Клинические и эпидемиологические исследования. Краткий отчет. Дайджест Авторы Arthur Kavanaugh1, Ronald F van Vollenhoven2, Roy Fleischmann3, Paul Emery4,5, Iain Sainsbury6, Stefan Florentinus6, Su Chen6, Benoît Guérette6, Hartmut Kupper7, Josef S Smolen8 Медицинские учреждения 1.Division of Rheumatology, Allergy and Immunology, School of Medicine, University of California at San Diego, La Jolla, California, USA 2.Amsterdam Rheumatology and Immunology Center ARC, Amsterdam, The Netherlands 3.University of Texas Southwestern Medical Center, Metroplex Clinical Research Center, Dallas, Texas, USA 4.Institute of Rheumatic and Musculoskeletal Medicine, University of Leeds, Chapel Allerton Hospital, Leeds, UK 5.NIHR Leeds Musculoskeletal Biomedical Research Unit, Leeds Teaching Hospitals NHS Trust, Leeds, UK 6.AbbVie Inc., North Chicago, Illinois, USA 7.AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Ludwigshafen, Germany 8.Medical University of Vienna and Hietzing Hospital, Vienna, Austria Для связи: Professor Arthur Kavanaugh, Division of Rheumatology, Allergy, and Immunology, School of Medicine, University of California at San Diego, La Jolla, California 92093, USA; akavanaugh@ucsd.edu Аннотация Цели   Сравнить ответы у больных с ранним ревматоидным артритом (РА) с инициальной терапией adalimumab ингибиторы (TNFi) фактор некроза опухоли + метотрексат (MTX) против MTX монотерапия, которые могут в дальнейшем получать MTX или переходить на терапию спасения (rescue therapy) adalimumab после неадекватной реакции на MTX. Методы OPTIMA включала MTX-наивных пациентов с активным РА в течении <1 год. Этот post hoc анализа определил долю пациентов, стратифицированных по инициальной терапии, которые достигли по модицицированному индексу DAS 28 по C-реактивному белку <3.2, нормальной функции и/или отсутствию рентгенологической прогрессии на 26, 52 и 78 недели. Результаты   Значительно большая доля пациентов инициально леченных adalimumab + MTX (n = 466) по сравнению с MTX монотерапии (n = 460) достигла хороших клинических результатов (53% против 30%), функциональных (45% против 33%) и рентгенологических (87% по сравнению с 72%) к 26 неделе. В интервале от 26 до 78 недель перешедшие на adalimumab пациенты достигли аналогичных клинические и функциональные результаты по сравнению с пациентами первоначально получавших adalimumab + MTX. Однако, у значительно большего количества   пациентов, первоначально получавших adalimumab + MTX, не было радиографической прогрессии к 52 и 78 недели по сравнению с пациентами инициально леченных MTX (обе временные точки time points: 86% против 72%). Выводы   При раннем РА начало с MTX монотерапия и добавление TNFi после 26 недели дает аналогичные долгосрочные клинические результаты, как и начало с TNFi + MTX комбинированной терапии, но приводит к небольшому, но значимому наличию   радиографических повреждений. Введение Европейская Лига против ревматизма (EULAR) и американского колледжа ревматологии (ACR) рекомендуют клиническую ремиссию или низкую активность болезни (LDA), если ремиссии вряд ли будет достигнута, как цель лечения ревматоидного артрита (РА). Обычных синтетических Болезнь модифицирующие противоревматические препараты (DMARDs), особенно метотрексата (MTX), рекомендуются в качестве части стратегии начальной стадии лечения. Если активность заболевания не улучшилось через 3 месяца, или клинические цели не достигнуты в течение 6 месяцев, и пациент имеет неблагоприятные прогностических маркеры, добавление биологической DMARD (bDMARD), такие как ингибитор фактор некроза опухоли (TNFi), рекомендуется. Этот анализ оценивает стратегию лечения до достижения цели через оценку (суждение, понимание) что пациенты с ранним РА стартовавшие с  MTX монотерапии  и последующим добавлением adalimumab при неэффективности лечения, аналогичны  или хуже по  результатам  по сравнению с пациентами, которые начали с  adalimumab + MTX комбинированной терапии. Методы Дизайн исследования OPTIMA было 78-недельное, рандомизированное, двойное слепое, 4 этап, двух периодное исследование. В 1 период, пациенты получили MTX монотерапия еженедельно или adalimumab 40 мг каждые две недели плюс MTX еженедельно в течение 26 недель. Протокол определяет стабильное LDA по 28–joint modified Disease Activity Score на основе C-реактивного белка (DAS28(CRP)) <3.2 к неделе 22 и 26. В период 2, пациенты со стабильным LDA продолжают MTX монотерапия или были рерандомизированы (rerandomised) на adalimumab + MTX продолжение терапии или отмену adalimumab (MTX только). Пациенты, которым не удалось достичь стабильного LDA в период 1 продолжили открытое (без контроля плацебо) лечение MTX + adalimumab (adalimumab продолжался использоваться adalimumab carry-on ) или получали  открытое  лечение adalimumab который добавлялся к  MTX монотерапии (adalimumab терапия спасения adalimumab rescue ). Все пациенты не были информированы о их распределении на начальной стадии лечения в период 1. Post hoc популяции пациентов «Объединённая    adalimumab пролонгированная» группа (включая ADA ветвь, скорректированную с коэффициентом масштабирования, основанный на общем количестве пациентов пролонгирующих adalimumab и adalimumab ветви исключения, так, что обе ветви были представлены в равной степени) были обьединены с ветвью adalimumab carry-on , включающие в себя  общую  численность  населения, рандомизированные к  adalimumab + MTX на исходном уровне(онлайн дополнительный  рис. 1). MTX монотерапия и adalimumab терапия спасения ветви   были объединены. Эти две основные группировки допускается сравнение справедливости EULAR и ACR рекомендации начала с MTX монотерапии с последующим добавлением TNFi у  больных, которые не достигают цели лечения против начала  с TNFi + MTX. Дополнительный файл 1 Online Supplementary Figure S1. OPTIMA Study Schematic And Post Hoc Analysis Populations. ADA=adalimumab; DAS28(CRP)=28-joint modified Disease Activity Score based on C-reactive protein; LDA=low disease activity; MTX=methotrexate; PBO=placebo. *MTX titrated to 20 mg/wk by week 8. †Patients entering period 2. ‡LDA based on DAS28(CRP) <3.2 at weeks 22 and 26. §This analysis group included data from the ADA-continuation arm, adjusted with a scaling factor that was based on the total number of patients in the ADA-continuation and ADA-withdrawal arms, so that both arms made equal contributions to the merged data. Онлайн Дополнительный Рисунок S1. Схема исследования OPTIMA и пост-хостинговый анализ популяции пациентов. ADA=adalimumab, АДА= адалимумаб; DAS28(CRP)=28-joint modified Disease Activity Score based on C-reactive protein, модифицированный индекс активности [заболевания] по шкале DAS28, основанный на СРБ; LDA=low disease activity, низкая активность заболевания ; MTX=methotrexate, МТ=метотрексат; PBO=placebo, плацебо. *MTX титрованный до 20 мг/нед за 8 недель. † Пациенты, вступающие в период 2. ‡LDA по DAS28(CRP) <3.2 к 22 и 26 недели. § Эта анализируемая группа включает данные из ветви АДА-пролонгирующие, скорректированные с коэффициентом масштабирования, который был основан на общем числе пациентов в ветвях АДА-пролонгирующие и АДА-исключение так, чтобы обе ветви внесли равный вклад в объединенные данные. Оценки эффективности Основными оценками были доли пациентов, которые достигли DAS28(CRP) <3.2, нормальной функции и не имели радиографический прогрессии к недели 52 и 78. Нормальная функция определялась по опроснику as Disability Index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI)  < 0.5 и отсутствия рентгенографических прогрессии общего модифицированного счета  Sharp score (ΔmTSS) ≤0.5.  Мы также провели оценку на основе Boolean-based remission,5 упрощенного индекса активности заболевания Simplified Disease Activity Index (SDAI) ремиссии (≤3.3), ответивших на 20% / 50% / 70% улучшения по ACR критериев и сообщения пациентов по результатам (глобальной оценки, боль, параметров функциональной оценки Functional Assessment of Chronic Illness Therapy and EuroQoL-5). Статистический анализ Результаты оценивались с помощью последних методов, осуществляющих наблюдение за исключением радиографического анализа, использующего несколько условных расчетов (отсутствующие значения условно в 10 шагов, Markov chain Monte Carlo method). Категориальной результаты были сопоставлены с помощью Пирсон χ2 тест4 и непрерывных результатов, используя один образец или двухвыборочный t тесты. Результаты Как сообщалось ранее, значительно большая доля больных, получавших adalimumab + MTX, по сравнению с теми, кто только, начиная с MTX достигли LDA, нормальной функции и рентгенографические номера прогрессии на 26 неделе. Однако после корректировки терапии на 26 неделе больных которым не удалось достичь LDA, пропорции, достижения LDA на недели 52 и 78 и нормальной функции были схожи между группами (рис. 1A, B). Результаты были независимо от использования глюкокортикоидов (онлайн дополнительная рис 2). Онлайн Дополнительный Рисунок S2. Процент пациентов с сопутствующим применением глюкокортикоидов, достигших результатов, Стратифицированных по первоначальной схеме лечения. A) LDA на основе DAS28(CRP) <3.2 в течение 26, 52 и 78 недель. B) нормальная функция, основанная на HAQ-DI <0,5 в неделю 26, 52 и 78. ADA =адалимумаб; CRP =с-реактивного белка; DAS28=28-28-joint modified Disease Activity Score; HAQ-DI=Disability Index of the Health Assessment Questionnaire;; LDA =низкая активность заболевания; МТХ=метотрексата; PBO =плацебо. * P<0,001, chi-square test тест хи-квадрата. Отсутствующие DAS28(СРБ) и HAQ-DI данных были перенесенны через последнее наблюдение,.   Online Supplementary Figure S2. Percentage of Patients With Concomitant Glucocorticoids Use Who Achieved Outcomes Stratified by Initial Treatment Regimen. (A) LDA based on DAS28(CRP) <3.2 at weeks 26, 52, and 78. (B) Normal function based on HAQ-DI <0.5 at weeks 26, 52, and 78. ADA=adalimumab; CRP=C-reactive protein; DAS28=28-joint modified Disease Activity Score; HAQ-DI=Disability Index of the Health Assessment Questionnaire; LDA=low disease activity; MTX=methotrexate; PBO=placebo. *P<0.001, chi-square test. Missing DAS28(CRP) and HAQ-DI data were imputed using last observation carried forward. Кроме того, доля больных с отсутствием рентгенографической прогрессии (от недели 0) оставалась стабильной от недели 26-52 и 78, указав, что, как только adalimumab терапии спасения началось на 26 неделе, прогрессирование повреждения суставов остановлено (рис. 1 C). Аналогичным образом доля больных с рентгенографические не -прогрессированием от недели 26 («Сброс,перезагрузка, обнуление» линии отсчета ) к  Неделя 52 или 78 были  схожи  между группами (рис. 1 D). Кроме того, доля MTX монотерапии ответчиков без радиографический прогрессии на 26 неделе оставалась стабильной (ΔmTSS ≤0.5: 89/109 (81,7%) на неделе 52, 85/109 (78,0%) на неделе 78). Хотя значительно большей доли пациентов, начиная с adalimumab + MTX также достичь на основе Boolean-based ремиссии на 26 и 52 недель и SDAI ремиссии на 26 неделе по сравнению с пациентами, начиная с MTX монотерапия, различия не существенны впоследствии (данные не показаны). Означает, что изменения в клинических, функциональные и рентгенографические результаты были значительно лучше в больных, начивших с adalimumab + MTX (P <0,001) от базовой линии до 26 неделе, тогда как средние изменения (за исключением радиографический баллы) были значительно лучше у больных начиная с MTX монотерапии (P <0,001) с 26 до недель 52 и 78 (т.е., после возможного добавления adalimumab; данные не показаны). Средние изменения результаты по сообщениям пациента от 26 недель 52 и 78 были похожи на две группы (данные не показаны). Рисунок 1 Процент больных с клинической, функциональные и рентгенографические результаты, стратифицированная по начальному лечению. (A) LDA на основе DAS28(CRP) <3.2 недели 26, 52 и 78. (B) нормальной функции, основанные на HAQ-DI < 0,5 недели 26, 52 и 78. (C) радиографический non прогрессии, основанные на норме ΔmTSS недели 26, 52 и 78. (D) радиографический nonprogression, основанный на норме ΔmTSS от 26 до 52 недели и недели 26-78. * Этот анализ группы включали  ветвь продолжение АДА (n = 105) и после масштабирования приносить пропорциональной эквивалентное количество пациентов, ветвь исключения АДА (n = 102). †P <0,001, χ2 испытания. Данные отсутствуют DAS28(CRP) и HAQ-DI вменяются с помощью последнего наблюдения вперед; недостающие данные ΔmTSS вменяются с использованием нескольких условных расчетов. ADA, adalimumab; CRP, C-реактивного белка; DAS28, 28-совместное изменение оценка активности заболевания; HAQ-DI, Disability Index of the Health Assessment, инвалидности индекс здоровья оценки вопросника; LDA, low disease activity, активность низкая болезни; mTSS, modified total Sharp score; MTX, метотрексат; PBO, placebo., плацебо. Figure 1 Percentage of patients with clinical, functional and radiographic outcomes stratified by initial treatment regimen. (A) LDA based on DAS28(CRP) <3.2 at weeks 26, 52 and 78. (B) Normal function based on HAQ-DI <0.5 at weeks 26, 52 and 78. (C) Radiographic non-progression based on ΔmTSS ≤0.5 at weeks 26, 52 and 78. (D) Radiographic nonprogression based on ΔmTSS ≤0.5 from week 26 to 52 and from week 26 to 78. *This analysis group included the ADA continuation arm (n=105) and, after scaling to yield a proportional equivalent number of patients, the ADA withdrawal arm (n=102). †P<0.001, χ2 test. Missing DAS28(CRP) and HAQ-DI data were imputed using last observation carried forward; missing ΔmTSS data were imputed using multiple imputation. ACR ответов от базовой линии до 26 неделе были выше на начивших  с adalimumab + MTX против начиная с MTX монотерапия, тогда как в тех, кто начиная с MTX монотерапия, ACR показатели были выше от недели 26 недель 52 и 78 (рис. 2). Однако частота ответов были аналогичными между группами от 52 недели к неделе 78 или исходных показателей к недели 78. Рисунок 2 Частота ответов для пациентов, по достижения (A) 20%, (B) 50% и (C) 70% улучшения по ACR критерии в течение 78 недель. * Этот анализ группы включали ветвь продолжение АДА (n = 105) и после масштабирования приносить пропорциональной эквивалентное количество пациентов, ветви исключения АДА (n = 102). †Процетное соотношение улучшение оценивался от 26 неделе. ‡ Процетное соотношение   улучшение оценивался от 52 недели. Недостающие данные были условно перенесены, с использованием последних наблюдений. ACR, американского колледжа ревматологии; АДА, adalimumab; MTX, метотрексат. Figure 2 Response rates for patients achieving (A) 20%, (B) 50% and (C) 70% improvement in ACR criteria over the course of 78 weeks. *This analysis group included the ADA continuation arm (n=105) and, after scaling to yield a proportional equivalent number of patients, the ADA withdrawal arm (n=102). †Percentage improvement was assessed from week 26. ‡Percentage improvement was assessed from week 52. Missing data were imputed using last observation carried forward. Обсуждение Этот post hoc анализ пациентов с ранним, активным РА (продолжительность болезни: ~ 4 месяца) в сравнении результатов к 78-неделя у первоначально пациентов с MTX монотерапия, с последующим добавлением adalimumab, если не была достигнута цель лечения, по сравнению с первоначально пациентов с adalimumab + MTX комбинированной терапии. Первоначально пациентов с MTX монотерапия имели сходные клинические, функциональных и результаты по отчеты пациентов к неделе 52 и 78, как и у пациентов первоначально с adalimumab + MTX. Хотя первоначальный adalimumab + MTX комбинированной терапии привело к минимальному улучшению рентгенографические результаты на уровне группы, по сравнению с первоначальной MTX монотерапия, это означает, что различия не были признаны клинически значимыми потому, что за установленной формулы, эта разница 1-точки по радиографический шкале обьясняет незначительной степени необратимых функциональными нарушениями на уровне группы (0.01 HAQ пунктов). Кроме того, пациенты, начиная с adalimumab + MTX имели темпы выше ACR ответ в период 1 чем пациенты, начиная с MTX монотерапия, но эта картина была обращена вспять на 52 недели когда исходный уровень «обнулился » на 26 неделе, поэтому общий ACR ответов были схожие к неделе 78. Таким образом, на уровне популяции , начало  с MTX монотерапия последующим добавлением adalimumab у больных с ранней РА, которые не ответили в течение 6 месяцев на  MTX, показали  почти идентичные клинические, функциональные и качества жизни (но не радиологических) результатов на недели 52 или 78 против начиная с adalimumab + MTX. EULAR и ACR рекомендуют, начиная с MTX монотерапия или MTX + глюкокортикоидов, но не с bDMARD + MTX, у всех больных с РА. У больных, которые не достигают цели лечения по крайней мере рекомендуется LDA и которые имеют неблагоприятные прогностических факторов (как в OPTIMA), рекомендуется добавления bDMARD. Наши данные полностью подтвердили эту стратегия Т2Т, показывая, что общей численности пациентов, начиная с MTX монотерапия, со временем, а также достигли в клинических, функциональных и структурных аспектов, как те, начиная с adalimumab + MTX. Кроме того, среди тех, кто, начиная с MTX монотерапия, 24% достичь стабильного LDA на 26 неделе, с небольшой или вообще не радиографический прогрессии и главным образом нормативные физические функции впоследствии; Таким образом стратегия лечения Т2Т позволяет достичь хороший результат без необходимости bDMARD, несмотря на отрицательные прогностические факторы и предотвращает overtreatmen (перелечивание) одного из четырех пациентов с активной РА. В целом, применяя эту стратегию, примерно у двух из трех пациентов с ранней РА достигается LDA или ремиссии, основные терапевтических целей, в течение 1 года практически без или минимальный повреждением суставов. Насколько нам известно нет предыдущего исследования, которые изучали что быстрое добавление TNFi после неудачи MTX приводит к различным исходам заболеваниям по сравнению с первоначальной сочетанием TNFi + MTX. Дополнительные преимуществом является перспективных дизайн этого исследования. Ограничения включают присущие предвзятости post hoc анализов и что цель была определена априори как DAS28(CRP) <3.2, вместо того, чтобы более строгие ответ. Пациентов были также не разрешается изменения в глюкокортикоидов, как это рекомендовано в руководящих принципах лечения. 1 2 8 Кроме того все пациенты, которым не удалось достичь клинических целевой получил adalimumab и MTX, без сравнений с другими вариантами лечения спасения (например, тройной терапии DMARD и еще один bDMARD). Популяция Adalimumab + MTX не лечилась по Т2Т, в отличие от популяциия монотерапия MTX, поскольку корректировка лечения была сделана у пациентов, которые не удалось добиться стабильной LDA с adalimumab + MTX на 26 неделе. Тем не менее многие АДА + MTX пациентов имели далее клинико функциональных улучшений и поддерживается остановку радиографический прогрессии. Кроме того, в лечение был переведён на MTX монотерапия в подгруппе пациентов, начавших с adalimumab + MTX, которые имели LDA на недели 22 и 26; нет было разрешено удаления эквивалента терапевтического компонента у больных, начавших с MTX монотерапия, которые достигли стабильного LDA. Наконец терапии спасения была открытым лейблом, который учитывал предвзятое ответы пациент, особенно для более субъективных конечных точек (например, HAQ-DI); Однако распределение первоначального лечения оставался скрытым на протяжении всего клинического исследования. Выводы В соответствии с рекомендациями текущего лечения, начиная с MTX монотерапия и оптимизация лечения путем добавления adalimumab после неудачного лечения в 26 недель позволило пациентов с ранней РА достичь сопоставимых долгосрочных клинико-функциональные и активности болезни результатов сравнимыми с пациентами, которые начали с первоначального adalimumab + MTX комбинированной терапии. Эта стратегия также предотвратить потенциальные перелечивания приблизительно 25% пациентов с ранней РА. Рекомендации по лечению (первоисточники) 1.Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, et al. 2015 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 2016;68:1–26.doi:10.1002/art.39480 2.Smolen JS, Landewé R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis 2017;76:960–77.doi:10.1136/annrheumdis-2016-210715 8.Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014;73:492–509.doi:10.1136/annrheumdis-2013-204573