К.м.н.  Дятчина Л.И.

Основная причина, за­ставляющая больного с  остеоартрозом (ОА) обратиться врачу, – это болевой синдром. Артралгии вынуждают больного принимать анальгетики практически постоянно. Как правило, это нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), которые наиболее часто используются при лече­нии остеоартроза и имеют преимущественное значение для устранения основных проявлений этого заболевания: боли и синовита.НПВС оказывают эффекты путем подавления актив­ности циклооксигеназы и биосинтеза  простагландинов. Для  НПВС характерным  является  неспецифичность      противовоспалительного действия, т.е. тормо­зящее влияние на любой воспалительный процесс независимо от его этиологических и нозологических особенностей. При этом они оказывают  одновременно противовоспалительный, болеутоляющий и жаропони­жающий эффекты, благодаря которым значитель­но улучшается качество жизни больных  с  ОА.  При умеренно выраженном болевом синдроме  НПВС  назнача­ют, как правило, перорально, при острых болях – парентерально. Фармакокинетика каждого из НПВС имеет свои особенности, связанные со свойствами самого препарата, особенностями их метаболизма. Фармакокинетика  НПВС  при  их применении описывается двухкамерной моделью, где од­ной из камер являются ткани и синовиальная жидкость. Различные препараты с неодинаковой скоростью и степенью прони­кают в синовиальную жидкость и сохраняются в ней, причем имеет значение и способ введения препарата:  системное (внутрь, внутривенно) или локальное  (местно, внутрисуставно). Кинетика препаратов у больных ревматическими заболеваниями  отличается от  кинетики тех же НПВС у здоровых лиц. Как правило, НПВС в несколько раз медленнее накап­ливаются в полости пораженного сустава и в концентрациях меньших, чем в крови. В то же время элиминация лекарств из суставов  также происходит гораздо медленнее.

Различают несколько видов локальной терапии (ЛТ). Один из наиболее широко распространенных методов ЛТ при артрозах и артритах является аппликационное применение НПВС, что обусловлено простотой и безболезненностью процедур, при которых не поврежда­ются кожные покровы. Разработаны специальные требования для локально назначаемых НПВС. Местно применяемый препарат должен оказывать непосредственное воздействие на основной очаг поражения – «орган-мишень». Таким «органом-мишенью» при ОА  является сустав. Эффективность препарата непосредственно связана с созданием оптимальных концентраций лекарственного средства в пораженном органе. При локальном применении  в общий кровоток поступает лишь незначительное коли­чество вещества, что позволяет практически свести на нет системные побочные эффекты. Поэтому важным условием безопасности препарата является создание таких местных (в полости сустава) концентраций, при котором не возникают зависимые от дозы системные побочные эффекты. При этом снижается частота появления неблагоприятных побочных эффектов НПВС со стороны ЖКТ, кроветворения, почек, печени и других органов и систем. При локальном  назначении  НПВС не должны вызывать местных токси­ческих и аллергических реакций. В тоже время  метаболизм и выведение препарата при местном применении должны быть такими же, как при системном введении. В  табл. 1 представлены данные о распределении НПВС в околосуставных мягких тканях и сыворотке крови после локального и системного назначения. После системного применения НПВС в крови создаются  высокие  концентрации препарата, что, по-видимому, и обуславливает высокую  частоту неблагоприятных побочных эффектов. В то же время в околосуставные мягкие ткани препарат поступает в небольших количествах, поэтому при приеме внутрь или па­рентеральном его назначении нередко сохраняются ло­кальные болевые ощущения, которые требуют увеличения дозы НПВС  (что чревато нарастанием частоты неблагопри­ятных эффектов).  В ряде случаев возникает необходимость в применения других методов тера­пии. При локальном воздействии НПВС в мягких тка­нях, непосредственно под местом нанесения, создаются те­рапевтические концентрации препарата, а в общий крово­ток поступают лишь незначительные его количества, что позволяет практически избежать системных неблагоприят­ных эффектов.

Таблица 1. Характер распределения НПВС в тканях человека при разных способах назначения.

Характеристика	Локальный (накожный)	Системный (пероральный или парентеральный)
Распределение	Непосредственно под местом нанесения: подкожная клетчатка, фасции, сухожилия,  мышцы  и     синовиальная жидкость	Первично гематогенное
Неблагоприятные эффекты	Системные – редко, локальные – 1-2%	Носят дозозависимый характер, зависят от уровня НПВС в сыворотке крови. Желудочно-кишечные и др. – 20-40%

Учитывая  характер распределения НПВС при разных способах введения, многие  НПВС выпускаются в виде лекарственных форм, как для системного, так и для местного применения.  В табл. 2 представлены наиболее широко применяемые ло­кальные лекарственные формы НПВП.

Таблица 2. Локальные лекарственные формы НПВС.

Генеричес-кое название НПВС	Лекарст-венная  форма	Способ применения	Противопока-зания	Мера предосторож-ности	Неблагопри-ятное побочное действие
Бутадион	Гель 5% Мазь 2%	Наносят накожно 3-4 раза      в сутки, осторожно втирая	Гиперчувстви-тельность	При нанесении в тече­ние 2 недель контроли­ровать картину периферической крови	Аллергические реакции
Индомета-цин	Мазь 5%	Наносить на поверхность кожи (не втирая) 2-3 раза в день	Гиперчувстви-тельность	Избегать попадания геля в глаза, на сли­зистые оболочки, открытые раны	Аллергические реакции
Пироксикам	Гель 5% Гель 10%	Нанести наружно тонким слоем полоску геля длиной 4-5 см, 3-4 (5% гель) или 2-3 (10% гель) раза в сутки	Экзема, гиперчувстви­тельность, трофические поражения кожи с изъязвлением	При длительном приме­нении контролиро-вать показатели перифери­ческой крови, функци­ональные пробы печени и почек	Аллергические реакции
Диклофенак	Крем 1% Гель 1% Гель 5%	Наружно 3-4 р в сутки наносится полоска препарата длиной 4-5 см, с после­дующим острожным втиранием. Разовая доза геля 2-4 г	Гиперчувстви-тельность.  При длительном применении в больших дозах нельзя исключить появление системных побочных эффектов, характерных для НПВС.	Не следует наносить на поврежденные участки кожи, избегать попадания в глаза и на слизистые	Зуд, эритема, фотосенсиби-лизация,кон-тактный дерматит возможны системные неблагопри­ятные побочные действия (кожная сыпь, аллергические реакции).
Ибупрофен	Крем 5% Гель 5%	Накожно 3-4 раза в день, наносят  полоску длиной 5-10 см и тщательно втирают	Гиперчувстви-тельность, местные аллергические реакции, гиперемия кожи, ощущение жжения	Инфицирован-ные ссадины и раны, экзема	Не следует наносить на открытые раны или слизистые оболочки

Для получения кли­нического эффекта при использовании местных форм, содержащих НПВС, не­обходимо применять их достаточно длительно, соблюдать кратность аппликаций, наносить на кожу достаточное количество препарата. Сила действия препарата зависит также от вида лекарственной форты (гель > мазь) и концентрации. Недостатком местного применения НПВС является невысокая концентрация лекарственного средства, создающаяся в ткани (в среднем до 5% используемого количества). Лекарственный препарат проникает в мягкие ткани сквозь выводные протоки потовых и сальных желез, волосяные фолликулы, межклеточные пространства. Степень резорбции препарата зависит от его липофильности и правильного увлажнения рогового слоя эпидермиса. Затрудняют проникновение ле­карства вглубь тканей барьерные функции кожных покровов, в том числе перепад градиентов рН.
Ме­стные НПВС эффективны при острой и хронической боли и часто при­меняются при ОА как препараты, не вызывающие побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта. Локальное (местное) назначение НПВС является сущест­венным дополнением к НПВС, которые применяются системно, по­скольку позволяет снизить дозу последних, а в ряде случаев вообще обойтись без них и, таким образом, существенно уменьшить неблагоприятные побочные эффекты. Два рандомизированных  плацебо-контролируемых исследования, охватившие 70 и 155 больных с  ОА, убедительно показали значимые преимущества местных аппликаций диклофенака перед плацебо виде уменьшения выраженности болевого синдрома. Сравнительные исследования эффективности геля диклофенака с гелем кетопрофена, а также геля пироксикама с назначенным перорально ибупрофеном продемонстрировали равную эффективность этих лечебных схем. Аппликационный метод  можно рассматривать и как эффективную альтерна­тиву внутрисуставному или периартикулярному лечению глюкокортикостероидами в тех случаях, когда подобные инъекции неприемлемы для больного, или доктор не владе­ет соответствующей техникой. В то же время широкомасштабные исследования в терапевтической практике подтвердили безопасность местного назначения НПВС. Так нежелательные побочные явления встречались менее, чем в 1,5% случаев. Основным побочным эффектом являлись местные кожные реакции: локальные дерматиты. Имеется лишь одно крупномасштабное исследование типа случай-контроль, которое не нашло  взаимосвязи между применением местных НПВС и кровотечениями или перфорациями верхних отделов ЖКТ. Тем не менее, лекарственные формы для локальной терапии (мази, гели, кремы). не следует применять при  наличии у больного гиперчувствительности к соответствующим НПВС.  При нарушении функции по­чек НПВС местно следует применять с осторожностью.
В таблице 3 представлены генерические и торговые названия препаратов, содержащих НПВС для наружного применения.

Таблица 3. Генерические и торговые названия НПВС для локального применения.

НПВС	Торговое название	Фирма
Бутадион	БУТАДИОНОВАЯ мазь
Диклофенак	ВОЛЬТАРЕН ® ЭМУЛЬГЕЛЬ ДИКЛАК ® гель ДИКЛОВИТ для наружного применения ДИКЛОФЕНАК ДИКЛОБЕНЕ ДИКЛОРАН® ДИКЛОФЕНАК для наружного применения ДИКЛОФЕНАК-АКРИ® мазь ДИКЛОФЕНАК-АКРИ® гель ДИКЛОФЕНАКОЛ	NOVARTIS CONSUMER HEALTH S A HEXAL НИЖФАРМ ОАО СИНТЕЗ ОАО Ratiopharm Arzneimittel Vertriebs GmbH UNIQUE PHARMACEUTICAL Lab. HEMOPHARM KONCERN A.D. АКРИХИН АКРИХИН HYPERION S.A.
	ДИКЛОРАН ® ПЛЮС
Индометацин	ИНДОМЕТАЦИН ИНДОМЕТАЦИН мазь	BALCANPHARMA-TROYAN AD СОФАРМА мазь SOPHARMA AD
Индометацин+Троксерутин	ИНДОВАЗИН	BALCANPHARMA-TROYAN AD
Ибупрофен	НУРОФЕН гель ДОЛГИТ ДОЛГИТ КРЕМ ИБАЛГИН	RECKITT BENCKISER HELTHCARE  INTERNATIONAL Ltd DOLORGIET GmbH   £ Co. KG DOLORGIET GmbH   £ Co. KG ZENTIVA a.s.
Ибупрофен+ левоментол	ДИП РЕЛИФ	MENTHOLATUM COMPANY Ltd
Кетопрофен	БЫСТРУМГЕЛЬ ® КЕТОНАЛ ® крем КЕТОПРОФЕН ВРАМЕД ФЕБРОФИД АРТРОЗИЛЕН для наружного применения ФАСТУМ ®   ФЛЕКСЕН	АКРИХИН LEC d.d. VRAMED AD MEDANA PHARMA TERPOL GROUP DOMPE FARMACEUTICI S.p.A. A.MENARINI INDASTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.r.L. ITALFARMACO  S.p.A.
Нимесулид	НАЙЗ ®	DR.REDDYS LABORATORIES Ltd
Пироксикам	ФИНАЛГЕЛЬ ®	BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH

 

Ибупрофен

Крем 5% Гель 5%

Накожно 3-4 раза в день, наносят  полоску длиной 5-10 см и тщательно втирают

Гиперчувстви-тельность, местные аллергические реакции, гиперемия кожи, ощущение жжения

Инфицированные ссадины и раны, экзема

Не следует наносить на открытые раны или слизистые оболочки

Нередко в составе мазей и гелей, содержащих НПВС, включаются дополнительные компоненты. Связи с этим целесообразно помнить о традиционно применяемых для местной терапии суставных болей пре­паратах, представляющих собой смеси, которые создают ощущение тепла и "комфорта" в ре­зультате нанесения их на кожу и таким образом уменьшают боль. Обычно они содержат:

•  ментол – компонент, дающий "лекарственный" запах и применяемый в качестве болеуто­ляющего средства;
•  салицилаты, главным образом метилсалицилат (метиловый эфир салициловой кислоты), облада­ющий анальгетическим и противовоспалительным свойст­вами;
•  скипидар – компонент, оказывающий местное раз­дражающее и апальгетическое действие;
•  эфиры никотино­вой кислоты, вызывающие расширение сосудов, вследствие чего возникает покраснение кожи, которое воспринимает­ся как тепло.

Лечебный эффект основных компонентов ме­стных средств обусловлен действием:

• ментола – главным образом рефлекторными реакциями, которые связаны с раздражением чувствительных нерв­ных окончаний, в результате чего происходит образование и высвобождение биологически активных веществ, участвующих в регуляции болевых ощущений (эндорфинов);
• метилсалицилата – снижением синтеза простагландинов в результате неселективной ингибиции циклооксигеназы, что способствует нормализации повышенной проницаемости капилляров, улучшает процессы микроциркуляции, уменьшает отек и инфильтрацию воспаленных тканей;
• скипидара – способностью раздражать рецепторы ко­жи с последующим освобождением биологически актив­ных веществ (гистамина);
• эфиры никотиновой кислоты (бутоксиэтиловый эфир никотиновой кислоты) вызывает расширение сосудов кожи, гиперемию и локальное на месте нанесения повышение температуры кожи.

В табл. 4 представлены сведения о фармакологическом действии, противопоказаниях и неблагоприятных действи­ях основных компонентов традиционно применяемых средств для локальной терапии суставной боли.

Таблица 4. Основные компоненты традиционно применяемых средств для локальной терапии боли в суставах

Компонент	Фармакологическое действие	Противопоказания	Неблагоприятное действие
Ментол	Местнораздражающее, анальгетическое, антисептическое	Нарушение функции почек	Аллергические реакции, в том числе контактный дерматит
Метилсалицилат	Местнораздражающее,анальгетическое, отвлекающее	Гиперчувствительность	Аллергические реакции, в том числе контактный дерматит
Скипидар очищенный	Противовоспалитель-ное, анальгетическое противозудное, антисептическое	Гиперчувствительность	Кожные аллергические реакции
Эфиры никотиновой кислоты	Прямое сосудорасширяюшее действие	Гиперчувствительность дерматоз	Аллергические реакции, ощущение жжения в месте нанесения препарата

Существует несколько десятков различных комбинаций подобных средств,  и они обладают, в основном, отвлекаю­щим действием. Вероятно, сам процесс накожного втира­ния препаратов в места, где  локализуется боль, является важной составляющей механизма их лечебного эффекта. Поскольку после нанесения мази у больных с ОА отмечается уменьшение болевых ощущений, то их примене­ние оправдано.
Широкое распространение при  локальной терапии ОА нашли  ма­зи согревающего и отвлекающего характера  на основе пчелиного и змеиного ядов: апизартрон,  випратокс.
В лечении артрита хорошо зарекомендовал себя диметилсульфоксид (димексид), 50%-ный водный раствор которого в виде аппликаций на пораженный сустав обладает противовоспалительным и обезболиваю­щим эффектом. Кроме того, ДИМЕКСИД как хороший растворитель явля­ется проводником для  проникновения в мягкие ткани других медикаментов (новокаина, анальгина, но-шпы, гидрокортизона). Это средство исполь­зуется, как в локальной терапии остеоартроза, так и для улучшения введения лекарств при электрофорезе методом электродрегинга.
Локальное применение капсаицина, который вызывает обратимую десентизацию  ноцицептивных С-волокон путем воздействия на VR-1 ванилоидные рецепторы, широко применяется при ОА. Рандомизированные контролируемые исследования доказали клиническую эффективность капсикаина при длительном его применении у больных ОА. Каких либо серьезных системных побочных эффектов у данного препарата не выявлено.
В таблице 5 представлены генерические и торговые названия препаратов, содержащих  основные компоненты традиционно применяемых средств для локальной терапии боли в суставах.

Компонент	Название препарата	Фирма производитель
Ментол+ Метилсалицилат	БЕН-ГЕЙ	PFIZER ILACLARI Ltd. Sti.
Ментол+ Камфора+Тимол+Масло скипидарное+Масло эвкалиптовое+Масло мускатное	ДОКТОР МОМ® КОЛД РАБ	UNIQUE PHARMACEUTICAL Lab.
Ментол+ Камфора+Тимол+Масло терпентинное+Масло эвкалиптовое	СУПРИМА – ПЛЮС	SHREYA LIFE SCIENCES Pvt.Ltd.
Левоментол++Метилсалицилат+Масло терпентинное+Масло эвкалиптовое
Бутоксиэтиловый эфир никотиновой кислоты +нонивамид (синтетический аналог капсаицина, оказывает анальгетический эффект)	ФИНАЛГОН	BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH
Змеиный яд	ВИПРОТОКС
Пчелинный яд	АПИЗАРТРОН
Диметилсульфоксид	ДИМЕКСИД
Диметилсульфоксид+гепарин натрий+деспантенол	ДОЛОБЕНЕ	MERCKLE GmbH
Диметилсульфоксид+ Масло эфирное кориандровое + Масло эфирное лавандовое +Экстракт перца стручкового + Хлороформ	ЭСПОЛ ®	НИЖФАРМ ОАО