Термин «cytokine storm» цитокиновый шторм был принят в последние несколько десятилетий как фразеологизм, описывающий избыточную продукцию растворимых медиаторов и сопутствующую иммунопатологию, возникающую после тяжелых вирусных и бактериальных инфекций. Однако в начале 1990-х годов для характеристики патологического состояния, сопровождающего трансплантацию органов, был впервые введен «cytokine storm»- аллогенный ответ на чужеродную ткань, называемый болезнью трансплантата против хозяина [1, 2]. В последнее время аберрантные иммунные реакции и выработка цитокинов были связаны с патогенезом множества патологических состояний, начиная от вирусной инфекции и заканчивая неврологическими расстройствами [3]. Несмотря на несомненную связь уровней цитокинов и хемокинов с заболеваемостью и смертностью после инфекционных атак, не было разработано ни одного эффективного терапевтического лечения или способа лечения, связанного с цитокиновым штормом. На самом деле, наличие у некоторых пациентов скрытой патологии, привело к постулированию того, является ли наблюдаемая во время этих болезненных состояний устойчивая продукция цитокинов и хемокинов непосредственно причинной для клинических проявлений. Одна из главных причин этого заключается в том, что кинетика, клеточные источники и цитокиновая среда, которые опосредуют патологию болезни, остаются плохо изученными. Этот специальный выпуск семинаров по иммунопатологии под названием «Cytokine Storms in Infectional Diseases» посвящен роли цитокинов и других растворимых медиаторов и их функции в развитии патологии при инфекционных заболеваниях и выделяет новые данные, которые могут указать путь к новым терапевтическим вмешательствам.

Иммунная система выделяет растворимые медиаторы, чтобы обеспечить как врожденные, так и адаптивные иммунные реакции на инфекционные атаки. Таким образом, цитокины и хемокины играют важную роль в поддержании нормального контроля над вторгающимися микробами. Clark and Vissel обзоры рассматривают историю цитокинового шторма и выделяют роль цитокинов в обеспечении правильного иммунного ответа, а также в опосредовании детерминантной иммунопатологии [4]. Основное внимание уделяется роли двух исторических растворимых медиаторов-фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкина-1 (ил-1) – в развитии множественных острых и хронических заболеваний. Более того, авторы рассматривают не-разрешающий персистентный воспалительный процесс в статусе нейродегенеративных заболеваний. Наконец, авторы подчеркивают, что понимание того, как различные степени остроты и хроничности цитокиновых штормов влияют на различные заболевания, будет иметь решающее значение при разработке новых методов лечения для борьбы с сопутствующими патологиями. Была выявлена связь между продукцией воспалительных цитокинов/хемокинов и клиническим заболеванием с последующим сепсисом у пациентов, для десятка заболеваний [5,6].Несмотря на эту сильную корреляцию, не было создано никаких эффективных методов лечения, нацеленных на воспалительную реакцию, чтобы облегчить связанную с сепсисом заболеваемость и смертность. Chousterman и соавт. рассмотрили вклад различных цитокинов в патофизиологию развития сепсиса [7]. Важно отметить, что авторы подчеркивают, что кинетика продукции цитокинов сопровождающих сепсис, вероятно, диктует успешное терапевтическое вмешательство. Кроме того, они подчеркивают, что субстандарт пациента будет иметь решающее значение для введения эффективных методов лечения для различных групп пациентов. Наконец, авторы подчеркивают важность повышения проницаемости сосудов сопровождающее сепсис и выделяют методы лечения, которые нацелены на эндотелиальную клеточную функцию как потенциальную опцию терапии для больных сепсисом.

Респираторные вирусные инфекции

Повышенная продукция цитокинов и хемокинов постоянно ассоциировалась с клиническим течением и патогенезом респираторных вирусных инфекций у человека и животных [8-10]. Perlman and Thomas et al. обзор деталей роли различных цитокинов, хемокинов и врожденных иммунных клеток играют в развитии патологии или защите при двух клинически важных респираторных вирусах: коронавирусах (ков) и вирусах гриппа соответственно [11, 12]. В частности, Channappanavar и Perlman подчеркивают, как патогенные CoV противодействуют ранней  сигнализации  интерферона типа 1, что  способствует быстрой репликации вируса, создавая почв (peroxisome proliferator-activated receptor) у для обострения вторичной воспалительной среды, сопровождающейся  повышенными цитокинами/хемокинами и накоплением воспалительных моноцитов/макрофагов и нейтрофилов в инфицированном легком [11]. Кроме того, Guo and Thomas подчеркивают быстропроявляющуюся роль цитокинов типа 2, таких как амфирегулин amphiregulin , в подавлении воспаления и стимулировании репарации тканей [12]. В обоих обзорах обсуждаются современные экспериментальные противовоспалительные стратегии, тестируемые противовоспалительные  моделями, включающими фосфатные модуляторы ФСГ-1  Sphingosine1 phosphate modulators, , ингибиторы ЦОГ COX inhibitors , агонисты PPAR (пероксисомный пролифератор-активированный рецептор) (peroxisome proliferator-activated receptor) и модуляцию продукции/сигнализации окисленных фосфолипидов, а также их потенциал в качестве будущих терапевтических вариантов для улучшения цитокиновой штормовой патологии при респираторной вирусной инфекции.

Патогенез вирусных геморрагических лихорадок

Недавняя смертельная вспышка вируса Эбола в Западной Африке, в результате которой погибло более 11 000 человек, вызвала страх у миллионов людей в США, когда вирус добрался до Америки. Несмотря на то, что в патогенезе эболавируса присутствуют многочисленные факторы, чрезмерные воспалительные реакции являются существенной особенностью после перенесенной инфекции. Вероятно, наиболее заметным симптомом является кровоизлияние, которое может произойти в различной степени тяжести после заражения вирусом Эбола. Аберрантная воспалительная реакция, сопровождающая инфекцию вирусом Эбола, называемая вирусной геморрагической лихорадкой viralhemorrhagicfever (VHF), может быть вызвана множеством РНК-вирусов, включая аренавирусы, бунявирусы, филовирусы и флавивирусы. Basler рассматривает связи между чрезмерными воспалительными реакциями, кровоизлияниями и диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови при патологическом проявлении VHF у человека и нечеловеческих приматов [13]. Обзор выделяет потенциальные источники воспалительных цитокинов при множественных VHF -инфекциях и указывает на то, что в то время, как эндритные клетки выделяют несколько VHF -вирусов, эти клетки секретируют минимальное количество цитокинов/хемокинов, в то время как моноциты и макрофаги могут быть значительными источниками воспалительных цитокинов при этих инфекциях. Автор подчеркивает, что наиболее релевантны клеточные типы и сигнальные пути, отвечающие за заболевание патологии в живом организме еще только предстоит определить и как цитокиновый шторм прогрессирует in vivо для оптимальной терапии, чтобы подавить патология, связанная с этими инфекциями.

Роль цитокинового шторма в патогенезе вируса Денге

Инфекция и заболевание вирусом Денге являются эндемичными для тропических и субтропических регионов планеты, в значительной степени обусловленными инфекционным циклом, в котором первичная комариная инфекция необходима для передачи человеку. Однако недавнее потепление на земном шаре начало подталкивать комаров, которые передают лихорадку денге дальше на север, делая части США и других европейских стран наиболее опасными для заражения лихорадкой Денге. Хотя тяжелая инфекция Денге встречается у меньшинства пациентов, сопутствующая геморрагическая лихорадка Денге dengue hemorrhagic fever (DHF)характеризуется повышением сосудистой проницаемости,кровоизлиянием и поражением органов . В этой связи , Rothmanand коллеги рассматривают, как врожденные и адаптивные иммунные реакции способствуют развитию тяжелой манифестации DHF[14].Авторы исследования изучают специфические цитокины и хемокины, а именно NF-α, васкулоэндотелиальные факторы роста ,vascularendothelialgrowthfactors (VEGF-A), IL-6, IL-10, IL-8, CCL2 и CXCL10, и то, как их продукция способствует клинической картине DHF. Однако авторы указывают, что эффективные методы лечения DHF, вероятно, потребуют нацеливания на белки, которые подавляют множественные воспалительные пути у людей. Таким образом, в связи с отсутствием современных методов лечения, необходимо проводить тщательные исследования пациентов в сочетании с компетентным биоинформатическим анализом, позволяющим выявить надежные факторы и пути развития патологии DHF.

Стратегии смягчения последствий цитокинового шторма и перспективы на будущее

Современные исследования освещают клеточный и молекулярный вклад цитокинового шторма в различные болезненные состояния. Основываясь на последних разработках в этой области, новые методы лечения, скорее всего, выйдут из-под таргетирования растворимых медиаторов и будут более широко фокусироваться на воспалительных каскадах. Однако то, какие сигнальные каскады будут нацелены, будет зависеть как от инфекции, так и от целевой популяции пациентов. Современные экспериментальные противовоспалительные стратегии, испытываемые на животных моделях, включают модуляторы фосфата сфингозина 1 [15, 16], ингибиторы ЦОГ, модуляторы щелевого пути Robo4 Slit-Robo4 pathway modulators [17], агонисты PAR2 [18], модуляцию продукции/сигнализации окисленных фосфолипидов [19] и антагонисты TLR4 [20]. Однако, из продолжающихся исследований ясно, что глобальное притупление, а не абляция медиаторов воспаления, вероятно, потребуется для лечения ameliorate патологии, связанной с цитокиновым штормом при необходимости сбалансировать подавление иммунной патологии с правильным контролем инфекционного агента.

References

1. Ferrara JL (1993) Cytokine dysregulation as a mechanism of graft versus host disease. Curr Opin Immunol 5:794–799
2. Ferrara JL, Abhyankar S, Gilliland DG (1993) Cytokine storm of graft-versus-host disease: a critical effector role for interleukin-1. Transplant Proc 25:1216–1217
3. Tisoncik JR, Korth MJ, Simmons CP, Farrar J, Martin TR, Katze MG (2012) Into the eye of the cytokine storm. Microbiol Mol Biol Rev 76:16–32
4. ClarkIA,VisselB(2017)Themeteorologyofcytokinestorms,and the clinical usefulness of this knowledge. Semin Immunopathol. doi:10.1007/s00281-017-0628-y
5. Bone RC,BalkRA, CerraFB,DellingerRP, FeinAM,KnausWA, Schein RM, Sibbald WJ (1992) Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 101:1644–1655
6. Bone RC, Sibbald WJ, Sprung CL (1992) The ACCP-SCCM consensus conference on sepsis and organ failure. Chest 101:1481– 1483
7. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF (2017) Cytokine storm and sepsis disease pathogenesis. Semin Immunopathol. doi:10. 1007/s00281-017-0639-8
8. Cilloniz C, Shinya K, Peng X, Korth MJ, Proll SC, Aicher LD, Carter VS, Chang JH, Kobasa D, Feldmann F, Strong JE, Feldmann H, Kawaoka Y, Katze MG (2009)Lethal influenza virus infection in macaques is associated with early dysregulation of inflammatory related genes. PLoS Pathog 5:e1000604
9. de Jong MD, Simmons CP, Thanh TT, Hien VM, Smith GJ, Chau TN,HoangDM,ChauNV,KhanhTH,DongVC,QuiPT,CamBV, Ha do Q, Guan Y, Peiris JS, Chinh NT, Hien TT, Farrar J (2006) Fatal outcome of human influenza A (H5N1) is associated with high viral load and hypercytokinemia. Nat Med 12:1203–1207
10. Zhang Y, Li J, Zhan Y, Wu L, Yu X, Zhang W, Ye L, Xu S, Sun R, WangY, LouJ (2004) Analysisofserumcytokines in patients with severe acute respiratory syndrome. Infect Immun 72:4410–4415
11. Channappanavar R, Perlman S (2017) Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol. doi:10.1007/s00281017-0629-x
12. Guo XJ, Thomas PG (2017) New fronts emerge in the influenza cytokine storm. Semin Immunopathol. doi:10.1007/s00281-0170636-y
13. Basler CF (2017) Molecular pathogenesis of viral hemorrhagic fever. Semin Immunopathol. doi:10.1007/s00281-017-0637-x
14. Srikiatkhachorn A, Mathew A, Rothman AL (2017) Immunemediated cytokine storm and its role in severe dengue. Semin Immunopathol. doi:10.1007/s00281-017-0625-1
15. TeijaroJR,WalshKB,CahalanS,FremgenDM,RobertsE,ScottF, Martinborough E, Peach R, Oldstone MB, Rosen H (2011) Endothelial cells are central orchestrators of cytokine amplification during influenza virus infection. Cell 146:980–991
16. Oldstone MB, Teijaro JR, Walsh KB, Rosen H (2013) Dissecting influenzaviruspathogenesisuncoversanovelchemicalapproachto combat the infection. Virology 435:92–101
17. London NR, Zhu W, Bozza FA, Smith MC, Greif DM, Sorensen LK, Chen L, Kaminoh Y, Chan AC, Passi SF, Day CW, Barnard DL, Zimmerman GA, Krasnow MA, Li DY (2010) Targeting Robo4-dependent Slit signaling to survive the cytokine storm in sepsis and influenza. Sci Transl Med 2:23ra19
18. NhuQM,ShireyK,TeijaroJR,FarberDL,Netzel-ArnettS,Antalis TM, Fasano A, Vogel SN (2010) Novel signaling interactions between proteinase-activated receptor 2 and Toll-like receptors in vitro and in vivo. Mucosal Immunol 3:29–39
19. Tam VC, Quehenberger O, Oshansky CM, Suen R, Armando AM, Treuting PM, Thomas PG, Dennis EA, Aderem A (2013) Lipidomic profiling of influenza infection identifies mediators that induce and resolve inflammation. Cell 154:213–227
20. Shirey KA, Lai W, Scott AJ, Lipsky M, Mistry P, Pletneva LM, KarpCL, McAleesJ,GioanniniTL, Weiss J,ChenWH,ErnstRK, RossignolDP,GusovskyF,BlancoJC,VogelSN(2013)TheTLR4 antagonist Eritoran protects mice from lethal influenza infection. Nature 497:498–502