Просмотров: 6 530

СЛУЧАЙ РАЗВИТИЯ АНКИЛОЗИРУЮЩЕГО СПОНДИЛОАРТРИТА НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОЙ АКТИВНОЙ ВЭБ-ИНФЕКЦИИ С ГЕМОФАГОЦИТАРНЫМ СИНДРОМОМ (КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ)

Дятчина Л.И., Ханов А.Г. ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ,ГУЗ «Областная больница №2» г. Ростов-на-Дону, Россия Больная З., 29 лет, поступила в ревматологическое отделение ОКБ№2 07.02.2013 с жалобами на слабость, повышенную утомляемость, длительный субфебрилитет, артралгии, дорсалгии в пояснично-кресцовом отделе, головные боли, учащенное сердцебиение, нарушения сна, эмоциональную лабильность. Из анамнеза известно,что 2 года назад больная обследовалась в ревматологическом отделении с вышеуказанными жалобами – ревматологической патологии установлено не было, но выявлена лейкопения, которая предположительно была связана с длительным в течение 1 года приемом Гриппферона (интерферона альфа-2 b) с целью профилактики ОРВИ. В миелограмме – костный мозг гипоклеточный, бласты-6,2%. В миелоидном листке отмечалось преобладание миелоцитов. Лимфоцитарный и эритроцитарный ростки сужены. Эритроцитоз –по нормобластическому типу. Мегакариоциты – со сниженной отшнуровкой тромбоцитов. LE-клетки не найдены. Результат серологического исследования на вирус Эпштейна – Барра(ВЭБ) был отрицательным. По данным иммунограммы отмечалось снижение активности фагоцитоза и абсолютного фагоцитарного показателя при наличии высокой бактрицидности, повышенный уровень IgM. Было выявлено снижение абсолютного числаТ-общих лимфоцитов, количество ЦИК-53. Больная была выписана с диагнозом: Реактивная артропатия, а/ф, I ст. активности, ФК I, лейкопения лекарственного генеза. Осенью 2012 г после тяжелой ангины, сопровождавшейся сильной лихорадкой, интоксикацией, возникла лимфоаденопатия, вновь появились артралгии и дорсопатия. При поступлении: Т-37,80,больная астенической конституции, кожные покровы бледные, отмечалось увеличение лимфоузлов (подчелюстные, шейные, подмышечные) до 1-2 см, которые были плотноэластической консистенции, умеренно болезненные, не спаяны с окружающими тканями, гиперемия зева, явления фарингита, миндалины увеличены, рыхлые, умеренно гиперемированы. Сетчатое ливедо, арахнодактилия пальцев рук, нарушение конфигурации лучезапясных суставов, hallux valgus стоп. Тоны сердца ритмичные, короткий систолический шум над верхушкой, ЧСС — 92 в минуту, АД — 80/50 мм рт. ст. По данным УЗИ органов брюшной полости, незначительное увеличение размеров печени и – в несколько большей степени – селезенки. При рентгенологическом исследовании илеосакральных сочленений выявлены рентгенологические признаки двухстороннего сакроилеита. При рентгенологическом исследовании кистей и стоп признаки реактивного артрита. Из лабораторных анализов обращали на себя внимание изменения лейкоцитарной формулы в виде лимфоцитоза – 45,эозинофилии -5, моноцитоза с большим количеством атипичных мононуклеаров, ускорение СОЭ. количество лейкоцитов -4,99х109.В биохимических анализах крови отмечалось умеренное повышение трансаминаз, КФК. LE – клетки найдены. Типирование антигенов HLA: установлен фенотип HLA-A 24, В 44, 27. Антиген В 27 обнаружен. ЭКГ: ритм синусовый, снижение вольтажа в стандартных отведениях, диффузные изменения миокарда. По данным УЗИ сердца – пролапс митрального клапана 1 степени без нарушения гемодинамики. Выявлены существенные нарушения иммунного статуса — повышено содержание иммуноглобулина М (IgМ) и снижено иммуноглобулинов А и G (IgА и IgG), наблюдалось преобладание продукции низкоавидных, то есть функционально неполноценных антител, дисфункция Т-звена иммунитета, повышение уровня сывороточного ИФН, снижение способности к продукции ИФН в ответ на многие стимулы. В крови были повышены титры IgG-антител к ранним и поздним вирусным антигенам (VCA, EA, EBV). При вирусологическом исследовании (в динамике) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в лейкоцитах периферической крови была обнаружена ДНК ВЭБ.Больной были выставлены следующие диагнозы: Анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева), с явлениями двустороннего сакроилеита, активная фаза, 1 степень активности, 2 рентгенологическая стадия, ФК 1 с внесуставными проявлениями (гематологические нарушения). Соп. Хроническая активная ВЭБ-инфекция, умеренная гепатоспленомегалия, соматогенно обусловленная персистирующая депрессия; вирус ассоциированный гемофагоцитарный синдром. Иммунодефицитное состояние; хронический фарингит. Учитывая наличие в анамнезе реакции на введение Гриппферона препараты интерферона-альфа не вводились, от ГКС больная категорически отказалась. Было проведено лечение, включающее наряду с применением сульфасалазинов и НПВП противовирусной терапии (виролекс внутривенно в течение 7 дней, с переходом на зовиракс 800 мг 5 раз в день per os). Кроме того, проводилась иммунокорригирующая терапия (тимоген по схеме, циклоферон 500 мг по схеме, иммунофан по схеме), заместительная терапия- октагам по 2,5 г два раза внутривенно капельно, детоксикационные мероприятия – инфузии реамберина, энтеросорбция, метаболическая терапия (цитофлавин, эссенциале). После проведенного лечения у больной нормализовалась температура, уменьшились артралгии, дорсалгии, слабость, потливость, улучшились показатели иммунного статуса. При повторном исследовании через 1 месяц в слюне и лимфоцитах ВЭБ не определялся, хотя сохранялся умеренный лимфо-и моноцитоз, а также иммунная дисфункция. Таким образом, развитие анкилозирующего спондилоартрита было спровоцировано острой ВЭБ-инфекцией, которая приняла хроническое течение и осложнилась развитием гемофагоцитарного синдрома. Комментарии. По данным большинства исследователей инфицированность населения ВЭБ составляет примерно 80-90% и первичная инфекция чаще возникает в детском или молодом возрасте. Вирус Эпштейна—Барра относится к семейству герпес-вирусов, подсемейство гамма-герпес-вирусов и род лимфокриптовирусов. Данный вирус содержит две молекулы ДНК и обладает способностью, как и другие вирусы этой группы, пожизненно персистировать в организме человека. Основными путями передачи вируса являются воздушно-капельный, контактно-бытовой, трансфузионный, половой, трансплацентарный. После заражения ВЭБ репликация вируса в организме человека и формирование иммунного ответа могут протекать бессимптомно либо проявляться в виде незначительных признаков ОРВИ. ВЭБ может длительно находиться в В-лимфоцитах и эпителиоцитах назофарингеальной области и слюнных желез. Кроме того, он способен инфицировать другие клетки: Т-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги, нейтрофилы, эпителиоциты сосудов. В ядре клетки-хозяина ДНК ВЭБ может формировать кольцевую структуру — эписому, либо встраиваться в геном, вызывая хромосомные нарушения в организме – хозяина. Под действием целого ряда причин: острой бактериальной или вирусной инфекции, вакцинации, стрессов и др. может происходить активное размножение вируса и стимуляция клеток,инфицированных вирусом. Исход острого инфекционного процесса может проявляться в виде: выздоровления (ДНК вируса можно выявить только при специальном исследовании в единичных В-лимфоцитах или эпителиальных клетках); бессимптомного вирусоносительства или латентной инфекции (вирус определяется в слюне или лимфоцитах при чувствительности метода ПЦР 10 копий в пробе); хронической рецидивирующей инфекции, протекающей в различных формах: а) хронической активной ВЭБ-инфекции по типу хронического инфекционного мононуклеоза; б) генерализованной формы хронической активной ВЭБ-инфекции с поражением ЦНС, миокарда, почек и др.; в) ВЭБ-ассоциированный гемофагоцитарный синдром; г) стертые или атипичные формы ВЭБ-инфекции: длительный субфебрилитет неясного генеза, развитие вторичного иммунодефицита с частыми рецидивирующими бактериальными, грибковыми, нередко микст-инфекциями респираторного и желудочно-кишечного тракта, фурункулез и другие проявления; развитие онкологического (лимфопролиферативного) процесса (множественные поликлональные лимфомы, назофарингеальная карцинома, лейкоплакии языка и слизистых ротовой полости, рак желудка и кишечника и др.); развитие аутоиммунного заболевания — системной красной волчанки, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена и др. (следует отметить, что две последние группы заболеваний могут развиваться через большой промежуток времени после инфицирования); Прогноз для больного с острой ВЭБ инфекцией зависит от наличия и степени выраженности иммунной дисфункции, генетической предрасположенности к тем или иным вышеперечисленным ВЭБ-ассоциированным заболеваниям, от наличия ряда внешних факторов (стрессы, инфекции, операционные вмешательства, неблагоприятное воздействие окружающей среды), повреждающих иммунную систему. Продолжающаяся репликация вируса Эпштейна- Барра в организме человека может быть причиной развития или усугубления вторичного иммунодефицита. Для хронической активной ВЭБ-инфекции (ХА ВЭБИ) характерным является длительное рецидивирующее течение с наличием клинических и лабораторных признаков вирусной активности. У пациентов нередко наблюдается развитие выраженной слабости, потливости, нередко — миалгии и артралгии, наличие кожных высыпаний, появление кашля, затрудненного носового дыхание, дискомфорта в горле.Возникают,прежде нехарактерные для данного больного, головные боли, головокружение, боли и тяжесть в правом подреберье. Отмечается эмоциональная лабильность, депрессивные расстройства, нарушение сна, снижение памяти, внимания, интеллекта. Часто появление клинической симптоматики сопровождается субфебрильной температурой, увеличением лимфоузлов, гепатоспленомегалией различной степени выраженности. Нередко симптоматика носит волнообразный характер. ХА ВЭБИ нередко протекает со стертой клинической симптоматикой или под масками других хронических заболеваний. Иногда больные описывают свое состояние как хронический грипп. Можно выделить две наиболее часто встречающиеся формы латентной вялой ВЭБ-инфекции. Такбольных нередко беспокоит длительный субфебрилитет неясного генеза, слабость, боли в горле, по ходу периферических лимфоузлов, миалгии и артралгии. Характерной особенностью является волнообразность симптоматики.Однако у части больных, помимо вышеописанных жалоб, имеются также маркеры вторичного иммунодефицита в виде частых инфекций дыхательных путей, кожи, урогенитальных инфекций, инфекций желудочно-кишечного тракта, которые нередко принимают хроническое персистирующее течение.Вышеописанное состояние возникает у пациентов после перенесенной ангины, ОРЗ, гриппоподобного заболевания. При повторных обследованиях обнаруживают ВЭБ в слюне и/или лимфоцитах периферической крови. Диагноз ХА ВЭБИ выставляется у большинства пациентов после проведения углубленных обследований, которые позволяют исключить другие причины длительного субфебрилитета и развития вторичного иммунодефицита. В настоящее время установлено, что ВЭБ ассоциирован с целым рядом онкологических, преимущественно лимфопролиферативных, и аутоиммунных заболеваний (классические ревматические болезни, васкулиты, неспецифический язвенный колит и др.). Кроме того, ВЭБ может вызывать хронические манифестные и стертые формы заболевания, протекающие по типу хронического мононулеоза. Учитывая наличие ассоциированных форм ХА ВЭБИ, необходимотщательное обследование больных с целью исключения лимфопролиферативных и ревматологических заболеваний, а также других внутриклеточных и вирусных инфекций (ВИЧ, вирусные гепатиты, цитомегаловирусную инфекцию, токсоплазмоз и др.). В обязательный стандарт диагностики ЭБВИ входят клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови, бактериологическое исследование слизи ротоглотки и носа, серологические маркеры ВЭБ, других герпес-вирусов, хламидий, микоплазм, УЗИ органов брюшной полости, консультация ЛОР-врача, по показаниям — рентгенография придаточных пазух носа, органов грудной клетки, ЭКГ. Дополнительный стандарт диагностики (в специализированном лечебно-профилактическом учреждении): маркеры ВЭБ, других герпес-вирусов, хламидий, микоплазм методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), иммунограмма второго уровня, консультация иммунолога, по показаниям — коагулограмма, морфологическая картина стернальной пункции, консультация гематолога, онколога. В клиническом анализе крови у пациентов ХА ВЭБИ нередко отмечается незначительный лейкоцитоз, лимфомоноцитоз с атипичными мононуклеарами, в ряде случаев гемолитическая анемия, как следствие гемофагоцитарного синдрома, или аутоиммунная анемия, возможно, развитие тромбоцитопении или тромбоцитоза. В биохимических анализах крови выявляются повышение уровня трансаминаз, ЛДГ и других ферментов, белков острой фазы, таких, как СРБ, фибриногена и др. В иммунном статусе при ВЭБ-инфекции встречаются преимущественно изменения в виде повышенной активности отдельных звеньев иммунной системы и/или дисбаланс и недостаточность других. Признаками напряженности противовирусного иммунитета могут быть: повышенные уровни ИФН в сыворотке крови, IgА, IgМ, IgЕ, ЦИК, появление антител к ДНК, повышение содержания естественных киллеров (CD16+), Т-хелперов (CD4+) и/или цитотоксических лимфоцитов (CD8+). Система фагоцитов также может быть активирована. Иммунная дисфункция/недостаточность при ХА ВЭБИ проявляется снижением способности к стимулированной продукции ИФН-альфа и/или ИФН-гамма, дисиммуноглобулинемией (уменьшением содержания IgG, реже IgА, повышением содержания IgМ), снижением авидности антител (их способности прочно связываться с антигеном). При этом отмечается уменьшение содержания DR+лимфоцитов, CD25+ лимфоцитов, то есть активированных Т-клеток, числа и функциональной активности естественных киллеров (CD16+), Т-хелперов (CD4+), цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+). Снижается функциональная активность фагоцитов, изменяется (извращается) их реакции на стимулы, в том числе на иммунокорректоры. Методом иммуноферментного анализа (ИФА) определяют антитела (Ат) к антигенам ВЭБ, что позволяет осуществить лабораторную диагностику ЭБВИ и определить период инфекционного процесса. Ат класса IgM к VCA появляются одновременно с клиникой ОЭБВИ, сохраняются в течение 2–3 мес, повторно синтезируются при реактивации ВЭБ. Длительная персистенция высоких титров этих Ат характерна для ХЭБВИ, ВЭБ-индуцированных опухолей, аутоиммунных заболеваний, ИДС. Ат класса IgG к EA достигают высокого титра на 3–4-й нед ОЭБВИ, исчезают через 2–6 мес. Они появляются при реактивации, отсутствуют при атипичной форме ЭБВИ. Высокие титры Ат данного класса выявляют при ХЭБВИ, ВЭБ-индуцированных онкологических и аутоиммунных заболеваниях, ИДС. Ат класса IgG к EBNA появляются через 1–6 мес после первичной инфекции. Затем их титр уменьшается и сохраняется в течение всей жизни. При реактивации ЭБВИ происходит повторное увеличение их титра. Большое значение имеет исследование авидности Ат класса IgG (прочности связывания антигена с Ат). При первичной инфекции сначала синтезируются Ат с низкой авидностью (индекс авидности (ИА) менее 30%). Для поздней стадии первичной инфекции характерны Ат со средней авидностью (ИА — 30–49%). Высокоавидные Ат (ИА — более 50%) образуются через 1–7 мес после инфицирования ВЭБ. Серологическими маркерами активной фазы ЭБВИ являются АтIgM к VCA и АтIgG к EA, низкая и средняя авидностьАтIgG к маркерам неактивной фазы, АтIgG к EBNA. Материалом для ПЦР служат кровь, ликвор, слюна, мазки со слизистой ротоглотки, биоптаты органов и др. Чувствительность ПЦР при ЭБВИ (70–75%) ниже, чем при других герпесвирусных инфекциях (95–100%). Это связано с появлением ВЭБ в биологических жидкостях лишь при иммуноопосредованном лизисе инфицированных В-лимфоцитов. Тяжелым проявлением ХА ВЭБИ является гемофагоцитарный синдром, который характеризуется развитием анемии или панцитопении. В клинической картине преобладают интермиттирующая лихорадка, гепатоспленомегалия, лимфоаденопатия, панцитопения или выраженная анемия, печеночная дисфункция, коагулопатия. Гемофагоцитарный синдром, если он развивается на фоне инфекционного мононуклеоза, сопровождается высокой летальностью, которая может достигать 35%. Предполагают, что развитие данного синдрома связано с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (ФНО- альфа, ИЛ1 и ряда других) Т-клетками, инфицированными вирусом. Эти цитокины активируют систему фагоцитов (размножение, дифференцировку и функциональную активность) в костном мозге, периферической крови, печени, селезенке, лимфоузлах. Активированные моноциты и гистиоциты начинают поглощать клетки крови, что приводит к их разрушению. Лечение Принципами терапии ЭБВИ являются комплексный характер, применение этиотропных препаратов, непрерывность, длительность и преемственность лечебных мероприятий на этапах «стационар → поликлиника → реабилитационный центр», контроль клинико-лабораторных показателей. Терапия носит патогенетический и симптоматический характер. В комплексном лечении данного заболевания используют следующие препараты: препараты интерферона- альфа, в ряде случаев в сочетании с индукторами ИФН. Для создания антивирусного защиты незараженных клеток, подавления размножения вируса, стимуляции естественных киллеров, фагоцитов; аномальные нуклеотиды, подавляющие размножение вируса в клетке(Валтрекс, Ацикловир); иммуноглобулины для внутривенного введения с целью блокады «свободных» вирусов, находящихся в межклеточной жидкости, лимфе и крови(Иммуновенин, Габриглобин, Интраглобин, Пентаглобин и др.); аналоги тимических гормонов (способствуют функционированию Т-звена и стимулирует фагоцитоз); вироцидные препараты — инозин пранобекс (Изопринозин) глюкокортикостероиды и цитостатики (уменьшают репликацию вируса, воспалительную реакцию и повреждение органов). Выбор препаратов и объем проводимой терапии зависят от длительности заболевания, тяжести состояния и иммунных расстройств и определяется фазой активности процесса. Лечение начинают с назначения антиоксидантов (токоферрол, аскорбиновая кислота) и проведения детоксикации. Препаратом выбора является интерферон-альфа, в среднетяжелых случаях назначаемый в виде монотерапии. Препараты ИФН — рекомбинантный ИФН α-2β (Виферон), Кипферон, Реаферон-ЕС-Липинт, интерфероны для в/м введения (Реаферон-EC, Реальдирон, Интрон А, Роферон А и др.); индукторы ИФН — Амиксин, сверхмалые дозы антител к γ-ИФН (Анаферон), Циклоферон, Неовир. Хорошо зарекомендовал себя (в том, что касается биологической активности и переносимости) отечественный рекомбинантный препарат Реаферон, при этом стоимость его существенно ниже, чем у зарубежных аналогов. Используемые дозы ИФН-альфа различаются в зависимости от веса, возраста, переносимости препарата. Минимальные дозы — 2 млн. ЕД в сутки (по 1 млн. ЕД два раза в день внутримышечно), первую неделю ежедневно, затем три раза в неделю в течение 3-6 месяцев. Оптимальные дозы – 4-6 млн. ЕД (по 2—3 млн. ЕД два раза в день). Побочные эффекты ИФН-альфа могут проявляться в виде гриппоподобного синдрома (лихорадка, головные боли, головокружение, миалгии, артралгии, вегетативные расстройства — изменение АД, ЧСС, реже диспепсические явления). Выраженность указанных симптомов зависит от дозы и индивидуальной переносимости препарата и носит преходящий характер (исчезают через 2-5 дней от начала лечения). При появлении данных симптомов возможно применение НПВП. При лечении препаратами ИФН-альфа могут возникать обратимые тромбоцитопения, нейтропения, что требует контроля картины периферической крови, а также кожные реакции (зуд, сыпи разнообразного характера), редко — аллопеция. В среднетяжелых и тяжелых случаях начальные этапы терапии желательно проводить в условиях стационара. Аномальные нуклеозиды (ацикловир и валацикловир). Ацикловир назначают перорально в дозе 200 -800 мг 5 раз в день в течение 7 -14дней.Валацикловир (Валтрекс) 1 таблетка содержит валацикловира (L-валиновый эфир ацикловира) 500 мг. Назначают взрослым по 1000 мг 2-3 раза в день (7 дней). При первом эпизоде с тяжелым течением длительность лечения может быть увеличена до 10 дней. К противовирусной терапии препаратами ИФН-альфа и аномальными нуклеотидами в первую очередь подключают системные кортикостероиды в дозах: парентерально (в пересчете на преднизолон) 120–180 мг в сутки, или 1,5–3 мг/кг, возможно использование пульс-терапии метипредом 500 мг в/в капельно, или внутрь по 60–100 мг в сутки. Внутривенно вводят плазму и/или препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения. При выраженной интоксикации показано введение детоксицирующих растворов, подключение эфферентных методов лечения (плазмаферез, гемосорбция), назначение антиоксидантов. В тяжелых случаях применяют цитостатики: этопозид, циклоспорин (Сандиммун или Консупрен). По показаниям применяют локальные антибактериальные препараты (Биопарокс, Лизобакт, Стопангин и др.); системные антибактериальные препараты (цефалоспорины, макролиды, карбапенемы); пробиотики (Бифиформ, Аципол и др.); препараты метаболической реабилитации (Цитофлавин и др.); энтеросорбенты (Смекта, Фильтрум, Энтеросгель, Полифепан и др.); антигистаминные препараты второго поколения (Кларитин, Зиртек, Фенистил и др.); гепатопротекторы (Эссенциале, Легалон, Хофитол, и др.); ингибиторы протеаз (Контрикал, Гордокс); нейро- и ангиопротекторы (Энцефабол, Глиатилин, Инстенон и др.); «кардиотропные» препараты (Рибоксин, Милдронат, Мексикор и др.); гомеопатические и антигомотоксические средства (Оциллококцинум, Афлубин, Лимфомиозот, Тонзиллакомпозитум и др.); немедикаментозные методы (лазеротерапия, магнитотерапия, иглорефлексотерапия, массаж, лечебная физкультура и др.). Симптоматическая терапия. При лихорадке — жаропонижающие препараты (парацетамол, ибупрофен и др.); при затруднении носового дыхания — назальные препараты (Изофра, Полидекса, Називин, Виброцил, Адрианол и др.); при сухом кашле — противокашлевые препараты (Глаувент, Либексин), при влажном кашле — отхаркивающие и муколитические препараты (Амброгексал, бромгексин, ацетилцистеин и др.). Лечение больных с латентными стертыми формами ВЭБ-инфекции может проводиться в амбулаторных условиях. Лечение таких пациентов включает назначение интерферона-альфа (возможно чередование с препаратами индукторов ИФН). При недостаточной эффективности подключают аномальные нуклеотиды, препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения; по результатам иммунологического обследования назначают иммунокорректоры, преимущественно Т-активаторы. В случаях так называемого «носительства», или «бессимптомной латентной инфекции» с наличием специфического иммунного ответа на размножение вируса проводится наблюдение и лабораторный контроль (клинический анализ крови, биохимия, ПЦР-диагностика, иммунологическое обследование) через 3-4 месяца. Лечение назначают при появлении клиники ВЭБ-инфекции или при формировании признаков ВИД. У больных со среднетяжелыми проявлениями ХА ВЭБИ и в случаях стертого течения заболевания эффективность терапии выше (70—80%) и помимо клинического эффекта в большом проценте случаев возможно подавление репликации вируса и достижение ремиссии. С целью продления ремиссии показано проведение санаторно-курортного лечения. Кроме того, в случаях необходимости проводят поддерживающую иммунокорригирующую терапию. При лечении хронической ВЭБИ необходимо исследование показателей периферической крови, иммунологический и вирусологический контроль.