенитального хламидиоза при РеА применяются прерывистыми курсами, Эволюция антибиотикочувствительности микоплазм с 2001по 2003 годы показывает рост числа резистентных штаммов к азитромицину, рокситромицину, клиндамицину. В тоже время частота антибиотикоустойчивости  к джозамицину, доксициклину и миноциклину не изменилась. Поэтому сравнительные рандомизированные исследования фторхинолонов нового поколения (гатифлокацин, левофлоксацин, моксифлоксацин и др.) с большей в сравнении с ципрофлоксацином и офлоксацином активностью в отношении хламидий и микоплазм, являются актуальными. По активности в отношении хламидий  новые фторхинолоны сравнимы с макролидами, а в отношениии микоплазм и уреаплазм столь же эффективны как тетрациклины. Подтверждена эффективность фторхинолонов нового поколения в терапии урогенитального хламидиоза, у лиц, страдающих воспалительными заболеваниями мочеполовой системы с профилактической целью, что представляется особенно важным для комплексной терапии РеА. При лечении неосложненных форм воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин моксифлоксацин применяется по 400 мг 1 раз в сутки курсом 14дней. По своей эффективности препарат был равен комбинации ципрофлоксацина (500мг оджнократно), доксициклина 100 мг 2 раза в сутки и метронидазола 500 мг 3 раза в сутки в течение 14 дней при сравнимой эффективности микробиологической эффективности соответственно 92.5% и 88,2%. Побочные эффекты являются типичными для всех представителей фторхинолонов (встречаются у  27,4% пролеченных больных): 1) со стороны центральной нервной системы – головокружение, рассеянность внимания, головная боль; 2) со стороны желудочно-кишечного тракта – сухость и «металлический» привкус во рту, чувство дискомфорта в эпигастрии, тошнота; 3) явления фотосенсибилизации и кожная сыпь с зудом. Кроме того, частота их возникновения может зависеть от совместного применения с другими лекарственными препаратами, которые также используются при лечении РеА, в частности с НПВП. Вследствие выраженности побочных эффектов препараты были отменены у 3,8% больных. При лечении хламидиозной инфекции при беременности рекомендованы следующие препараты: эритромицин 500мг 4 раза в день 7 дней, амоксициллин 500 мг внутрь 3 раза в сутки 7 дней или джозамицин 750 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. Амоксициллин является полусинтетическим антибиотиком из группы пенициллинов широкого спектра действия. Применение пенициллинов во время беременности имеет почти 50-летнюю историю, поэтому безопасность их не вызывает сомнений. Амоксициллин не обладает нефро- и гепатотоксическим действием. Пенициллины не действуют на C. Trachomatis, но могут частично проникать внутрь клетки,где их концентрация составляет 60% от концентрации в плазме крови. Тем не менее, в сравнительном исследовании азитромицина  с 7-дневный курсом лечения амоксициллином  по 500мг 3 раза в сутки были показаны сходные результаты, как в оценке эффективности, так и переносимости. Рекомендации CDC (Атланта, США) состоят в применении амоксициллина в случае неэффективности лечения эритромицином. С 2001 г. Европейское руководство по лечению инфекций, передающихся половым путем, предусматривает применение джозамицина для лечения хламидийной инфекции у беременных. Молекула джозамицина имеет 16-членное лактонное кольцо. Джозамицин обладает менее выраженными нежелательными реакциями по сравнению с другими макролидами, так как он не связывается с цитохромами Р445 –Р455 и не угнетает их активность. Поэтому препарат не имеет побочных эффектов со стороны ЖКТ и не оказывает гепатотоксического действия. Джозамицин после приема быстро распределяется в тканях, а также в макрофагах периферической крови. Его способность проникать внутрь клетки в 20 раз выше, чем во внеклеточном пространстве. Высокая эффективность при лечении хламидийной инфекции у беременных достигается при применении препарата в дозе 750мг 2 раза в сутки 7 дней. В настоящее время федерального протокола лечения хламидиоза не существует, связи с чем, используется шаблон комплексного лечения, который включает применение 2-3 антибактериальных препаратов, интерферонов, иммуномодуляторов, «системной энзимотерапии», антиоксидантов и витаминов. Антибиотики эффективные в лечении неосложненных форм уретрального, цервикального и ректального хламидиоза представлены в таблице №1. Лечение осложненных форм хламидиоза представляет сложную задачу, поскольку практически у всех больных воспалительный процесс не ограничивается уретрой, а распространяется на вышележащие отделы  урогенитального тракта, что значительно затрудняет достижение эрадикации возбудителя. Кроме того, в последние годы активно нарастает резистентность  хламидийной инфекции и артритов к проводимой антибактериальной терапии.  Известно, что носителями видовых признаков хламидий являются мобильные структуры, представляющие собой замкнутые кольца двухнитиевой ДНК – их называют плазмидами. Плазмиды изначально невосприимчивы к нескольким антибиотикам или к целой их группе, в частности к β-лактамным антибиотикам. Плазмиды могут интегрироваться в хромосому и реплицироваться с ней. Благодаря этому информация о резистентности к ряду антибиотиков передается непосредственно в генетический аппарат  хламидийной клетки и хламидия становится нечувствительной к данным препаратам. Это обстоятельство может служить объяснением того факта, что 7 дневные курсы антибиотикотерапии, применяемые для лечения неосложненного урогенитального хламидиоза, совершенно неэффективны при воспалительных заболеваниях малого таза и РеА, ассоциированном с хламидийной инфекцией. В таблице №2  даны режимы антибактериальной терапии осложненных форм урогенитального хламидиоза. Таблица №2  Режимы антибактериальной терапии осложненных форм урогенитального хламидиоза. Хотя убедительных данных о влиянии антибиотиков на течение суставного синдрома не получено, тем не менее, при устранении хламидийной инфекции реже возникают рецидивы и хроническое течение заболевания. Поэтому обоснованным считается раннее назначение антибактериальной терапии, что позволяет в ряде случаев предупредить развитие урогенитальных артритов. При неосложненном хламидиозе следует минимизировать объем терапии и назначать только препараты направленного действия, эффективность которых в лечении хламидиоза имеет доказательную базу. Только при отсутствии эффекта от рекомендованных стандартных схем рекомендуется применять комбинированную терапию. В случаях неосложненного хламидиоза применение комбинированной антибактериальной терапии не обосновано, так как нет убедительных доказательств ее эффективности. В тоже время частота бактериологических неудач при лечении болезни Рейтера может достигать 40%, поэтому приходится нередко применять схемы, включающие 2-3 антибактериальных препарата, особенно при лечении рецидивирующих и хронических форм хламидиоза. В тоже время для ревматологов интерес к антибактериальным препаратам отнюдь не ограничивается их непосредственным противомикробным действием. Не меньшего внимания заслуживают  неспецифические противовоспалительные эффекты, которыми обладает ряд антибактериальных препаратов. В настоящее время имеются убедительные доказательства способности тетрациклинов ингибироать матриксные металлопротеиназы – специфические цинкозависимые ферменты (коллагеназы, желатиназы, стромелизины и др.), которые играют важную роль в разрушении макромолекул внеклеточного матрикса соединительной ткани. Предполагают, что при ревматоидном артрите и остеоартрозе имеются локальные нарушения баланса между продукцией активированных форм металлопротеиназ  и их тканевыми ингибиторами. Следует также учитывать высокую степень проникновения  тетрациклинов и особенно доксициклина в хрящевую ткань, субхондральный костный слой и синовиальную оболочку в присутствии флурбипрофена и возрастание его концентрации в тканях при длительном применении (от 12 до 18 мес). Результаты многочисленных экспериментальных и клинических работ показывают, что макролиды также обладают противовоспалительным действием, не связанным с их антибактериальной активностью. Это выражается в ингибировании продукции нейтрофильных протеиназ и экспрессии клеточных молекул адгезии на нейтрофилах, в подавлении синтеза провоспалительных цитокинов, угнетении активации энергетического метаболизма в фагоцитирующих клетках (подавление окислительного стресса). Макролиды уменьшают образование кислородных свободных радикалов при сохранении бактерицидной активности нейтрофилов, а также росте эндогенной продукции глюкокортикостероидов. При этом макролиды  хорошо переносятся больными и редко дают серьезные побочные эффекты, требующие отмены препаратов, что позволяет применять их в течение достаточно длительного времени (до 12 месяцев и более). В таблице №3 представлены антибиотики, обладающие наиболее высокой антихламидийной активностью, которые применяются в комплексном лечении урогенитальных РеА и продолжительность их применения. Таблица№3 Лечение РеА обычно начинают одним из антибиотиков из группы макролидов или тетрациклинов, а фторхинолоны используют в качестве препаратов второго ряда. Курс лечения должен составлять не менее 4 недель с последующим ежемесячным (как минимум трехкратным) бактериологическим контролем. При выявлении сопутствующей патогенной или условно-патогенной микрофлоры мочеполового тракта возможно одновременное или последовательное назначение двух или даже трех антибиотиков. В тоже время применение β-лактамных препаратов (пенициллины, цефалоспорины), сульфаниламидов, низких доз гамма-интерферона, неоправданно коротких курсов  и низких доз антибиотиков может способствовать образованию L-подобных форм хламидий, резистентных практически ко всем известным антибактериальным средствам. С целью предотвращения формирования антибиотикорезистентности при проведении повторных курсов лечения необходима  смена препаратов. При применении макролидов рекомендуется назначение рациональных комбинаций антибиотиков (макролиды + доксициклин), назначение достаточных по длительности сроков антибактериальной терапии лечение обоих половых партнеров с использованием одинаковых комбинаций антибиотиков. Таким образом, лечение РеА артритов представляет трудную задачу, решение которой, вместе с тем,  возможно при соблюдении определенных условий: 1.Своевременное проведение адекватной антибактериальной терапии с учетом современных рекомендаций по длительности применения антибиотиков. Обязательный контроль эффективности лечения  РеА и достижение эрадикации возбудителя; 2.Индивидульный подбор нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с учетом клинического эффекта и переносимости препарата; 3.Локальная терапия глюкокортикростероидов (ГКС) при наличии высокой активности артрита; 4.Применение базисных препаратов при затяжном и хроническом течении артрита; 5.Активное применение локальной терапии ДМСО на ранних сроках заболевания; 6.Включение ФТЛ, ЛФК, санаторно-курортного лечения в комплекс реабилитационных мероприятий. Фармакотерапия суставного синдрома при РеА должна начинаться с применения нестероидных противовоспалительных препаратов. Выбор НПВП осуществляется эмпирически, однако при подборе того или иного препарата важную роль играет индивидуальная чувствительность и переносимость. Хорошо зарекомендовали себя в лечении РеА производные индолуксусной кислоты (индометацин, сулиндак). Они обладают высокой противовоспалительной активностью,  накапливаются в синовиальной жидкости в высокой концентрации, превышающей в несколько раз концентрацию их в плазме крови. Препараты данной группы рассматриваются некоторыми авторами как препараты первого ряда в лечении серонегативных спондилоартропатий. При лечении РеА широко применяются также  НПВП из группы производных пропионовой кислоты (ибупрофен, напроксен, кетопрофен, флугалин, тиапрофеновая кислота), производные арилуксусной кислоты (диклофенак), оксикамы (пироксикам, мелоксикам, лорноксикам) в стандартных суточных дозах. Однако при лечении РеА  противовоспалительный эффект  НПВП, в отличие от аналгетического и жаропонижающего, развивается только через 10–14 дней от начала регулярного приема, а при назначении пироксикама или других оксикамов еще позднее. Рекомендуется начинать прием любого НПВП начинать с наименьшей терапевтической дозы, рекомендуемой при данном заболевании. При хорошей переносимости, обычно через 2–3 дня, следует постепенно увеличивать (титровать) суточную дозировку в течение 1–2 недель до эффективной терапевтической дозы. При этом доза НПВП, получаемая больным, не должна превышать максимально рекомендуемую  суточную дозу. Увеличение суточных доз НПВП более чем в 2 раза, как правило, не сопровождается пропорциональным нарастанием противовоспалительного действия, но быстро приводит к развитию нежелательных дозозависимых побочных эффектов. Поэтому при отсутствии эффекта от НПВП необходимо решать вопрос о переводе больного на другие препараты, в частности подключении ГКС, базисных противоревматических препаратов. При необходимости длительного курсового назначения (например, в ревматологии) НПВП следует назначать после приема пищи. Важна также синхронизация назначения НПВП с ритмом клинической активности процесса, что позволяет, используя меньшие дозы НПВП, повысить эффективность лечения, особенно при применении короткоживущих препаратов с периодом полувыведения 4–5 час. Момент приема НПВП может определяться также временем максимальной выраженности симптомов заболевания (боль, скованность в суставах). При этом можно назначать НПВП в любое время суток, отходя от общепринятых схем введения, что позволяет достигать большего лечебного эффекта при назначении препарата в меньшей суточной дозе. При приеме НПВП предпочтение следует отдавать монотерапии. Одновременное применение двух или более НПВП нецелесообразно по следующим причинам. Во-первых, эффективность комбинированного применения НПВП объективно не доказана. Только у некоторых больных в порядке исключения и при хорошей переносимости можно применять два НПВП, которые в этих случаях назначают в разное время суток, например быстровсасывающийся – утром и днем, а длительнодействующий – вечером. Однако в ряде подобных случаев отмечалось снижение концентрации препаратов в крови (например, АСК снижает концентрацию индометацина, диклофенака, ибупрофена, напроксена, пироксикама), что вело к ослаблению их эффекта. Во-вторых, возрастает опасность развития нежелательных реакций. Исключением является возможность назначения парацетамола в сочетании с НПВП для усиления аналгетического эффекта. При применении НПВП отмечается высокий риск развития нежелательных реакций со стороны ЖКТ, в частности характерно развитие специфического синдрома – НПВП-гастропатии, связанного не столько с локальным повреждающим влиянием НПВП (большинство из них – органические кислоты) на слизистую оболочку желудка, но в основном обусловленного системным действием препаратов. Поэтому НПВП-гастропатия может развиваться не только при приеме внутрь, но и при парентеральном или ректальном введении НПВП. Чаще всего имеет место повреждение слизистой ЖКТ в антральном и препилорическом отделе желудка (эритема слизистой оболочки, эрозии, язвы, кровоизлияния). К факторам риска НПВП-гастропатии относят:

• пожилой возраст (риск развития язвенных поражений желудка у таких пациентов в 4 раза выше, чем у молодых людей);
• женский пол (НПВП-гастропатия у женщин встречается в 2–3 раза чаще, чем у мужчин);
• предшествующие и сопутствующие заболевания (язвенная болезнь, пептическая язва, цирроз печени, заболевания сердечно-сосудистой системы);
• одновременный прием других препаратов (антикоагулянтов, иммуносупрессантов, глюкокортикостероидов, длительная терапия НПВП, особенно их прием в больших дозах и/или одновременный прием двух или более препаратов этой группы);
• курение (особенно при наличии язвенной болезни в анамнезе);
• употребление алкоголя (данный фактор повышает риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений более чем в 2 раза);
• носительство Helicobacter pylori.

Наличие одновременно нескольких факторов риска значительно увеличивает вероятность развития НПВП-гастропатии и ее осложнений. Частота возникновения НПВП-гастропатии наиболее высока в 1-й месяц лечения, затем она постепенно снижается и остается стабильной, начиная с 4-го месяца лечения. При непрерывном применении НПВП на протяжении 6 мес, как показали эндоскопические исследования, только у 32% пациентов слизистая желудка остается в норме. У остальных 68% больных выявляются те или иные патологические изменения в слизистой оболочке. Язвы, вызванные приемом НПВП, нередко протекают бессимптомно (особенно у пожилых пациентов), и диагноз  во многих случаях устанавливают при фиброгастродуоденоскопии (ФГДС). Наиболее перспективны в профилактике НПВП-гастропатии синтетические аналоги ПГ, которые можно рассматривать в качестве средств заместительной терапии. Для профилактики эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка применяют мизопростол. Препарат тормозит не только секрецию соляной кислоты, но и оказывает цитопротективное действие, стимулируя образование слизи и бикарбоната. Мизопростол в дозе 200 мкг 4 раза в сутки существенно снижает частоту изъязвлений слизистой оболочки желудка у больных, длительно принимавших НПВП. В настоящее время имеется комбинированный препарат Артротек, в состав которого входит диклофенак (50 мг) и мизопростол (200 мкг). Лечение НПВП-гастропатии включает в себя применение в течение 4–8 нед блокаторов протонного насоса (омепразол, пантопразол, эзомепразол, лансопразол) в стандартных дозах, а в осложненных случаях (например, при желудочно-кишечных кровотечениях, трудно рубцуюшихся язвах) – удвоенных. Для снижения гастротоксичности НПВП возможно использование НПВП в виде пролекарств. В частности, сулиндак не обладает противовоспалительной активностью, но в результате биотрансформации в печени превращается в активные метаболиты, теряя способность накапливаться в кардиальном отделе желудка. Улучшение переносимости НПВП может быть достигнуто и путем изменения тактики их применения, в частности, снижения разовой и суточной доз препарата, т.е. использование минимальных терапевтических (эффективных) доз. С целью уменьшения вероятности развития системных побочных эффектов НПВП, прежде всего НПВП-гастропатии, возможно местное применение НПВП в виде мази, крема, геля. Применение этих лекарственных форм может успешно сочетаться с энтеральным или парентеральным введением НПВП. В комплексной терапии урогенитальных артритов широко применяется локальная терапия диметилсульфоксидом (ДМСО). Клиническая эффективность ДМСО обусловлена наличием у него противомикробного, противовоспалительного, а также иммуномодулирующего действия. ДМСО проявляет высокую активность в отношении различных возбудителей урогенитальных инфекций, в том числе хламидий и уреаплазм. В гинекологической практике он применяется для лечения хламидийных цервицитов и вагинитов. Аппликации 30-50% раствора ДМСО способствуют обратному развитию экссудативных проявлений в суставах. Обладая высокой проникающей способностью, ДМСО оказывает антимикробное действие на персистирующую хламидийную инфекцию и используется в качестве проводника для других лекарственных средств – НПВП, ГКС, базисных препаратов. В ревматологической практике применяются мазевые формы, гели, содержащие ДМСО (Раумабен). Для лечения синовитов и артритов используют 50% ДМСО в виде компрессов, которые ставят на больные суставы на 30-50 минут. Глюкокортикостероиды (ГКС) назначаются только при высокой активности воспалительного процесса и недостаточной эффективности НПВП. Энтеральный прием ГКС показан лишь при наличии системных поражений, таких как кардит, менингоэнцефалит, полиневрит. Препарат выбора – преднизолон, который вводят по 150 мг внутривенно капельно ежедневно в течение 5-10 дней. Вместо преднизолона в ряде случаев применяется дипростан внутримышечно по 1.0 мл 1 раз в 2 недели. Назначение преднизолона внутрь по 20-30 мг в сутки оправдано только коротким курсом 10-15 дней с постепенной отменой препарата. Длительный прием преднизолона и других ГКС противопоказан при РеА, так как он может способствовать хронизации процесса и прогрессированию заболевания. При тяжелом течении РеА с высокой клинической и лабораторной активностью рекомендуется пульс-терапия метилпреднизолоном внутривенно капельно по 500-1000 мг в течение 3 дней подряд. Пульс-терапия эффективно купирует активность РеА и в большинстве случаев хорошо переносится больными. Однако предпочтительнее вводить ГКС локально. Для быстрого купирования воспалительного процесса в суставах и околосуставных тканях нередко используют внутрисуставное или периартикулярное введение гидрокортизона, метилпреднизолона (Метипред), бетаметазона (Дипроспан), триамцинолона (Кеналог). Однако следует помнить, что длительное применение ГКС может способствовать персистенции инфекционного агента и приводить к суставной деструкции вследствие отрицательного воздействия гормонов на метаболизм внутрисуставного хряща. При хроническом, рецидивирующем течении РеА, наличии внесуставных проявлений  РеА показано назначение базисных средств, которые используются для лечения ревматоидного артрита. К базисным противоревматическим препаратам относятся: 1) аминохинолиновые препараты – делагил, плаквенил; 2) сульфаниламиды – сульфасалазин, салазопиридазин; 3)препараты золота – кризанол, ауранофин, тауредон; 4) иммунодепрессанты – азатиоприн, метотрексат. Большинство зарубежных исследователей считает, что базисную терапию артритов целесообразно начинать с сульфасалазина, который применяется в случаях отсутствия эффекта от симптоматической терапии. Обычно применяется следующая схема лечения: 1-я неделя – 0,5 г в сутки; 2-я неделя – 1 г в сутки; 3-я неделя – 1.5 г в сутки; 4-я неделя – 2 г в сутки. Максимальная доза 300 мг в сутки – в первые 3 месяца терапии, затем дозу снижают до 1.5-2 г в сутки, продолжительность лечения  –  6-18 месяцев до достижения клинического эффекта. Показано, что применение сульфасалазина снижает признаки воспаления периферических суставов, однако не влияет на прогрессирование артрита. Результаты плацебо-контролируемых исследований противоречивы. В процессе лечения необходимо проведение контроля уровня тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов для исключения развития лейкопении и нейтропении, а также активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина – возможно развитие лекарственного гепатита с синдромом холестаза. В случае плохой переносимости или развития осложнений сульфасалазин следует отменить. Метотрексат, азатиоприн, хлорамбуцил или циклофосфамид применяют по тем же показаниям, что и сульфасалазин. Метотрексат назначают внутрь в дозе 10-15 мг в неделю; суточная доза азатиоприна -100-150 мг, хлорамбуцила – 4-6 мг. Циклофосфамид  вводят внутримышечно или внутривенно по 200 мг 2-3 раза в неделю или назначают для приема внутрь в дозе 100-150 мг в сутки. Однако контролируемых исследований  оценки эффективности этих препаратов при РеА не проводилось, и достоверные данные их эффективности отсутствуют. Цитостатики, обладая иммунодепрессивным эффектом, вызывают большое количество побочных эффектов и осложнений. В частности, угнетают кроветворение, вызывая развитие тромбоцитопении, лейкопении, нейтропении и апластической анемии. Нередко провоцируют различные инфекционные осложнения, обладают гепатотоксическим действием. Поэтому на фоне приема цитостатиков необходим регулярный контроль картины периферической крови (1 раз в неделю), исследование маркеров печеночного цитолиза – трансаминаз (1 раз в 2 недели). Цитостатики противопоказаны при беременности, так как вызывают хромосомные аберрации и врожденные пороки развития. Важную роль в лечении суставного синдрома играют физиотерапевтические методы, лечебная физкультура, массаж, санаторно-курортное лечение. Литература

1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Издание 2-е исправленное и дополненное. М.: Универсум Паблишинг, 1997.
2. Бельгов А.Ю.Реактивные артриты: диагностика и лечение. Лечебное дело, 2009, №2
3. Бертман Г., Катцунг Базисная и клиническая фармакология. Т. 1, 2. М.: Бином, 1998.
4. Дятчина Л.И., Борщев П.М., Телеснин Е.А. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств и рациональная тактика их применения. Ростов-на-Дону, 2009.
5. Ивашкин В. Т., Шептулин А.А.Влияние анальгетиков на слизистую оболочку желудка и состояние печени. Клиническая фармакология и терапия. 2003; 12 (1).
6. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004.
7. Кукес В.Г., Сычев Д.А. Клиническая фармакология ненаркотических анальгетиков. Клиническая фармакология и терапия. 2002; 11 (5).
8. Лебедева Р.П., Николаев В.В. Фармакотерапия острой боли. М., 1998.
9. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология: В 2 томах. Т. 1, 2. М.: Медицина, 1993.

10.  Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 томах. 14-е издание. М.: Новая Волна, 2000. 11.  Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Руководство для практикующих врачей. Под общ. ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова. М.: Литтерра, 2003. 12.  Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: АсграФармСервис, 2011. 13.  Цегла Т. Лечение боли: (Цегла Томас, Андре Готтшальк)-2-е издание. М.:МЕДпресс-информ,2001.-384 с. 14.  Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (Формулярная система). М., 2000.