The EuroMyositis Registry: An International Collaborative Tool to Facilitate Myositis Research. Supplementary Appendices Приложение А Реестр EuroMyositis Справочная информация Текущие возможности Выводы (итоги) Будущие мероприятия Приложение B Терминология реестра EuroMyositis Резюме переклассификации случаев Ссылки на литературу Аппендикс A Реестр EuroMyositis Справочная информация EuroMyositis (https://euromyositis.eu/) является крупнейшим реестре болезни IIM. Три центра взяли инициатива по созданию реестра: Манчестерский университет (Манчестер, Великобритания), Институт ревматологии (Прага, Чехия) и Каролинский институт (Стокгольм, Швеция.) В Великобритании он эволюционировал по данным, собранным в рамках Adult Onset Myositis Immunogenetic Collaboration (AOMIC). Она была создана в 1999 году и позже стала UK Myositis Network (UKMYONET). В Швеции подобный проект под названием SweMyoNet был создан в 2003 году и в Чешской Республике, раздел миозита Национального реестра Воспалительные ревматические заболевания National Registry of Inflammatory Rheumatic Diseases, сформированные в 2002 году, были использованы в качестве основы для ввода данных в EuroMyositis. Записи из этих отдельных наборов данных были введены в EuroMyositis Реестр в 2003 году, используя критерии Bohan and Peter в качестве критериев включения. Дельфийский процесс и консенсус обсуждение среди экспертов в области ревматологии и неврологии этих центров привели к созданию единой pro-forma сбора данных. Реестр EuroMyositis также включает в себя Международную группу по оценке и клиническим исследованиям миозита International Myositis Assessment & Clinical Studies Group (IMACS) активности заболевания и базового набор оценки повреждения заболевания. Для облегчения ввода, хранения и доступа к данным с помощью Plone был создан веб-интерфейс платформа (система управления контентом на основе Python с открытым исходным кодом) с общими расширениями с DANBIO-IT-платформу (https://danbio-online.dk). Все данные шифруются и хранятся на защищенные и автоматически резервные серверы, утвержденные властями Дании. Доступ к реестру можно получить с любого компьютера с доступом в Интернет (Дополнительное приложение Рисунок 1). Рис. 1 дополнительного приложения: Главная страница сайта реестра EuroMyositis (https://euromyositis.eu/)   Реестр EuroMyositis теперь включает в себя 20 центров в 16 странах (уточненные по состоянию на 25/08/2016). Краткая информация о стране происхождения пациентов, включенных в наше исследование, представлена в разделе Дополнительная Табл. 1 и. Рис. 2. Дополнительного Приложения. Несколько других центров в настоящее время участвуют в процесс применения и присоединения. Этические подходы требуются в каждом центре, где реестр реализованных и информированное согласие получено от всех включенных пациентов. Конкретные модели, используемые для сбора данных, различаются в зависимости от страны. Например, в Великобритании, проект Координация осуществляется из Манчестерского университета, но данные предоставляют 63 отдельных центра. Каждый центр может получить доступ только к своему индивидуальному набору данных по умолчанию. Это можно сделать по данным индивидуальный пациент на основе веб-сайта, что полезный во время клинических консультаций, или путем скачивая файл, содержащий весь набор данных в формате электронной таблицы. Большинство данных вводятся вручную, но есть возможности для загрузки данных в реестр en-masse (в целом,все вместе)  и возможность  синхронизировать с другими системами, включая электронные медицинские записи. Несколько центров за пределами Европы в настоящее время участвуют, увеличивая этническое разнообразие в рамках набор данных, который изначально состоял в основном из европейских кавказцев. Кроме того, реестр недавно был расширен, чтобы включить раздел, относящийся конкретно к JDM, хотя эти данные не анализировался в рамках этого исследования. Административная структура EuroMyositis включает в себя руководящий комитет и дочернюю внешнюю структуру ИТ-специалист. Руководящий комитет собирается 3-4 раза в год для обсуждения текущего развития регистрации, рассмотрения запросов на использование в новых центрах и рассмотрения официальных запросов использовать данные в конкретных исследовательских исследованиях, для которых конкретные этические утверждения от набранных пациенты были получены. Supplementary Appendix Figure 2: Карта демонстрирует вклад каждой отдельной страны в исследование EuroMyositis Registry. Глубина затенения соответствует числу пациентов (см. ключ) Текущие возможности В реестре каждая запись пациента разделена на два основных раздела. Во-первых, “основной” ‘core’ набор данных включает диагностические данные, связанные результаты исследования, демографическую информацию и исходные клинические характеристики. Результаты аутоантител и результатов биопсии мышц так же могут быть включены. Во-вторых, «данные за посещение‘‘per visit’, то могут быть добавлены для каждого пациента (см. доп. Приложение Таблица 1 по вкладу страны в этот раздел реестра). Это включает в себя клинические результаты исхода так же, как назначенные лекарства, которые можно уточнить в процессе наблюдения. Данные, добавленные в этот раздел, также заполняют «scoreboard’ табло пациента, которое суммирует клинические измерения результатов каждый раз (доп. Приложение рис. 3) и может быть использовано в клинической практике для того чтобы получить моментальный снимок активности заболевания и помочь облегчить обсуждение с пациентов о их прогрессировании. Рис. 3 Дополнительного приложения: образец табло для пациента с ДМ. Подведены итоги последовательных клинических мероприятий. Итоги Все шире реализуются преимущества совместного подхода к изучению редких заболеваний. Например, крупнейшее генетическое исследование при IM было недавно завершено, в основном с использованием Реестр EuroMyositis для выявления случаев заболевания и сбора клинической информации.  В этом исследовании, Human Leucocyte Antigen (HLA) и ген PTPN22 показали важность генома при выявлены различия между подгруппами по заболеваниям. Дальнейшая работа продолжается, в частности, анализ подгрупп с акцентом на пациентов с IBM и взаимодействий между аллелями HLA и серотипом. Это исследование построено на предыдущей работе с использованием прекурсоров для EuroMyositis в Великобритании (AOMIC и UKMYONET), где ряд важных генетических [5,6] и серологических [7] ассоциаций IIM были продемонстрированы, часто в сотрудничестве с другими. В Мексике, анализ данных пациента проводится в рамках реестра EuroMyositis показали, что носитель аллель ACTN3 577X повышает риск развития МИМ [8]. Ряд проектов сосредоточены на выяснении серологических ассоциаций с IIM подтипы и определенные клинические особенности. Это включает в себя недавнюю работу по изучению частоты множественных позитивность MSA в IIM [9] и совместные усилия Великобритании, Нидерландов, Франции и Швеция, которая проанализировала клинические последствия позитивности аутоантитела анти-CN-1a у пациентов с IBM [10]. В Мексике реестр EuroMyositis используется для характеристики у пациентов с IIM, обладающих анти-ми2 или анти-TIF1-гамма аутоантителами [11]. Данные та же группа внесла свой вклад в исследование последствий анти-TIF1-бета аутоантител у лиц с DM [12]. Другие текущие проекты включают анализ факторов прогноза заболевания прогрессирование у пациентов с ПМ и ДМ, которая координируется из Швейцарии и анализ долгосрочных исходов детского миозита, координируемого из Великобритании. Это уже реализуется в Великобритании, где данные реестра связаны с национальными регистрируемыми данными по заболеваемости и смертности проводится NHS Digital (Health and Social Care Information Service). Это способствовало проведению расследований связь между серологическими профиль и смертность при раке и нераковых заболеваниях, связанных с IIM [13]. Перспективы развития Реестр EuroMyositis в настоящее время находится в стадии модификации для поддержки внедрения Fast Health Interoperability Resources (FHIR). FHIR является новым IT стандартам, которые облегчает обмен данными о состоянии здоровья с помощью согласованных методов описания данных в различных системах. Это позволяет упростить работу IT систем и будет поддерживать более широкое распространение интеграция реестра EuroMyositis с местными электронными медицинскими записями, без требования для синхронизации по индивидуальному заказу. Как таковой, набор регулярно получаемых данных связанные с ведением пациентов с IIM могут автоматически заполнять реестр позволяет избежать дублирования и ручного ввода данных между различными системами. Кроме того, связь с внешними системами обеспечивает мощный метод исследования связей между IIM и другими факторами, такими как возникновение сопутствующих заболеваний (включая рак) и смертность. Реестр EuroMyositis и базовая платформа хранения данных также являются неотъемлемой частью UK Medical Research Council исследования Великобритании (Медицинский научно-исследовательский совет) финансировал ” перспективное когортное исследование при миозите’ ‘Prospective Cohort Study in Myositis’ (MYOPROSP – https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02468895) и шведский регистр качества медицинской помощи (Swedish quality of care register.) Оба исследования собирают стандартизированные продольные данные о национальном подборе когорты пациентов с IIM. В дальнейшем будет также усиливаться внимание к сбору данных о сообщенных результатах отдаленных(итоговых) исходов пациента (patient reported outcome measures (PROMs). Эти данные могут быть введены непосредственно в реестр пациента, использующего смартфон App’ или другое устройство (имеющие «носимое технологии ‘wearable tech’). Кроме того, реестр обновляется, чтобы использовать недавно определенные критерии диагностики/классификации и гармонизации сбора данных между ЕвроМиозитом Реестры IIM и другие реестры. Таблица 1 дополнительного приложения: Вклад в ЕвроМиозит Реестр по странам. Дополнительное Приложение B Определения реестра EuroMyositis Критерии диагностики PM, DM и JDM Bohan and Peter У пациентов с ПМ, ДМ или ЮДМ отбирались по Bohan and Peter вероятные или определенные диагностические критерии [14,15]:

1. Симметричная проксимальная мышечная слабость.
2. Повышение сывороточных ферментов, особенно креатинфосфокиназы, альдолазы, аспартат

аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и лактатдегидрогеназы.

3. Аномальная электромиограмма с потенциалами миопатического двигателя, фибрилляциями, положительными крутыми волнами, превышенная инсерционная раздражительность и спонтанные частые  причудливые разряды коротковолнового диапазона.
4. Биопсия мышц свидетельствует о некрозе, фагоцитозе, регенерации, дегенерации, перифаскулярной атрофии и интерстициальный воспалительный инфильтрате.
5. Типичная кожная сыпь ДМ.

Определенный полимиозит: критерии 1-4, вероятный полимиозит 3 из критериев 1-4 Определенный дерматомиозит: критерии 5 и 3 критерия из 1-4, вероятный критерий дерматомиозита 5 и 2 критерия из 1-4. Критерии исключения для PM, DM и JDM Реестр EuroMyositis включает в себя следующие дополнительные условие, касающиеся этих критериев: Применение этих критериев предполагает, что известные, инфекционные, токсические, метаболические, дистрофические, или эндокринные миопатии были исключены соответствующими оценками. и конкретно перечисляет следующие критерии исключения:

1. Доказательства центральной или периферической неврологической болезни, включая двигательно-нейронные расстройства с вовлечениями или признаками длинных путей, сенсорными изменениями, уменьшенной временной проводимостью нерва и волоконно-тип атрофия fiber-type atrophy и сгруппированность при биопсии мышц
2. Мышечная слабость с медленным последовательным прогрессированием, и позитивный семейный анамнез или у детеныша для того чтобы предложить мышечной дистрофии.
3. Биопсия свидетельствует о грануломатозном миозите, например, при саркоидозе.
4. Инфекции, включая трихиноз, шистосомоз, трипаносомоз, стафилококкоз и

токсоплазмоз.

5. Недавнее применение различных препаратов и токсинов, таких как клофибрат и алкоголь.
6. Рабдомиолиз, проявляющийся массивной миоглобинурией, связанной с напряженными упражнениями, инфекции, травмы, закупорка крупных артерий конечностей, длительной комы или судороги, высоковольтные поражение током, тепловой удар, синдром злокачественной гиперпирексия, и интоксикация при укусе некоторыми морскими змеями.
7. Метаболические расстройства, такие как синдром McArdle’s .

* Синдром McArdle. синдром McArdle-Schmid-Pearson, glycogenosis V, myopathia glycogenica. McArdie В., английский педиатр. Мак-Ардла с. — вариант наследственного гликогенеза (аутосомно-рецессивное наследование) : уже в детстве после незначительной физи­ческой нагрузки — боль в мышцах, их быстрая утомляемость; слабость, изменчивая миоглобинурия, позднее мышечная дистрофия, сердечная недостаточность. Нередко — слабость гладкой мускулатуры. В состоянии покоя симптомы не наблюдаются. Синдром обусловлен дефицитом мышечной фосфорилазы, вследствие чего задерживается расщепление гликогена, который в избыточном количестве накопляется в мышцах.  

8. Эндокринопатии, такие как тиреотоксикоз, микседема, гиперпаратиреоз,

гипопаратиреоз, сахарный диабет или синдром Кушинга.

9. Миастения с ответом на холинергики , чувствительность к D-тубокурарина, и

декрементным ответом на повторяющейся стимуляции нерва.

1. Миозит после гриппа и инфекций краснухи, вакцинация от краснухи, использование

пеницилламин, мультицентрический ретикулохистиоцитоз, гигантский клеточный миозит, атероматозные  микроэмболы, и thromboembolization carinomatous с некрозом  мышц. Анти-синтетазный синдром Случаях в реестре EuroMyositis может быть назначен диагностика анти-синтетазы синдром anti-synthetase syndrome(ASS)) рекрутинговым врачом, если: “Клинические особенности анти-синтетазы синдрома присутствуют вместе с antisynthetase антитело. Клинические особенности анти-синтетазы синдрома: миозит, артрит, интерстициальные болезни легких, рука механика mechanic’s hands, Raynaud’s phenomenon, феномен Рейно, лихорадкой. Минимум для ввода “да”, наличие анти-синтетазы антитело и одна клиническая особенность.” Следует отметить, что это определение соответствует предложенным критериям классификации ASS Коннерс и др., что мы применили к случаям с PM, DM, JDM или CTD-перекрывают миозит. Мы проведен ретроспективный реклассификации из-за того, что до недавнего времени, результаты нескольких анти-синтетазы аутоантител (ASA) результаты (особенно для более новых ASAs) не может иметь был доступен рекрутинговому врачу на момент включения случая в EuroMyositis Реестр. Миозит с телами включения Случаи IBM должны соответствовать либо с Советом по медицинским исследованиям, Григгсом и др., либо с европейскими Нервно-мышечного центра European Neuromuscular Centre (ENMC) диагностическим критерии. [16-18] Недавний анализ конкурирующих диагностических критериев IBM показал, что в то время как различные критерии имеют широкую чувствительность, специфичность равномерно высока. [19] Таким образом, мы позволили использовать эти различные диагностические критерии для IBM в нашем анализе, чтобы помочь улучшить чувствительность. Болезнь соединительной ткани перекрестный миозит Connective tissue disease overlap myositis Для определения заболеваний соединительной ткани использовались следующие диагностические критерии:

1. Системная красная волчанка: Hochberg MC. [20]
2. Системный склероз: Американская ассоциация ревматизма. [21]
3. Ревматоидный артрит: Arnett et al. [22]
4. Синдром Шегрена: Vitali C et al. [23]
5. Смешанное заболевание соединительной ткани: Alarcón-Segovia D. [24]

Иммунный опосредованный некротизирующий миозит Immune mediated necrotising myositis Пациенты во всем остальном отвечают критериям для PM, но с некротическими волокнами мышцы (в отсутствии яркого воспаления) что является преобладающим гистологическим признаком. Клинически амиопатический-DM (CADM) Clinically amyopathic-DM (CADM) CADM определяется как редкая группа IIM спектра, у пациентов с классическим кожным покровом проявлениями, подтвержденные биопсией кожи, при отсутствии клинических, лабораторных или гистологических данных миозит после 2 лет наблюдения. [25] Другие проявления Рак Любые злокачественные новообразования независимо от того, считается ли “миозитом, связанным” регистрируется. Местная практика скрининга на злокачественные новообразования будет варьироваться в зависимости от центра. Данные о злокачественности, представленные в прилагаемой рукописи, точны до июля 2017 года. Поражение сердца, связанное с течением  IIM:

• Перикардит-воспаление перикарда клинически или с помощью электрокардиограммы

(ЭКГ) и эхокардиограмма

• Миокардит-воспаление миокарда клинически или с эхокардиографические или другие объективные доказательства
• Аритмии: клинические или ЭКГ признаков аритмии сердца
• Синусовая тахикардия: ЧСС> 100 ударов в минуту у взрослого пациента или

больше, чем верхняя граница соответствующего возрасту нормального значения у педиатрического пациента   Миозит-ассоциированных интерстициальные заболевания легких * Рентгенологическая (рентгеновская или КТ грудной клетки) документация на воспаление или рубцы (фиброз) паренхимы легких, и * Аномальный PFT, связанный с воспалительным процессом или фиброзом легких. Статус антител Методика тестирования аутоантител зависела от местной практики. Реестр EuroMyositis включает следующие данные относительно методов, используемых для определение антител: в 1,951 случаях где определялись данные антитела, 1,412 (72%) определяли иммунопрепаратом, 159 (8%) – ELISA и 84 (4%) – линейным блотом. Для 296 (15%) случаях, метод определения антител неизвестно.   Резюме по случаям Реклассификации Мы провели процесс ретроспективной реклассификации случаев, чтобы отразить растущее значение серотипа в определении классификации. Пациентов, набранных в реестр до этих события могут быть неправильно классифицированы по нашим нынешним критериям. Не проводилось нового тестирование антител или биопсия оценки были выполнены в рамках этого исследования, но мы сделали использование информации, которая, возможно, не была доступна врачам во время включения пациента. Подробная информация приводится ниже: *См. EuroMyositis реестра определений разделе доп. Приложение B для получения полной информации об определениях. **На заметку, что это не включало пациентов из группы CTD-overlap, которые первоначально были классифицированы как ” неопределенные миозит.” *See EuroMyositis Registry Definitions section of Supplementary Appendix B for full details of   *Исключает 41 пациентов ретроспективно классифицированы как Анти-синтетазы синдром и анализируются ASS, а не с ДСТ-перекрытие группа. Подтип классификации являются взаимоисключающими. “Синдром Анти-синтетазы записан” подразумевает, что наличие синдрома Анти-синтетазы уже отмечено в реестре от случаев с другими ММВ подтипов. “Критерии синдрома анти — Синтетазы соотвествовали ретроспективно ” подразумевает что мы смогли реклассифицировать случае как Анти-синтетазы синдром, используя критерии, предложенные Коннорс соавт с информацией, имеющейся в реестре. † См. сопроводительную объяснения причин исключения References 1 Isenberg DA, Allen E, Farewell V, et al. International consensus outcome measures for patients with idiopathic inflammatory myopathies. Development and initial validation of myositis activity and damage indices in patients with adult onset disease. Rheumatology 2004;43:49–54. 2 Miller FW. New approaches to the assessment and treatment of the idiopathic inflammatory myopathies. Ann Rheum Dis 2012;71 Suppl 2:i82-5. 3 Rothwell S, Cooper RG, Lundberg IE, et al. Dense genotyping of immune-related loci in idiopathic inflammatory myopathies confirms HLA alleles as the strongest genetic risk factor and suggests different genetic background for major clinical subgroups. Ann Rheum Dis 2016;75:1558–66. 4 Rothwell S, Cooper RG, Lundberg IE, et al. Immune-array Analysis in Sporadic Inclusion Body Myositis Reveals HLA-DRB1 Amino Acid Heterogeneity across the Myositis Spectrum. Arthritis Rheumatol Published Online First: 13 January 2017. 5 Miller FW, Chen W, O’Hanlon TP, et al. Genome-wide association study identifies HLA 8.1 ancestral haplotype alleles as major genetic risk factors for myositis phenotypes. Genes Immun 2015;16:470–80. 6 Chinoy H, Adimulam S, Marriage F, et al. Interaction of HLA-DRB1*03 and smoking for the development of anti-Jo-1 antibodies in adult idiopathic inflammatory myopathies: a European-wide case study. Ann Rheum Dis 2012;71:961–5. 7 Tansley SL, Betteridge ZE, Gunawardena H, et al. Anti-MDA5 autoantibodies in juvenile dermatomyositis identify a distinct clinical phenotype: a prospective cohort study. Arthritis Res Ther 2014;16:R138. 8 Sandoval-Garcia F, Petri M, Saavedra M, et al. The ACTN3 R577X polymorphism is associated with inflammatory myopathies in a Mexican population. Scand J Rheumatol 2012;41:396–400. 9 Betteridge ZE, Chinoy H, Cooper RG, et al. 175 Myositis-Specific Autoantibodies Rarely Coexist with Each Other: An Analysis of the Ukmyonet and Eumyonet Cohorts. Rheumatology 2016;55:i133–i133. 10 Lilleker JB, Rietveld A, Pye SR, et al. Cytosolic 5’-nucleotidase 1A autoantibody profile and clinical characteristics in inclusion body myositis. Ann Rheum Dis 2017;76:862–8. 11 Petri MH, Satoh M, Martin-Marquez BT, et al. Implications in the difference of anti-Mi-2 and -p155/140 autoantibody prevalence in two dermatomyositis cohorts from Mexico City and Guadalajara. Arthritis Res Ther 2013;15:R48. 12 Satoh M, Chan JYF, Ross SJ, et al. Autoantibodies to transcription intermediary factor TIF1β associated with dermatomyositis. Arthritis Res Ther 2012;14:R79. 13 Oldroyd AGS, Newton LR, Sergeant JC, et al. The Risk of Premature Death of Both Cancer-Associated and Non-Cancer–Associated Mysositis in UK Adult-Onset Myositis Patients is Significantly Increased Compared with the General Population. Rheumatology 2016;55:i46. 14 Bohan A, Peter JB. Polymyositis and Dermatomyositis. N Engl J Med 1975;292:344–7. 15 Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (second of two parts). N Engl J Med 1975;292:403–7. 16 Hilton-Jones D, Miller A, Parton M, et al. Inclusion body myositis: MRC Centre for References Neuromuscular Diseases, IBM workshop, London, 13 June 2008. Neuromuscul Disord 2010;20:142–7. 17 Griggs RC, Askanas V, DiMauro S, et al. Inclusion body myositis and myopathies. Ann Neurol 1995;38:705–13. 18 Verschuuren JJ, Badrising UA, Van Engelen BG, Van der Hoeven JH, Hoogendijk J

1. Inclusion body myositis. In: AEH E, ed. Diagnostic Criteria for Neuromuscular

Disorders. London: : Royal Society of Medicine Press 1997. 81–4. 19 Lloyd TE, Mammen AL, Amato A a, et al. Evaluation and construction of diagnostic criteria for inclusion body myositis. Neurology 2014;83:426–33. 20 Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40:1725. 21 Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Subcommittee for scleroderma criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Arthritis Rheum 1980;23:581–90. 22 Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315–24. 23 Vitali C, Bombardieri S, Moutsopoulos HM, et al. Preliminary criteria for the classification of Sjogren’s syndrome. Results of a prospective concerted action supported by the European Community. Arthritis Rheum 1993;36:340–7. 24 Alarcon-Segovia D. Mixed connective tissue disease and overlap syndromes. Clin Dermatol 1994;12:309–16. 25 Santmyire-Rosenberger B, Dugan EM. Skin involvement in dermatomyositis. Curr Opin Rheumatol 2003;15:714–22.