EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis Получено 5 января 2016 года. Опубликованные в Интернете впервые 23 июня 2016 г. Аннотация Новые рекомендации Европейской лиги против ревматизма (EULAR) обновляют рекомендации 2009 года по лечению первичных васкулитов сосудов мелкого и среднего калибра (ANCA-associated vasculitis (AAV). Рекомендации охватывают общие аспекты, такие, как достижение ремиссии и необходимость общего принятия решений между врачами и пациентами. Более конкретные пункты относятся к началу иммуносупрессивной терапии в сочетании с глюкокортикоидов для достижения ремиссии; контролю ремиссии; индукции ремиссии в ситуациях, угрожающих жизни или при поражении органов -мишеней с помощью циклофосфамида(ЦФ) и ритуксимаба показавшими аналогичную эффективность; результативности плазмофереза при быстром прогрессировании почечной недостаточности или острого диффузного легочного кровотечения. Эти рекомендации предназначены для врачей -лечебников, преподавателям медицинских институтов, студентам -медикам, фармацевтам и специалистам по контролю за оборотом ЛС. Введение К васкулитам связанными  с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА)( antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)  ) относится  Гранулематоз с полиангиитом (ГПА, гранулематоз Вегенера) (GPA, Wegener’s granulomatosis), Микроскопический полиангиит (МПА) microscopic polyangiitis (MPA)  и Полиартериит с поражением легких(Синдром Чарджа – Стросса, Аллергический гранулематозный ангиит,  Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПA, синдром Чарджа-Стросса)( eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (, EGPA Churg-Strauss syndrome). Показатели ежегодной заболеваемости на миллион жителей в Европе   МПА и ЭГПА составляют по ГПА  2.1 – 14,4,   МПА 2,4 – 10.1 и ЭГПА  0,5 – 3,7.  Реальная распространенность AAV оценивается в 46 – 184 случая на миллион. По оценкам, 5-летняя выживаемость для ГПА составляет 74-91%,  МПА  45-76%  и ЭГПА  60 – 97%, соответственно. Примечание переводчика. При переводе и адаптации текста использовались сокращения авторов статьи, которые не всегда совпадают с российскими. Так же рядом с названием васкулитов приводится английское название заболеваний и их сокращения. В текст также вставляются англ. сокращения, удачно отражающиеся суть и сокращающие  размер предложения. Справочная информация и обоснование Рекомендации составлены на основании   1691 публикации   за последние 5 лет в журналах по первичным системным васкулитам во внутренней медицине, ревматологии и нефрологии.  Целевая группа состояла из 21 члена, включавших: пациента (Джон Миллс), медсестры (Janice Муни), патологоаната, оториноларинголога, пульмонолога, иммунолога, офтальмолога ,2-х общих интернистов, 6 нефрологов и 6 ревматологов с академическим и/или клинический опытом в области васкулитов. Заявления Заявления в этой рукописи называются «рекомендации», а не «руководящие принципы» или «вопросы для рассмотрения» потому, что они предлагают рекомендации, которые должны быть адаптированы для конкретной клинической ситуации (Таблица 1) Таблица 1. Алгоритм для контроля ANCA-связанных васкулитов. Пунктирные линии указывают на альтернативные или дополнительные меры для рассмотрения. AAV-как болезнь очень   изменчива, непредсказуема и потенциально опасна для жизни. Лечение обычно включает в себя мощные иммунодепресанты, часто с риском значительных побочных эффектов. Возможно добиться ремиссии и  даже  полностью  прекратить  прием ЛС, но рецидив закономерен. Кроме того, AAV отрицательно влияет на качество жизни даже у пациентов, находящихся в клинической ремиссии. Это может быть следствием как самого заболевания, так и результатом его лечения. Мы рекомендуем основополагающий принцип лечения – совместное принятия решения пациентом и специалистом. Рекомендация 1 Мы рекомендуем пациентам с AAV обращаться или тесно сотрудничать с центрами по лечению РЗ.  (Уровень доказательства III; класс рекомендации C; Сила – 100% голосов) Редкость AAV создает трудности в его лечении. Ведение таких пациентов требует экспертного сопровождения для дифференциального диагноза обострения васкулита от травмы или инфекции. Пациентам могут потребоваться консультации специалистов с опытом ведения AAV, иммунологический мониторинг, использование ритуксимаба при рефрактерном течении, специализированная рентгенография, привлечения окулиста, локальные инъекции при подсвязочном стенозе и почечная трансплантация. Для пациентов с рефрактерным течением болезни лучшим вариантом может быть лечение в центрах, участвующих в клинических испытаниях. При AAV может наступить рецидив после нескольких лет ремиссии, с поражением органов и систем, ранее не вовлеченных в воспалительный процесс.  У пациентов могут развиться осложнения от лечения через много лет после его прекращения. Все пациенты с AAV должны быть обеспечены долгосрочным наблюдением и иметь быстрый доступ к специалистам при необходимости. Рекомендация 2 Положительный результат биопсии подтверждает диагноз васкулита.  Биопсия рекомендуется при установлении   диагноза впервые и при ведении пациентов, с подозрением на рецидив васкулита. (Уровень доказательства III; класс рекомендации C; сила голосования 81%) Положительная биопсия при AAV полезна при установлении первоначального диагноза или его рецидива. Гистопатологические доказательства васкулита, такие как «пауси-иммунный гломерулонефрит» или «малоиммунный гломерулонефрит»( pauci-immune glomerulonephritis) или некротизирующий васкулит в любом органе, остается золотым стандартом для диагностики. Диагностическая ценность   биопсии варьируется и зависит от органа – мишени. У больных ГПА при поражении почек диагностическая ценность биопсии почек самая высокая и достигает 91,5%. При ЛОР- осмотре больных с ГПА часто обнаруживается патология и биопсия из этих областей информативна в 68,4%. При 60 биопсиях носа, 27 придаточных пазух носа, 17 гортани, 5 периорбитальной области, 5 ротовой полости, 4 среднего уха, 3 сосцевидного отростка, 2 наружного уха и 3 биопсий слюнной железы были обнаружены признаки неспецифического хронического воспаления, а гранулемы и васкулит обнаруживались реже, чем при биопсии других тканях.  Биопсия легкого имеет различную диагностическую чувствительность, от 12% при трансбронхиальной биопсии альвеолярной ткани при  ГПА  и 66,7% для ЭГПА. Открытая биопсия легкого, хотя и более травматична, но обеспечивают более высокий диагностический результат. Чрескожную биопсию почек следует выполнять под ультразвуковым контролем, что обеспечивает низкий риск осложнений, включая кровотечения. Риск кровотечения при чрескожной биопсии почек выше у пациентов, получавших плазмаферез. Общие факторы, связанные с повышенным риском кровотечения, требующие последующих переливания крови включают старость, повышение систолического артериального давления и нарушение функции почек. Существующие гистологические классификации  требуют дальнейшего совершенствования, но такие изменения как клубочковой склероз имеют очевидные отрицательные прогностическое значение для пациентов с AAV. Рекомендация 3 Для индукции ремиссии,  впервые выявленном случае поражения органа или  в случае  угрозы  жизни, при  AAV мы рекомендуем лечение комбинацией глюкокортикоидов с  либо циклофосфамидом или Ритуксимабом. Циклофосфамид(ЦФ) уровень доказательства 1A для ГПА и MПA (класс рекомендации A; сила 100% голосов) уровень доказательства 3 для ЭГПА (класс рекомендации C; сила голосования 88%) Ритуксимаб уровень доказательства 1B для ГПА и МПА (класс рекомендации A; сила голосования 82%) уровень доказательства 3 для ЭГПА (класс рекомендации C; сила голосования 59%) Начиная с 1970-х годов терапия, состоящая из комбинации ГК (1 мг/кг/день — максимальная суточная доза-80 мг) с ЦФ (2 мг/кг/сут — максимум 200 мг/день) была использована для индукции ремиссии при AAV. Из-за опасения по поводу кумулятивного действия ЦФ, дозировки для пульс -терапии при   внутривенном введении, схемы терапии были разработаны и испытаны  в крупнейшем исследовании CYCLOPS (randomised trial of daily oral versus pulse Cyclophosphamide as therapy for ANCA-associated Systemic Vasculitis) . Было доказано, что пульс терапия ЦФ позволяла чаще достичь ремиссии и была связана с меньшим количеством побочных эффектов, чем прием ЦФ per os.  Долгосрочное наблюдение этой когорты показало, что доля участников с хотя бы с  одним  рецидивом была выше у лиц, получивших пульс -терапию ЦФ, но статистически достоверной разницы по выживанию, функции почек к концу исследования или неблагоприятных событий между двумя группами не было.  Однако, в импульсных схемах предпочтение отдается пульс – терапии из-за снижения суммарной дозы ЦФ и снижения риска осложнений, связанных с мочевым пузырем (геморрагический цистит). Оценка доказательств для использования ЦФ при ЭГПА ниже, чем при ГПА/МПА.В одном исследовании сравнивались дозы ЦФ с разным интервалом введения: (0,6 мг/м²) был первоначально использован каждые 2 недели в течение месяца, а затем каждые 4 недели. Одна группа получила шесть пульсов, другая 12. В обеих группах за одинаковое время (21/23 в первой группе, 21/25 в другой) была достигнута полная ремиссия. Противорвотная  терапия  должно осуществляться регулярно при внутривенном  введении ЦФ. Метаболиты ЦФ являются токсичными для уроэпителия и могут вызвать геморрагический цистит в краткосрочной перспективе и злокачественные опухоли в долгосрочной перспективе. Клинически целесообразно рекомендовать пациентам пить много жидкости или вводить ее в/в  в  день инфузии для разбавления  метаболитов в моче. Пациентам, получающим пульс терапию ЦФ можно рекомендовать орально или внутривенно 2-меркаптоэтансульфонат натрия (МЕSNА), который связывается с акролеином, токсическим метаболитом ЦФ и делает его нетоксичным. МЕSNА также тормозит химическое разложение 4-гидроксиметаболитов, что в дальнейшем сокращает количество токсичных продуктов акролеина в моче. МЕSNА также может быть полезна у пациентов, получающих длительно таблетки ЦФ. Мониторинг пациентов, получающих ЦФ должен проводиться по стандартным протоколам. В процессе лечения возможно изменения дозы или прекращение приема ЦФ в случае острой лейкопении или её нарастания   с течением времени. В случае стабильной лейкопении можно продолжать иммуносупрессию под «жестким» мониторингом картины крови. Мы рекомендуем профилактику инфекции Pneumocystis jirovecii  триметопримом /сульфаметоксазол (800/160 мг через день или 400/80 мг ежедневно) у  всех пациентов получающих  ЦФ, при отсутствии  противопоказаний.  Использование вдыхаемого ежемесячно пентамидина в случае негативной реакции или противопоказаний к триметоприм/сульфаметоксазолу может быть полезным, но не является экономически эффективным и обычно строго не регламентируется.  Другие альтернативы включают Дапсон(dapsone) и атовакон(atovaquone). Ритуксимаб при AAV был протестирован в двух РКИ при лечении ЭГПА и МПА в сравнении со стандартным режимом ЦФ/азатиоприн в лечении активных, «генерализованных» AVV. В обоих исследованиях пациентs первоначально получили высокие дозы ГК с последующим снижением дозы. Доза Ритуксимаба в обоих исследованиях было 375 мг/м², один раз в неделю. Всего четыре инфузии. В обоих испытаниях rituximab не уступал ЦФ и был более эффективным при рецидивирующем течении заболевания. Ретроспективный анализ наблюдения 41 пациентов с ЭГПА, которые получили различные схемы rituximab показал, что в 34% достигнута полная ремиссия за 6 месяцев и 49% за 12 месяцев. Из-за высокой стоимости Ритуксимаба,   его использование ограничено в некоторых странах, и поэтому возможно  только в  специализированных  центрах. Но могут быть ещё индивидуальные  случаи, когда предпочтительнее Ритуксимаб  чем  ЦФ, например, у пациентов, которые хотят сохранить свои репродуктивные потенциал.  Прием ЦФ связан с сокращением овариальный запаса, недостаточность яичников и мужским бесплодием.  Долгосрочные последствия rituximab на фертильность не были изучены, и сообщений по данной проблеме не поступало. У больных с тяжелой формой болезни лечение не должно быть отложено, но обсуждение этих вопросов должно происходить. Сравнивались дозы 7,5 мг и 10 мг преднизолона (или эквивалент) после 3 месяцев (12 недель) лечения. Обзор схемы сокращения приема преднизолона показал, что в среднем дозу 10 мг была достигнута после 19 недель, а в дозе 7,5 мг после 21 недель (рис. 2). Хотя целевой дозы преднизолона 7,5-10 мг желательно достичь за  3 месяца, на практике это может быть и 5 месяцев. Рисунок 2 Протокол достижения целевой дозы преднизолона по данным клинических исследований при АНЦА -ассоциированных васкулитах. AAVs имеют многообразный спектр проявлений, от вялотекущих до угрожающих жизни. Настоящие рекомендации следуют существующей системе классификации, но в долгосрочной перспективе и будущем, с учетом   данных по результатам фенотипов, сегодняшние ориентиры могут измениться.   Рекомендация 4 Для индукции ремиссии AAV, без поражения внутренних органов, мы рекомендуем лечение комбинацией глюкокортикоидов и или метотрексата или Микофенолата мофетила. Метотрексат Уровень доказательства 1B; класс рекомендации B; сила голосования 77%. Микофенолата мофетил (ММФ) Уровень доказательства 1B; класс рекомендации C; сила голосования 65%. Подчеркивается, что МТ или ММФ не должны использоваться для индукции ремиссии в следующих клинических ситуациях: Менингеальные поражения Ретро -орбитальная болезнь Поражение сердца Мезентериальные (брыжеечные) поражение Острое начало множественного мононеврита Легочного кровотечения любой тяжести* *противопоказания для МТ И ММФ при AVV МТ (20-25 мг в неделю, табл или парентерально) может использоваться в качестве альтернативы ЦФ в больных с менее тяжелым течением заболеваниями и при нормальной функции почек. В РКИ сравнивалось использование МТ или ММФ для индукции ремиссии у больных с AAV. Таблетки  МТ 20-25 мг в неделю не уступали табл ЦФ при 6 мес приеме.  Но долгосрочные наблюдения показали, что МТ менее эффективно контролировал заболевание чем ЦФ.  МТ рекомендуется только в случаях без поражения внутренних органов. Рекомендуются следующие показания к применению, но при отсутствии поражения почек.

• Болезни носа и придаточных пазух без поражения скелета (эрозии) или хрящей или обонятельной дисфункцией, или глухотой
• Поражение кожи без изъязвлений
• Миозит (только с поражением скелетных мышц)
• Гранулемы/инфильтраты в легких без распада и  без кровохарканья
• Когда ЦФ или Ритуксимаб не доступны или противопоказаны, или пациент самостоятельно делает выбор

Количество РКИ с   МТ обычно больше, и они более доказательны, чем по ММФ.  На сегодняшний день два РКИ по ММФ были проведены в первую очередь у больных с МПА (из 76 участников 75 с МПА). При MПA часто нарушается функция почек и в таких ситуациях применение МТ не показано. Данные этих РКИ не включали пациентов с легочном кровотечением или поражением ЦНС, поэтому в ситуациях, угрожающих жизни обычно не должно отдаваться предпочтение ММФ . Рекомендация 5 В случаях рецидивов AAV с поражением внутренних органов или угрожающих жизни ситуациях мы рекомендуем лечение как в случае с первые установленным диагнозом, с комбинацией глюкокортикоидов и либо ЦФ или Ритуксимабом. Ритуксимаб уровень доказательства 1B для ГПА и МПА; класс рекомендации A; сила голосования 94%. уровень доказательства 4 для ЭГПА; класс рекомендации D; сила голосования 100% Циклофосфамид уровень доказательства 1A для ГПА и MПA; класс рекомендации A; сила голосования 88%. уровень доказательства 3 для ЭГПА; класс рекомендации C; сила голосования 88%. Большинство исследований, опубликованных по индукции ремиссии пр AAV, не проводит никакого различия между участниками, с впервые установленным диагнозом или рецидивом болезни. Но есть исследования с рандомизацией пациентов по клинической ситуации. По данным крупнейшего РКИ по использованию Ритуксимаба у пациентов с рецидивом заболевания, ремиссия наблюдалась при 6 и 12 месяцах наблюдения, но не в последующие 18 месяцев. Суммарная доза ЦФ может быть токсичной, особенно при длительном приеме таблеток, когда совокупная доза получается выше. По этой причине для рецидивирующего течения заболевания предпочтительнее ритуксимаб, чем ЦФ. Лечение нетяжелых рецидивов возможно с временным увеличением дозы ГК что при  AAV позволяет добиться ремиссии заболевания у большинства пациентов, но при повторяющихся рецидивах с относительно короткими   интервалами, рекомендации остаются общими. Учитывая эти данные, альтернативные подходы к лечению нетяжелых  рецидивов  должны уточнятся, особенно при частых рецидивах. Поэтому мы рекомендуем интенсификацию или модификацию режима иммуносупресси для достижения ремиссии.  Рекомендация 6 У пациентов с AAV и уровнем креатина сыворотки > 500 мкмоль/Л (5,7 мг/дл),  показан плазмаферез  из-за быстро прогрессивных гломерулонефрита, в  случаях как впервые установленым  диагнозом  или рецидивом заболевания.  Уровень доказательства 1B; класс рекомендации B; сила голосования 77%. Плазмаферез( Plasma exchange, PLEX) показан  для лечения тяжелого диффузного альвеолярного кровотечения. Уровень доказательства 3; класс рекомендации C; сила голосования 88%.   PLEX потенциально эффективен у пациентах с AAV, у которых обнаружены антитела к базальной мембране (GBM) клубочков, особенно с линейным окрашиванием IgG на клубочковой базальной мембране. PLEX следует начинать у таких пациентов как можно раньше, чтобы улучшить прогноз. Рекомендация 7 Для поддержания ремиссии AAV мы рекомендуем лечение с сочетанием низкой дозы глюкокортикоидов и или  азатиоприна, Ритуксимаба, МТ или ММФ. ГПА/МПА Азатиоприн Уровень доказательства 1B для ГПА и МПА; класс рекомендации A; сила голосования 94%. Ритуксимаб Уровень доказательства 1B для ГПА и МПА; класс рекомендации A; сила голосования 59%. Метотрексат Уровень доказательства 1B для ГПА и МПА; класс рекомендации A; сила голосования 53% ММФ Уровень доказательства 1B для ГПА и МПА; класс рекомендации A; сила голосования 53% ЭГПА Азатиоприн Уровень доказательства 3 EGPA; класс рекомендации C; сила голосования 77%. Долгосрочная терапия ЦФ используется для поддержания ремиссии у больных с AAV. Однако токсичность ЦФ при длительной терапии делает непривлекательным данный вариант. Азатиоприн (2 мг/кг/сут) безопаснее, чем таблетированный ЦФ, и более эффективный в предотвращении рецидивов (длительность терапии 18 мес).  МТ (20-25 мг/кг/неделю) эффективно используется для поддерживающей терапии после индукции ремиссии с ЦФ (если креатинин < 130 мкмоль/л или 1,5 мг/дл). Лефлюномид (20-30 мг в сутки) может быть более эффективными, чем МТ в достижении ремиссии, но имеет больше побочных эффектов. Поэтому лефлюномид считается препаратом второй линии в случаях непереносимости азатиоприна, МТ, ММФ или Ритуксимаба. Раннее прекращение терапии, вообще, связано с повышенным риском рецидива. В исследовании сравнивали эффективность низкой дозы rituximab при ГПА/МПА (при фиксированнойдозе 500 мг) и поддерживающей дозы Азатиоприн для поддержания ремиссии после её индукции пульс-терапией ЦФ. В течении месяца произошло 28 крупных рецидивов: 17 в группе азатиоприна и 3 в группе Ритуксимаба. Почечные рецидивы произошли в 8/17 больших рецидивов в группе азатиоприна и 0/3 в группе Ритуксимаба. Азатиоприн предпочтительнее ММФ для поддержания ремиссии по данным РКИ IMPROVE. Добавление триметоприм/сульфаметоксазол (800/160 мг два раза в день) для поддержания стандартной ремиссии может снизить риск рецидива в ГПА. Хотя триметоприм/сульфаметоксазол использовался изолированно для поддержания   ремиссии, у половины пациентов в одном РКИ, монотерапия триметоприм/сульфаметоксазол не может быть эффективной для поддержания ремиссии. У пациентов с поражением носовых пазух, лечение антибиотиками местно, такими как мупироцин (mupirocin) может быть рекомендовано при наличии хронической инфекции Staphylococcus aureus. Рекомендация 8 Мы рекомендуем продолжать терапию для поддержания ремиссии AAV в течение минимум 24 месяцев после достижения устойчивой ремиссии Уровень доказательств 4; класс рекомендации D; сила голосования 75% при персистировании  миелопероксидазы (MPO), 62% для MPO негативных заболеваний, 100% для PR3 позитивных и 92% PR3 негативных заболеваний. Раннее прекращение терапии связано с повышенным риском рецидива. Продолжение приема ГК связано с меньшим количеством рецидивов. Обобщённые данные по оценке доли пациентов, имевших рецидивы составила 36%,  и  только 14% в случаях продолжения приема  ГК. У больных с AAV с поражением почек прогноз хуже Рекомендация 9 Для пациентов с резистентным течением AAV,  при  индукции ремиссии,  мы рекомендуем переход от  ЦФ  к rituximab или  от Ритуксимаба к  ЦФ. Таких пациентов рекомендуется направлять в экспертные центры для дальнейшей терапии и возможности включения в клинические испытания. Уровень доказательства 3; класс рекомендации C; сила голосования 71%. Рефрактерное течение заболевания по определению EULAR:

• Отсутствие эффекта или повышение активности заболевания при остром AAV после 4 недель лечения со стандартной схемы острого AAV, или
• Отсутствие ответа, определяется как < 50% снижение активности болезни по шкале (например Бирмингемский индекс активности  васкулиов,  Birmingham Vasculitis Activity Score  (BVAS) или BVAS/Wegener’s granulomatosis (WG) для гранулематоза Вегенера после 6 недель лечения, или
• Хронические, рефрактерное заболевания определяется как болезнь, имеющая хотя бы один большой или три малых пункта индекса активности болезни после> 12 недель лечения.

Важно понять почему у конкретного пациента рефрактерное течение болезни. Вопросы для установления рефрактерного течения васкулита.

• Пересмотр первичного диагноза; реально имеется рефрактерносить — вообще имеется ли AAV?
• Достаточно ли оптимизирован режим лечения, достигнуты целевые дозы ЛС?
• Проявления заболевания- это васкулит или это реакция на инфекцию или другие коморбидные или злокачественные заболевания?

Ритуксимаб оказался эффективным у пациентов с рефрактерным течением заболевания, особенно  у тех, которые  ранее получали  ЦФ. Пациенты с  рефрактерным поражением почек имеют лучшие шансы, чем с ретро- орбитальной болезнью, которая представляет особую проблему. Для пациентов, которым не удалось достичь ремиссии и имеющих стойкую низкую активность, рекомендуется дополнительная терапия внутривенным иммуноглобулин (IVIG), что может помочь пациентам достичь ремиссии. До начала терапии необходимо определить уровни иммуноглобулинов сыворотки, потому что пациенты с изолированным дефицитом IgA могут развить анафилактическую реакцию на введение IVIG,  а уже существующая  гипергаммаглобулинемия может стать утяжеляющим фактором и привести к состоянию повышения вязкости крови. Рекомендация 10 Мы считаем, что изменения в лечении AAV должны базироваться на оценке клинической картины, а не на данных лабораторных анализов на ANCA васкулит.  Уровень доказательств 4; класс рекомендации D; сила 100% голосов. Роль АНЦА тестирования как средство прогнозирования будущих рецидивов является спорным и обсуждается.  АНЦА тестирование должно выполняться в аккредитованных лабораториях, которые принимают участие в гарантированных программах тестирования высокого качества. Отрицательные лабораторные анализы не исключают диагноз AAV если имеются клинические проявления активности заболевания. Ряд исследований показал, что пациенты, в которых ANCA титры сохраняются, увеличиваются в четыре раза или становятся положительными, имеют более высокий риск рецидива, в то время как другие исследования не подтверждают эту связь. Мы считаем, что эти факторы не должны приводить к изменению терапии, но в этих случаях следует наблюдать пациента более часто. AAV характеризуется полиорганностью поражений, поэтому все пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением. При клиническом обследовании можно использовать различные индексы, такие как BVAS и индекс повреждения ВАСКУЛИАТ (BVAS and the Vasculitis Damage Index). BVAS (V.3) модифицировался в 2008 году. Другие проверенные клинические инструменты включают BVAS/WG, индекс степени заболевания и Счет пяти факторов (BVAS/WG, the Disease Extent Index and the Five Factor Score). Эти клинические инструменты имеют высокую степень корреляции и являются надежными. Необходимо обучение клиницистов подсчету индексов и внедрение этих инструментов для ведения больных с AAV. Полноценное обследование пациента должны проводиться при каждом посещении клиники для обнаружения поражения нового органа, которое может развиться в любое время течения болезни. Почечные анализы должны выполняться при каждом визите для скрининга инфекции, диагностики почечного рецидива или различных гематологических осложнений. Полный анализ крови и печеночные пробы выполнять в том же интервале, для исключения токсического действия препаратов. Для контроля статуса заболевания каждые 1-3 месяца необходимо выполнять лабораторные анализы на воспаление и функцию почек. Острое падение белых кровяных телец или прогрессирующая лейкопения может потребовать сокращения или прекращения приема иммуносупрессивных препаратов. Аналогичным образом, снижение функции почек может потребовать корректировки дозы или изменения иммуносупрессивных агентов. Пациентам показано периодически выполнять определение глюкозы в крови при глюкокортикоидной терапии. Рекомендация 11 Мы рекомендуем обследование при стойких необъяснимых гематуриях у пациентов, начавших лечение с циклофосфамида.  Уровень доказательства 2B; класс рекомендации C; сила 100% голосов. Использование ЦФ связано с риском рака мочевого пузыря. Использование MESNA как уропротектора снижает риск геморрагического цистита, но нет четких доказательств того, что он защищает от рака мочевого пузыря. Раковая трансформация клеток может произойти в течение нескольких месяцев после начала приема ЦФ или через много лет после его прекращения. Курильщики табака особенно восприимчивы к канцерогенезу и рак может развиться при более низких дозах и раньше, чем у  некурящих. Всем пациентам необходимо периодически выполнять мочевые анализы.  При наличии гематурии необходима микроскопия мочи и при необходимости срочная консультация уролога. Рекомендация 12 Гипоглобулинимия была отмечена после лечения Ритуксимабом. Мы рекомендуем тестирование уровней иммуноглобулинов сыворотки до каждого курса Ритуксимаба и у больных с рецидивирующими инфекциями. Уровень доказательства 3; класс рекомендации C; сила голосования 65%. Гипоглобулинимия связана с повторными курсами использования ЦФ и ритуксимаба и зависит от суммарной дозы препаратов. Лечение ЦФ приводит к снижению иммуноглобулинов (Ig) а последующая терапия rituximab приводит к дальнейшему снижению уровнях Ig. Определение иммуноглобулинов у пациентов с AAV является оправданным после лечения ЦФ и ритуксимабом и сохраняющейся гипоглобулинимии. У пациентов, у которых развиваются это осложнение рекомендуется консультация клинического иммунолога. Не все пациенты, у которых развивается гипоглобулинимия имеют инфекционные осложнения. Пациенты с AAV должны делать прививки против инфекционных заболеваний в соответствии с календарем прививок. Следует отметить, что вакцинация от гриппа, как представляется, не может быть связана с рецидивом у пациентов с AAV. Кроме того, пациенты с ГПА показывают адекватный иммунный ответ на вакцинацию против гриппа. Вакцинация против опоясывающего герпеса (следовать местным руководящим принципам, поскольку это живая вакцина) может быть противопоказана ослабленным пациентам. Вакцинация от пневмококка и гриппа должна проводиться пациентам с AAV. Вакцинацию следует соотносить с проводимым курсом лечения васкулита и учитывать одновременную двойную иммунологическую нагрузку. Живых аттенуированных вакцин следует избегать, когда это возможно. Имеются EULAR рекомендации для вакцинации у взрослых пациентов с аутоиммунными  воспалительными  ревматическими заболеваниями. (1.van Assen S, 2. Agmon-Levin N, 3.Elkayam O, et al. EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis.2011;70:414–22.  Рекомендация 13 Мы рекомендуем периодическую оценку сердечно-сосудистого риска для пациентов с AAV. Уровень доказательства 2B; класс рекомендации B; сила голосования 53%. Пациенты с AAV подвергаются риску осложнений, как от их заболевания и его лечения. При AAV, почечных, отоларингологических и связанных с лечением осложнений (сердечно-сосудистые заболевания, диабет, остеопороз и злокачественные опухоли) их количество возрастает с течением времени. Около трети пациентов имеют ≥5 сопутствующих заболевания в среднем за 7 лет после установления диагноза. Долгосрочное наблюдение показали, что среди осложнений, связанных с лечения или появлением новых заболеваний были гипертония (41,5%; 95% ДИ 35,6% до 47,4%), остеопороз (14,1%; 9,9% до 18,2%), злокачественные опухоли (12,6%; 8,6% до 16,6%) и диабет (10,4%; 6,7% до 14,0%). При гипертонии и диабете сердечно-сосудистые факторы риска хорошо известны, но пациенты с AAV подвержены повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний. Однако риск сердечно-сосудистых заболеваний, как представляется, больше, чем можно объяснить через традиционные сердечно-сосудистые факторы риска. Есть данные, что через 5 лет 14% пациентов с ГПА или MПA будет иметь сердечно-сосудистых событий. Среди независимых факторов, определяющие сердечно-сосудистые заболевания были: возраст (или 1,45, 95% ДИ 1.11 до 1,90), диастолической гипертензии (или 1,97, 95% ДИ от 0,98 до 3,95) и PR3-АНЦА (ИЛИ 0,39, 95% ДИ от 0.20 до 0,74). Для ежегодного определения степени риска, Фремингенские являются подходящими. Пациенты с AAV также подвергаются риску долгосрочного повреждения почек. Рекомендация 14 Мы рекомендуем, что пациентам с AAV необходимо четко устно объяснять характер их болезни, варианты лечения, побочные эффекты лечения и краткосрочные и долгосрочные прогнозы.  Уровень доказательства 3; класс рекомендации C; сила голосования 88%. Это является общепринятым принципом в медицинской практике. Пациенты, которые хорошо информированы и осведомлены о своей болезни и понимают её суть, имеют лучшие результаты. Обучение пациентов проводится с помощью стационарной учебной программы в территориальном центре. Пациентов следует поощрять за приверженность к лечению. AAV может быть непонятной и запутанной болезнью для пациентов, которые могут быть напуганы при установлении диагноза такого необычного заболевания. Как и для всех редких болезней существует мало общего опыта и понимания васкулита в легко доступных источниках информации. Пациенты с редкими заболеваниями часто чувствуют себя изолированными и одинокими. Интернет теперь может обеспечить доступ к надежной и актуальной информации, а также консультации и общение с группой поддержки, которая обеспечивает уверенность в будущее и возможность делиться знаниями и опытом. Интернет также может предоставить неправильную, недоказанную и даже опасную информацию. AAV характеризуется как рецидивирующая болезнь. Каждый рецидив может привести к дальнейшему прогрессированию заболевания, поэтому необходимо раннее предсказание или подтверждение рецидивов. Пациент, который понимает и владеет информацией о болезни часто лучше распознаёт ранние признаки и симптомы рецидива. Рекомендация 15 Рекомендуется, что после индукции- ремиссии стадии лечения, пациентов с AAV следует обследовать на коморбидные заболевания, связанных с их диагнозом. Пациентам  должны быть даны рекомендации, где они могут получить необходимые методы лечения или диспансерное наблюдение. Уровень доказательств 4; класс рекомендации D; сила 100% голосов. AAV это системное заболевание, с возможным поражением практически любого органа. У пациентов может быть одномоментное поражение почек, легких и дыхательных путей, сердца, периферической и центральной нервной системы, полная или частичная потеря зрения или слуха. Пациенты могут потерять пальцы или конечности, или получить уродство лица (седло- нос) или тяжелые рубцы кожи. Сильная усталость, мышечная слабость и хронической боли являются частыми прямыми последствиями AAV. Побочные эффекты лечения могут быть серьезнымы, даже опасными для жизни. AAV может иметь серьезные последствия для получения образования, трудоустройства и сохранения рабочего места. Личные и социальные отношения могут быть серьезно нарушены, иногда это приводит к полному распаду семейных уз. Эти факторы могут способствовать депрессии как проявлению вторичных осложнений AAV. AAV является управляемым, но в настоящее время неизлечимыми болезни на протяжении всей жизни. Практические клиницисты должны знать, что AAV часто имеет долгосрочные последствия образа жизни. Следует принять «целостный» подход к лечению и непрерывное наблюдение AVV. Обсуждение Осуществление этих рекомендаций Рекомендации были основаны на анализе обширной литературы. В отсутствие доказательств, заявления были основаны на мнении и практике экспертов из 12 стран (Чешская Республика, Франции, Германии, Ирландии, Италии, Нидерландов, Испании, Швеции, Швейцарии, Турции, Великобритании и США). Применение международнопризнанных критериев классификации не позволяет нам поддержать некоторые заявления.  Проект также побудил Комитет предложить программу исследований для AAV. Эти рекомендации являются мультидисциплинарными материалами для ревматологов, интернистов, нефрологов, а также клинических иммунологов, оториноларингологов, пульмонологов, офтальмологов, медсестер отделения васкулита и пациентам с васкулитом. В дополнение к этим рекомендациям мы также подготовили рекомендации по AAV, при поражении глаз и носа (онлайн дополнение) и резюме для пациентов и их родственников (онлайн дополнение). Программа исследований

• Критерии диагностики и классификации связанных АНЦА васкулитов (AAV).
• Идентификация биомаркеров для AAV.
• Дополнительные лечебные мероприятия при повышении креатинина сыворотки – плазмаферез.
• Показания к применению
• Клинические испытания новых биологических агентов для лечения рефрактерных AAV.
• Рандомизированные контролируемые исследования по эозинофильному гранулематозу с полиангиитом.
• Долгосрочные результаты наблюдения AAV.

Предыдущие рекомендации были опубликованы в 2009 году и главное, имели более широкие компетенции, охватывающие васкулиты малых и средних сосудов и не только AAV. Читателям предлагается обращаться к ним для лечебных решений по: смешанным эссенциальным  криоглобулиновых васкулитах (non вирусные), использование противовирусной терапии для лечения гепатита С, связанного с  криоглобулинимеческим  васкулитом  и противовирусной терапией, PLEX и глюкокортикоиды  для гепатита B ассоциированной Узелкового  полиартерииата polyarteritis nodosa (PAN). В конечном итоге цель лечения вирусных связанных криоглобулинимических васкулитов сводится к базовой терапии вирусной болезни согласно текущим лучшим рекомендациям. Нынешние рекомендации закладывают основу практики, на основе обновленных предыдущих рекомендаций и должны применяться к большинству пациентов с AAV. Вновь были сформулированы 15 рекомендаций; Некоторые были изменены, а некоторые были объединены: например, глюкокортикоиды не выделяются отдельно, когда они используются в сочетании с другими иммуносупрессивными агентами. Для поддержания ремиссии, по результатам голосования целевой группы, утверждается, что азатиоприн является предпочтительным вариантом над другими иммуносупрессивными агентами. В отдельных клинических ситуациях, где возможен менее агрессивный режим индукции, предпочтительно может быть рекомендовано использование -метотрексата или Микофенолата мофетил. Целевая группа с удовлетворением отмечает что индукции ремиссии с участием метотрексата, имеет больше и более высокого класса доказательства, чем при использовании Микофенолата мофетил. Применение метотрексата  или Микофенолата мофетил может быть оправдано в ограниченных случаях. Текущие рекомендации имеют алгоритмы, которые обеспечивают четкие и краткие сведения для ведения AAV. Рекомендуется обновление этих рекомендаций каждые 3-года.