Карта посещений

Просмотров: 3 696

Camil Castelo-Branco, MD, PhD, Manel Ciria-Recasens, MD, PhD,
Maria J. Cancelo-Hidalgo, MD, PhD, Santiago Palacios, MD, PhD,
JavierHaya-Palazuelos, MD, PhD, Jordi Carbonell-Abello, MD, PhD, JosepBlanch-Rubio, MD, PhD,
Maria J. Martinez-Zapata, MD, PhD, Jose Manasanch, PhD, и Lluis Perez-Edo, MD, PhD
Краткий обзор
Цели исследования: В настоящее время появляется все больше данных о том, что оссеин-гидроксиапатитный комплекс (ossein-hydroxyapatite complex, ОНС) более эффективен для сохранения костной массы, чем кальциевые добавки. Целью данного мета-анализа было выявить различия в клинической эффективности ОНС и карбоната кальция (calcium carbonate, СС) в отношении минеральной плотности костной ткани (МПКТ).

Методы: Для оценки влияния ОНС на минеральную плотность трабекулярной кости по сравнению с СС был выполнен мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований. Поиск публикаций данных клинических исследований мы проводили по электронным базам данных MEDLINE (1966 – ноябрь 2008), EMBASE (1974 – ноябрь 2008) и Кокрановскому Регистру Контролируемых Клинических Исследований. Первичной конечной точкой считались изменения МПКТ в процентах по сравнению с исходным уровнем. Данные были получены в модели со случайными уровнями факторов, была рассчитана взвешенная разность средних. Проведён анализ чувствительности, из которого были исключены исследования с недостаточным количеством данных.
Результаты: Было проанализировано 18 контролируемых исследований, 6 из них включены в мета-анализ. Существенной гетерогенности между этими исследованиями не выявлено. Относительные изменения МПКТ в процентах в группе ОНС были более значимыми (1,02% [95%ДИ, 0,63-1,41], Р < 0,00001). Эти результаты были подтверждены ванализе чувствительности.
Выводы: Для предотвращения потери костной массы ОНС значительно эффективнее, чем СС.
Ключевые слова: Минеральная плотность костной ткани- Карбонат кальция- Мета-анализ -Оссеин-гидроксиапатитный комплекс – Профилактика остеопороза.

В нескольких исследованиях была продемонстрирована связь между минеральной плотностью костной ткани (МПКТ) и риском переломов, хотя до настоящего времени не существует единого мнения о степени увеличения МПКТ, необходимой для снижения этого риска. Соли кальция позволяют повысить МПКТ, хотя и меньше, чем антирезорбтивные препараты, и до конца не ясно, позволяют ли они снизить риск переломов. Помимо увеличения МПКТ на изменения качественного состава костной ткани и риск переломов могут влиять и другие факторы. К ним относят сохранность трабекулярной и соединительной ткани, особенности микроархитектоники кости, степень био¬химических изменений и толщина кортикального слоя кости. В целом, считается, что лицам с остеопенией или остеопорозом показаны препараты кальция. Пациентам с остеопорозом кальций часто назначают в сочетании с другими видами лечения.
Оссеин-гидроскиапатитный комплекс (ОНС) также используется для предотвращения остеопороза и регуляции фосфорно-кальциевого обмена во время беременности и лактации, он назначается в качестве адъювантной терапии для ускорения консолидации костных переломов. Этот препарат хорошо исследован и используется для профилактики и лечения остеопороза.
Было продемонстрировано существенное влияние компонентов ОНС на регенерацию костной ткани.1112
При сравнении эффективности ОНС, его отдельных компонентов (гидроксиапатит, содержащий кальций и фосфор) и карбоната кальция (СС) с помощью флуоресцентной микроскопии гистологических образцов костной ткани, было выявлено значительное ускорение формирования кости в группе ОНС.1112 По данным других исследований, оссеин, входящий в состав ОНС, усиливает метаболизм в костной ткани путём стимуляции пролиферации, дифференцировки и активности остеобластов, в частности, в случаях сниженной активности остеобластов.
По результатам некоторых ранее проведённых исследований можно предположить, что в поддержании МПКТ ОНС значительно эффективнее, чем СС.1519 Для проверки этой гипотезы мы провели систематический обзор существующих исследований и выполнили мета-анализ с целью оценки влияния ОНС и СС на МПКТ у пациентов с остеопорозом или риском развития этого заболевания.

МЕТОДЫ
Участники исследования и характер вмешательств
В исследование были включены мужчины и женщины старше 18 лет, с диагностированными остеопорозом или остеопенией, либо с факторами риска остеопороза. Лица с нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта, возможно, влияющими на всасывание лекар¬ственных препаратов, были исключены из исследования.
Одна таблетка ОНС (Osteopor /Ossopan / Остеоге-нон, 830 мг ОНС в 1 таблетке; Pierre Fabre Medicament, Кастр, Франция) содержит кальций (178 мг), фосфор (82 мг) и белки, участвующие в костном метаболизме (остеокальцин: 5,8 мкг; коллаген I типа: 216 мг; инсулиноподобный фактор роста I типа: 168 нг; инсулиноподобный фактор роста II типа: 84 нг; трансформирующий фактор роста р: 21 мг).
Целью систематического обзора было выявить исследования длительностью по крайней мере 1 год, в которых сравнивалась эффективность ОНС и СС при лечении или профилактике остеопороза и остеопении. В обзор были включены только те исследования, в которых ОНС и СС назначались внутрь, в сочетании с витамином D или без него. Дозы препаратов определялись протоколами отобранных исследований. Систематический обзор и отбор исследований Для поиска исследований, подходящих для обзора, использовались следующие термины: гидроксиапатит или оссеин-гидроксиапатитный комплекс или Osteopor или ОНС или Ossopan или Остеогенон и остеопороз или остеопения и рандомизированное клиническое исследование. Поиск проводился по базам данных MEDLINE (октябрь 1996 – ноябрь 2008), EMBASE (1974 – ноябрь 2008) и Кокрановскому Регистру Контролируемых Клинических Исследований. Подходящими для обзора считались только исследования на людях. Анализу подвергались только публикации на английском или испанском языках. Были найдены авторы некоторых статей151720, для получения дополнительной информации по некоторым исследованиям с ними связывалась фармацевтическая компания, выпускающая ОНС. Для выявления дополнительных рандомизированных контролируемых испытаний (randomized controlled trials, RCTs) были просмотрены списки литературы систематических обзоров, мета-анализов и RCTs.
Для обзора подходили RCTs, в которых сравнивалась эффективность ОНС и СС для профилактики остеопороза, для его лечения или для того и другого. Были включены только те исследования, в которых для оценки процентных изменений плотности трабекулярной кости (позвонка или дистальной части лучевой кости) использовалась денситометрия. Исследования, где применялась радиограмметрия, были исключены.
Соответствие исследований критериям включения в мета-анализ независимо оценивали два исследователя (M.J.M.Z. и J.M.). Для принятия решения вопроса о включении или исключении исследования при расхождении мнений привлекались ещё два исследователя (L.P.E. и M.C.R.). Все авторы, участвующие в анализе и интерпретации данных, просматривали статью и выносили окончательное решение.
Один исследователь (M.J.M.Z.) выделял данные из статей согласно стандартному протоколу, утверждённому командой исследователей. Была отобрана информация о пациентах, лечении и оценке исходов. Первичной конечной точкой были процентные изменения МПКТ по сравнению с исходным уровнем.





Оценка исследований
Качество исследований оценивалось по таким характеристикам, как рандомизация, маскирование лечения, прекращение лечения, вид анализа (в зависимости от назначенного лечения или в соответствии с протоколом). Согласно этой информации исследования были классифицированы в одну из категорий (по данным Шотландской межуниверситетской сети по разработке клинических руководств)21: ++ (высокое качество), + (среднее качество), и – (низкое качество). Для определения качества исследований также применяли шкалу Jadad с соавторами22,™ которой оценивали качество рандомизации, маскирование вмешательств (в т.ч., было ли исследование двойным слепым), число участников, прекративших лечение. По этой шкале присваивали от 0 (низкое качество) до 5 баллов (высокое качество).

Статистические методы
Для анализа данных применяли программу Revman 4.2.23 Перед общей оценкой достигнутых эффектов был проведён тест на гетерогенность. Гетерогенность подтверждалась при/? < 0,10.
Учитывая различия в методах денситометрии и разные участки скелета, которые оценивались во включённых в анализ исследованиях, эффективность определяли с помощью модели со случайными уровнями факторов,
Общий эффект рассчитывали при помощи взвешенной разности средних (weighted mean difference, WMD). При значениях, которые были выше 0 (включая 95% ДИ), эффективность ОНС была больше, при отрицательных значениях эффективнее считались СС. При нулевых значениях различий в эффективности разных видов лечения не было. Также мы провели вторичный анализ с использованием модели постоянных эффектов.
В двух исследованиях1516 были выявлены процентные изменения средних значений МПКТ без расчёта SD; данных, которые позволили бы нам рассчитать SD, не было. Для этих исследований мы определяли среднее и SD с помощью WMD и ДИ, полученных путём комбинирования результатов исследований, в которых эти сведения были приведены1718’2025. Для дополнения отсутствующих данных использовали максимальное значение, которое более осторожно оценивает среднее и SD.
Для определения согласованности результатов основного анализа был проведён анализ чувствительности. Исследования с неполными данными в него не вошли516. Также мы выполнили анализ чувствительности для оценки влияния витамина D на результаты лечения.

РЕЗУЛЬТАТЫ
Описание исследований
Из 649 найденных публикаций для дальнейшего обзора было отобрано 18 контролируемых клинических исследований (Рис. 1).
Информация, отсутствующая в оригинальных статьях, была получена в трёх дополнительных источни-ках.151720После оценки полнотекстовых публикаций в мета-анализ в итоге было включено 6 рандомизированных контролируемых клинических исследований. Во всех этих исследованиях проводилось сравнение ОНС и СС (Таблица 1). В одной статье21 приведены результаты для двух различных групп участников (с переломами шейки бедренной кости и без него), поэтому данные были представлены в виде двух отдельных групп. Двенадцать исследований было исключено из анализа19′ 26-36 по причинам, приведённым в Таблице 2. Качество двух исследований было приемлемым1825, качество ещё четырёх исследований было несколько ниже.151720 Все включенные исследования были рандомизированными и контролируемыми. Для всех исследований общими критериями исключения были другие метаболические нарушения в костной ткани, дисфункция щитовидной железы и приём кортикостероидов. Отбор по отсутствию почечной недостаточности проводился только в одном исследовании.18
В трёх исследованиях представлены данные об исходном потреблении кальция151725, в двух исследованиях приведена информация о курении среди участников.1518 Ни в одном из исследований не определяли начальный уровень витамина D, хотя он был назначен в трёх исследованиях.1720’25В одном исследовании18 описан процесс рандомизации и маскирования лечения.
В некоторых исследованиях приведены данные о прекращении лечения у пациентов.151725
Всего в отобранные исследования вошло 614 человек. Средний возраст составлял от 4616 до 78 лет.25 Результаты мета-анализа основаны на данных 461 пациента (14 мужчин), у 363 из них исходная МПКТ была значительно снижена. У оставшихся 98 человек МПКТ была нормальной.
В двух исследованиях оценивалась только первичная профилактика, в них были включены лица без остеопении и остеопороза, но с факторами риска потери костной массы (женщины в постменопаузе).1516 В оставшиеся четыре исследования вошли пациенты с остеопенией или остеопорозом,1725 либо только с остео-порозом1820 (Таблица 1). В пяти исследованиях МПКТ определяли при помощи костной абсорбциометрии в поясничных позвонках (L2-L4). В исследовании, проведённом Riiegsegger и соавт.,18 применялась периферическая количественная компьютерная томография, при которой оценивали МПКТ дистального отдела лучевой кости (Таблица 3).
Дозы ОНС составляли 3320-6640 мг/сут, СС -2000-3500 мг/сут. В двух исследованиях дозы кальция в двух используемых препаратах были эквиваленты.1718-25 В трёх других исследованиях в группе ОНС дозы кальция были примерно на 30% ниже (712-1424 мг/сут в группе ОНС и 1000-1,500 мг в группе СС). В трёх исследованиях участникам обеих групп параллельно назначали витамин D3 внутрь (60017 и 400 ME20 ежедневно либо 300000 ME однократно25). В исследованиях, включённых в анализ, активное лечение продолжалось от I16 до 3 лет,20 в среднем 2 года (Таблица 1).

Оценка первичной конечной точки
Для оценки общего эффекта, т.е. процентного изменения минеральной плотности трабекулярной кости, использовались данные шести RCTs15’18-20-25, всего с участием 360 пациентов (179 в группе ОНС и 181 в группе СС). Гетерогенности не зарегистрировано {Р = 0%;р = 0,84), в группе ОНС результаты были лучше. Определение WMD показало, что в группе ОНС МПКТ увеличивается на 1,02% (95% ДИ, 0,63-1,41) больше, чем в группе СС. Эти различия были статистически достоверными, р < 0,00001 (Рис. 2).
Для подтверждения результатов мы применяли модель постоянных эффектов. В этой модели WMD также составила 1,02% (95% ДИ, 0,63-1,41) с преимуществом в группе ОНС, различия также были статистически достоверными,/) < 0,00001.

Анализ чувствительности
При отдельном анализе четырёх исследований 17,18,20,25 с полным объёмом данных, где число участников составило 270 человек (134 в группе ОНС и 136 в группе СС), были получены результаты, сходные с таковыми в основном анализе. Гетерогенности не зарегистрировано (Р = 0%; р = 0,68), в группе ОНС результаты были лучше; при анализе WMD в этом случае МПКТ увеличивалась на 1,01% (95% ДИ, 0,62-1,40) в группе ОНС, по сравнению с группой СС. Различия были статистически достоверными, р < 0,00001 (Рис. 3).
При оценке результатов исследований в зависимости от того, назначался ли витамин D или нет, отмечена такая же тенденция, как и в основном анализе данных. В исследованиях, где витамин D назначался участникам обеих групп, значимого эффекта препарата по сравнению с общими результатами не выявлено (Рис. 4).

ОБСУЖДЕНИЕ
Представлен первый мета-анализ сравнения эффективности ОНС и СС для предотвращения или лечения потери костной массы у женщин в постменопаузе. Полученные результаты основаны на данных рандомизированных сравнительных клинических следований с параллельными группами.
В других публикациях представлены данные об эффективности кальция в профилактике или лечении остеопороза7-8’37’38 по сравнению с плацебо. В настоящее время нет убедительных доказательств эффективности кальциевых добавок в снижении риска переломов, в то же время, результаты недавнего мета-анализа38, в который вошло 63897 человек, свидетельствуют о том, что препараты кальция, либо кальций в сочетании с витамином D, снижают риск переломов на 12% (статистически значимо) по сравнению с плацебо. При высокой приверженности к лечению степень снижения риска была ещё больше (на 24%). При оценке МПКТ поясничных позвонков потеря массы костной ткани возникала реже на 1,19% по сравнению с плацебо. Добавление витамина D к лечению препаратами кальция не оказывало существенного влияния на исходы. Кроме того, в других мета-анализах, проведенных на основе рандомизированных контролируемых исследований (при сравнении с плацебо или с отсутствием лечения), с участием женщин в постменопаузе и/или пожилых мужчин39 показано, что приём витамина D внутрь, по-видимому, снижает риск переломов только при одновременном приёме кальциевых добавок.
Эти результаты были получены при суточном приёме 1200 мг кальция, что, согласно публикациям, названным выше, и данным Национального фонда борьбы с остеопорозом является рекомендуемой дозой для взрослых3840. Другие исследователи считают предпочтительным приём 1500 мг биодоступного кальция после наступления менопаузы при отсутствии заместительной терапии эстрогенами,4142 хотя известно, что при регулярном приёме кальция с пищей указанные количества часто не поступают. Для снижения риска переломов также эффективны антирезорбтивные препараты при их комбинации с кальцием (по крайней мере 500 мг/сут в виде добавок4346. В недавнем клиническом исследовании было показано, что у женщин старше 70 лет, получающих 600 мг кальция 2 раза/сут в виде СС, риск переломов, связанных с остеопорозом, ниже, чем при приёме плацебо (10,2% и 15,4%, при анализе в соответствии с протоколом, куда были включены участники с приверженностью к лечению от 80% и выше). Полученные результаты подтверждают гипотезу, что кальций помогает снизить риск переломов, ассоциированных с остеопорозом.
В программе «Здоровье Женщины»,48 где у женщин постменопаузального возраста оценивалась эффективность кальция и витамина D по сравнению с плацебо, в активной группе уровень ответа в отношении переломов шейки бедра составил 29% (отношение рисков, 0,71; 95% ДИ, 0,52-0,97).
Указанные изменения отмечены только у лиц, принимавших, по крайней мере, 80% назначенного препарата, что отражает важность приверженности к лечению. К моменту 9-го ежегодного визита также зарегистрировано увеличение МПКТ шейки бедренной кости на 1,06%, по сравнению с плацебо (р = 0,01). Статистически значимые различия между группами отмечались с 3-го года наблюдения. В настоящем мета-анализе в группе пациентов, получавших ОНС, МПКТ увеличивалась на 1,02% больше, чем у лиц, которым был назначен СС.
Результаты этого первого систематического обзора и мета-анализа исследований по сравнению ОНС и СС показали, что ОНС обладает статистически значимым преимуществом в отношении процентного увеличения МПКТ. В двух1516 из шести исследований, включённых в анализ, потребовался расчёт SD с использованием данных других исследований, поскольку этот показатель не был приведен в оригинальных публикациях, и не было возможности уточнить его у авторов статей. При этом в анализ чувствительности эти 2 исследования включены не были. Данные этого дополнительного анализа подтверждают основные результаты.
Выявленные преимущества терапии ОНС не до конца понятны, однако их можно объяснить остеогенным эффектом органического компонента препарата. Это показано в экспериментальных исследованиях, где у животных, получавших ОНС, новая костная ткань формировалась быстрее, чем у особей, которым в составе одного только гидроксиапатита вводили минеральные компоненты в таком же количестве.1112 Похожие данные получены в исследованиях на людях при сравнении ОНС и гироксиапатита.49
Среди ограничений мета-анализа необходимо отметить, что некоторые включённые в него исследования не были слепыми. В двух исследованиях18’25 было проведено маскирование терапевтических вмешательств, в одном из них была наибольшая степень точности и его данные существенно повлияли на результаты мета-анализа. Последним, но не менее важным ограничением, был очень небольшой объём выборки в тех исследованиях, которые соответствовали критериям включения, что, в свою очередь, уменьшало конечный объём выборки в мета-анализе. Хотя это было явным ограничением мета-анализа, тем не менее, уровень научных доказательств можно считать самым высоким, особенно в тех случаях, когда доказательность отдельных исследований была ограниченной. Другим аспектом релевантности данных мета-анализа был риск систематических ошибок, связанных с предпочтительной публикацией положительных результатов. В то же время следует отметить, что в настоящий мета-анализ были включены сведения, полученные в двух неопубликованных исследованиях.1720
Из-за того, что в мета-анализ было включено только шесть исследований, мы не использовали воронкообразный график, поскольку, в соответствии с Руководством Кокрановской Библиотеки,50 эту технику рекомендуют применять при анализе десяти исследований и более.
Из отобранных для мета-анализа исследований три были исключены, поскольку МПКТ в них определяли при помощи радиографических методов192930. Данные методы считают менее точными и надёжными, чем двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия или компьютерная томография с количественной оценкой. В этих исследования также подтверждено, что, по сравнению с группой СС, в группе ОНС МПКТ сохраняется или нарастает. Кроме того, в двух таких исследованиях,2935 зарегистрировано симптоматическое улучшение в виде уменьшения болей в спине среди участников, получавших ОНС.
Положительное влияние ОНС на МПКТ и качественный состав костной ткани111220 (по сравнению с СС) свидетельствует о том, что такой вид лечения может также уменьшать риск переломов. Однако для подтверждения этой гипотезы необходимы сравнительные клинические исследования с надлежащей методикой и подходящим объёмом выборки, в которых первичной конечной точкой будет снижение риска переломов.
Наконец, следует отметить, что хотя оценка безопасности не являлась целью настоящего мета-анализа. Тем не менее, в нескольких исследованиях продемонстрирована хорошая долговременная переносимость ОНС; частота нежелательных событий была меньше 4% (3,2% – запоры).2629 В рандомизированных клинических исследованиях частота нежелательных реакций, связанных с приёмом СС, в частности, частота развития запоров, составляла от 13,4%47 до 18%51, хотя чёткой параллели с ОНС здесь провести нельзя.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Мета-анализ продемонстрировал, что у лиц с нормальной или сниженной МПКТ ОНС в поддержании или увеличении МПКТ более эффективен, чем СС.
Список благодарностей: Мы благодарим Г-жу Eva Ваго за техническую помощь, Г-на Michael Herdman за обзор и комментарии к рукописи и Г-жу Vanita Garani за помощь с литературными данными.

ЛИТЕРАТУРА
1. Marshall D, Johnell О, Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. BMJ 1996;312:1254-1259.
2. Schott AM, Cormier C, Hans D, et al. How hip and whole body bone mineral density predict hip fracture in elderly women. The EPIDOS prospective study. Osteoporos Int 1998;8:247-254.
3. Faulkner KG. Bone matters: are density increases necessary to reduce fracture risk?. JBone Miner Res 2000; 15:183-187.
4. Hochberg MC, Greenspan S, Wasnich RD, Miller P, Thompson DE, Ross PD. Changes in bone density and turnover explain the reductions in incidence of nonvertebral fractures that occur during treatment with antixesorptive agents. JCHn Endocrinol Metab 2002;87:1586-1592.
5. Delmas PD, Seeman E. Changes in bone mineral density explain little of the reduction in vertebral or nonvertebral fracture risk with anti resorptive therapy. Bone 2004;34:599-604.
6. Cumming R, Cumming S, Nevitt M. Calcium intake and fracture risk: results from the study of osteoporotic fractures. Am J Epidemiol 1997; 145:927-935.
7. Shea B, Wells G, Cranney A, et al. Osteoporosis Methodology Group and The Osteoporosis Research Advisory Group. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. VII. Meta-analysis of calcium supplementation for the prevention of postmenopausal osteoporosis. Endocr Rev 2002;23:552-559.
8. Grant AM, Avenell A, Campbell MK, et al. RECORD Trial Group. Oral vitamin D3 and calcium for secondary prevention of low-trauma fractures in elderly people (Randomised Evaluation of Calcium or Vitamin D, RECORD): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;365:1621-1628.
9. Zarate A, Hernandez M, Moran C, Angeles L. El enfoque moderno de la osteoporosis. Rev Fac Med UN AM 2003;46:49-5l.
10. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 2001;285:785-795.
11. Annefeld M, Caviezel R, Schacht E, Schicketanz KH. The influence of ossein-hydroxyapatite compound on the healing of a bone defect. CurrMedRes Opin 1986;10:241-250.
12. Schmidt KH, Werner VM, Buck HJ. Examination of new bone growth on aluminium oxide implant contact surfaces after oral administration of ossein-hydroxyapatite compound to rats. Curr Med Res Opin 1988;11: 107-115.
13. Chavassieux P, Pastoureau P, Boivin G, Delmas PD, Chapuy MC, Meunier PJ. Effects of ossein-hydroxyapatite compound on ewe bone remodeling: biochemical and histomorphometric study. Clin Rheumatol 1991;10:269-273.
14. Castelo-Branco C, Vicente JJ, Haya J. Menopausia у osteoporosis: utilidad del complejo de oseina-hidroxiapatita. In: Castelo-Branco C, Haya Palazuelos J, eds. Osteoporosis у Menopausia. Madrid, Spain: Editorial Medica Panamericana, 2004:357-364.
15. Castelo-Branco C, Pons F, Vicente JJ, Sanjuan A, Vanrell JA. Preventing postmenopausal bone loss with ossein-hydroxyapatite com pounds. Results of a two-year, prospective trial. JReprodMed 1999;44:601-605.
16. Castelo-Branco C, Martinez de Osaba MJ, Pons F, et al. Ossein-hydroxyapatite compounds for preventing postmenopausal bone loss. Coadjuvant use with hormone replacement therapy. J Reprod Merfl999;44:241-246.
17. Lorenc RS, Tlustochowicz W, Hoszowski H, Lukaszkiewicz J, Biason P. The importance of past history of calcium supplementation on therapeutic effect of ossein-hydroxyapatite compound in osteoporotic females (abstract). Paper presented at: the 4th International Symposium on Nutritional Aspects in Osteoporosis; May 17-20, 2001; Lausanne, Switzerland.
18. Ruegsegger P, Keller A, Dambacher MA. Comparison of the treatment effects of ossein-hydroxyapatite compound and calcium carbonate in osteoporotic females. Osteoporos Int 1995;5:30-34.
19. Epstein O, Kato Y, Dick R, Sherlock S. Vitamin D, hydroxyapatite and calcium gluconate in treatment of cortical bone thinning in

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>

Астрологический ревматологический прогноз на август 2017
Учебник ревматологии
плечевой сустав

Сомали