Карта посещений

Просмотров: 27 609

Ирина Александровна Зборовская – д.м.н., профессор, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом клинической ревматологии факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета, директор Федерального Бюджетного Государственного Учреждения «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии» РАМН, руководитель регионального Центра по проблемам остеопороза, член президиума Ассоциации ревматологов России, член редакционных советов журналов «Научно – практическая ревматология» и «Современная ревматология»

Этиология и патогенез псориаза и псориатического артртита
Псориаз – это дерматоз, заболевание, характеризующееся, прежде всего гиперплазией (пролиферацией) эпидермиса, причина которой оконча¬тельно не установлена. Клинически он проявляется резко отграниченными розовыми папулами, покрытыми серебристыми чешуйками. Реже встречаются псориаз ладоней и подошв, пустулёзный псориаз, а также поражение кожи на сгибах конечностей и в области кожных складок, локализуется в «излюбленных» местах (разгибательная поверхность крупных суставов — коленных, локтевых, волосистая часть кожи головы, межягодичная складка, пупочная ямка, область крестца; аналогом кожных высыпаний является псориатическое поражение ногтей).

1. Псориаз волосистой части головы должен определяться пальпаторно.
2. При умеренно выраженном псориазе волосистой части головы, симулирующем перхоть, должны быть, кроме того, области совершенно неизменённой кожи между участками, покрытыми чешуйками.
3. При наличии экземы, себореи или себорейного дерматита любой локализации псориаз может быть диагностирован только по классическим бляшкам.
4. Изолированные изменения пальцев стоп не учитываются.
5. При отсутствии типичных псориатических высыпаний или чётких анамнестических указаний на псориаз могут учитываться лишь классические изменения ногтей пальцев кистей, а именно: точечное поражение ногтевых пластинок в виде напёрстка, онихолизис или характерное изменение цвета латерального отдела свободного края ногтей пластинки. В таких случаях показано микроскопическое и бактериологическое исследование для исключения инфекции.
6. Изолированное поражение кожи на сгибах конечностей учиты¬вается, если изменения являются классическими, т.е. все поражённые участки по периметру окружены резко отграниченным краем. Следует исключить кандидозную инфекцию при помощи микроскопического исследования соскоба.
7. Пустулёзный дерматоз ладоней и стоп не может расцениваться как псориаз при отсутствии типичных изменений кожи других областей или характерных изменений ногтей.

- Полагают, что пролиферация эпидермиса при псориазе связана с нарушением биохимических процессов в его клетках. По гипотезе одних авторов в основе этих нарушений лежит дисбаланс между циклическими нуклеотидами (АМФ и ГМФ), а также простогландинами, обычно вовлекаемыми в регуляцию эпидермального роста.

- Согласно другим авторам, фактором, индуцирующим клеточные методы в эпидермисе, является патологическое вещество (эпидермопоэтин), образующееся размножающимися клетками. Биохимические изменения не первичны, а развивается на основе локальных и общих иммунных нарушений, возникающих под влиянием каких-то внешних воздействий у предрасположенных индивидуумов.

- И псориаз, и псориатический артрит являются мультифакториальными заболеваниями, для которых характерно сочетание различных  внутренних и внешних факторов.

Неблагоприятная  наследственность проявляется фенотипически под влиянием  средовых (провоцирующих) факторов. К ним относятся:

  • Инфекционные агенты (стрептококк, стафилококк, микотическая инфекция, вирусы — ретровирусы, ВИЧ). Доказано более тяжелое течение псориатического артрита у больных, страдающих хроническим тонзиллитом, и  очень тяжелое течение  (атипичные  формы  псориаза, генерализованный, быстро прогрессирующий псориатический артрит) у больных  СПИДом.
  • Эндокринные факторы. Пик заболеваемости псориазом приходится на пубертатный период и период менопаузы. Беременность изменяет течение болезни, как правило, способствуя уменьшению проявлений заболевания, хотя в некоторых случаях провоцирует тяжелое течение болезни.
  • Заболевания желудочно-кишечного тракта (гастрит, холецистит дисбактериоз кишечника).
  • Психоэмоциональный стресс предшествует дебюту заболевания в 70% и обострению процесса в 65% случаев псориаза.
  • Медикаменты (препараты лития, бета-адреноблокаторы, аминохинолиновые средства, иногда нестероидные противовоспалительные препараты), альфа-интерферон могут провоцировать возникновение псориаза или его обострение.

В то же время, нельзя назвать конкретного возбудителя, который можно рассматривать как наиболее частый стимул развития дерматоза. Что касается развития артрита при псориазе, то нельзя исключить роль травмы. Наблюдается появление артрита после ушиба сустава.

Значительное число больных связывают начало кожного заболева­ния с острым нервно-психическим перенапряжением или длительными отрицательными эмоциями. У больных псориазом нередко обнаруживают­ся нарушения терморегуляции, потоотделения, кожной чувствительнос­ти, раздражительность, функциональные сосудистые расстройства. У них находят также различные нарушения обмена – белкового, углевод­ного, липидного, мочекислого и др.

Итак:

Псориаз – это системное заболевание, которое в зависимости от степени выраженности патологического процесса может проявляться либо кожными, либо кожно-суставными и висцеральными симптомами.

Гистохимические исследования, осуществляемые посмертно у лиц, страдавших при жизни псориазом» выявляют изменения соединительной ткани (и, прежде всего, коллагеновых волокон) во многих внутренних органах – развитие склеротических процессов, которые при жизни больных клинически не проявлялись. При введении радиоактивного технеция больным псориазом было выявлено, что он накапливается в тканях многих суставов, ко­торые, казалось, не были поражены, что подтверждает асимптомное развитие в них патологического процесса.

Клиницист, анализируя вероятность диагноза у больного с периферическим артритом, может учитывать анамнестические указания на  псориаз (даже при отсутствии изменений кожи и ногтей в момент ос­мотра) или наличие псориаза у близкого родственника. Эти критерии имеют диагностическое значение и могут ассоциироваться с клиничес­кими признаками типичного псориатического артрита.

Итак, псориатический артрит является одной из основных форм воспалительных заболева­ний суставов и позвоночника и представляет хроническое системное прогрессирующее заболевание, ассоциированное с псориазом, которое приводит к развитию эрозивного артрита, костной резорбции, мно­жественным энтезитам и спондилоартриту.

Псориатический артрит (Па)

Как вы знаете, существует группа так называемых серонегативных спондилоартритов – заболеваний, характеризующихся частым поражени­ем подвздошно-крестцовых сочленений, отсутствием ревматоидного фактора в сыворотке крови и тенденций к семейной агрегации. В эту группу входят псориатический артрит, болезнь Рейтера, артриты при хронических неспецифических заболеваниях кишечника, по существу близка к этой группе и болезнь Бехтерева, однако, в отличие от последней, при серонегативных артритах развитие анкилозируюшего спондилоартрита не является обязательным, а преимущественное зна­чение имеет периферический суставной синдром.

Общими признаками серонегативных спондилоартритов являются следующие:

1. отсутствие РФ (тест на присутствие антинуклеарного фактора от­рицательный);

2. отсутствие подкожных ревматоидных узелков;

3. артрит периферических суставов, который часто ассиметричен;

4. рентгенологические признаки сакроилеита с анкилозируюшим спондилоартритом или без него;

5. наличие клинических перекрестов между заболеваниями, вхо­ящими в эту группу. Они включают два признака или более – псориазоподобное поражение кожи или ногтей, воспалительные процессы глаз, включая конъюнктивит или передний увеит, язвы слизистой оболочки рта, толстой и тонкой кишки, половых органов, воспалительные изменения в мочеполовом тракте (уретрит или простатит); узловатую эритему, гангренозную пиодермию, тромбофлебит;

6. тенденция к семейной агрегации;

7. наличие НLА В27 (НL-А антиген, ассоциация В27).

Распространенность ПА достаточно велика. Псориаз выявляется у 1-3% населения. Мужчины и женщины страдают псориазом одинаково часто. По данным большинства авторов, псориатический артрит развивается у 5-7% больных псориазом. Хотя некоторые исследователи указывают на значительно более частую встречаемость поражения суставов при псориазе (15-36% — 44-61%), популяционная частота его составляет около 0,1%. Дебют заболевания может развиться в любом возрасте, но чаще всего начало болезни при­ходится на возраст от 20 до 50 лет. В детском возрасте псориатический артрит встречается редко (1,9% среди всех форм псориаза у детей), чаще в случаях раннего дебюта дерматоза (до 3—4-летнего возраста) в сочетании с тяжелым его течением (эритродермия). Суставной синдром присоединяется обычно в возрасте 9-12 лет и является проявлением ювенильного псориатического артрита.

Этиология и патогенез псориатическог артрита

Этиология и патогенез псориатического артрита остаются неизвес­тными. В последние годы псориаз и псориатический артрит рассмат­ривают как клинические проявления системного процесса в рамках псориатической болезни. Большинство исследователей считают, что этиопатогенетические механизмы развития кожного псориаза сходны с таковыми при псориатическом артрите.

1. Среди значимых факторов в развитии псориатической болезни выделяют генетическую предрасположенность в виде ассоциации болезни с НLА антигенами, факторы внешней среды (или средовые) и иммунные нарушения.

Изучение системы лейкоцитарных антигенов человека у больных псориазом выявило два подтипа заболевания I и II.

  • Псориаз типа I тесно связан с системой НLА (около 65% всех больных псориазом) и начинается, как правило, в юношеском возрасте. Обнаружена ассоциация псориаза с НLА антигенами В13, В16, В17, В27, В38, В39, DR4, DR7. Установлено, что НLА В27 ассоциируется с поражением осевого скелета (позвоночника и крестцово-подвздошных сочленений), а DR4 — с эрозивным артритом периферических суставов. Для вульгарного псориаза характерна ассоциация с НLА антигеном СW6. В ряде работ представлены сведения о гаплотипах НLА антигенов, которые характеризуют более благоприятное (В17-А2) и неблагоприятное (В13-А9 и А3, В8, В27, В35, В40) течение болезни.
  • При псориазе II типа болезнь возникает значительно позднее, связь с системой НLА отсутствует. Псориаз наследуется мультифакториально, предположительно по аутосомно-доминантному типу наследования с долей генетической компоненты, равной 60—70%, и средовой — 30—40%. Детально структура наследственного предрасположения не расшифро­вана. Известно, что гены, не входящие в систему НLА, также принимают участие в развитии этого заболевания. По-видимому, развитие псориаза может предопределяться не только наличием в генотипе «гена псориаза», но и неблагоприятной аллельной комбинацией других, вспомогательных генов (полигенная модель наследования).

1. Некоторые авторы считают, что за исключением генетических факторов, причины ассоциации поражения кожи и суставов неизвестны. Обычно эта связь асинхронна. Появление кожного и суставного синдромов разделяется годами, про­грессируют они независимо друг от друга, а лечение одного из них мало влияет или не влияет вовсе на течение другого. Однако в ряде случаев кожный и суставной синдромы всё же возникают в одно время или наблюдается одновременное усугубление данной симптоматики. Поэтому их нельзя считать полностью обособленными процессами, со­четающимися у одного больного случайно или вследствие только генетической предрасположенности. Поэтому, большинство исследователей считают, что характер дерматоза оказывает влияние на формирование клинико-морфологических вариантов суставного синдрома и других особенностей поражения суставов, включая темпы прогрессирования костно-хрящевой деструкции, активность заболевания, другие параметры патологического процесса и, в частности, выраженность системных проявлений. На практике это означает, что более легкое течение кожного процесса, как правило, сочетается с благоприятным течением артрита, и наоборот, атипичные формы кожного псориаза ассоциируются с тяжелым, быстро прогрессирующим генерализованным суставным синдромом. Так, вульгарный очаговый псориаз сочетается с дистальным или моноолигоартритическим вариантом артрита и длительным сохранением функ­циональной способности суставов. Экссудативный и атипичный дерматоз (эритродермия, пустулезный псориаз) сопровождаются развитием ге­нерализованного артрита, остеолитического и спондилоартритического вариантов быстро прогрессирующего течения.

Злокачественная форма псориатического артрита всегда развивается на фоне атипичного псориаза. Стадию кожного синдрома также следует учитывать при лечении артрита, так как часто обострение суставного синдрома совпадает с прогрессирующей стадией кожного псориаза. В этих случаях успешное лечение кожных проявлений благоприятно сказывается на течении суставного синдрома. Следует отметить, как я уже сказала, что многие авторы сдержанно относятся к возможности взаимного влияния кожного и суставного синдромов и их лечения друг на друга, оставляя такую возможность только для атипичных форм псориаза при зло­качественной форме псориатического артрита.

2. Ассоциация В27 в HLA антигене выявляется у 65 % больных с сочетанием псориаза и спондилита. Данный показатель варьирует в зависимости от используемого определения спондилита. Ассоциация с В27 менее отчётлива при наличии только сакроилеита или умеренно выраженного спондилита. Частота этого антигена может превышать 65 %, если в изучаемую группу включаются только больные с выраженным спондилитом. У больных с псориатическим артритом без сакроилеита или спондилита ассоциация с В27 слабо выражена. Всего же примерно у 50 % носителей В27, страдающих псориазом, развивается ревматическое заболевание. Интересно, что у некоторых больных с псориазом и сакроилеитом или спондилитом встречается сочетание В17 (или В13) и В27. Поскольку от каждого из родителей наследуется лишь один В-антиген, больные в этом случае получают комбинацию генов, ответ­ственных за предрасположенность, от обоих родителей.

3. Определённое значение в патогенезе ПА имеют иммунологические нарушения: изменение соотношения Т- и В-лимфоцитов, увеличение содержания в сыворотке IgA, IgG и Ig E при нормальном содержании Ig M, обнаружение антител к антигенам клеток рогового и зер­нистого слоев эпидермиса, отложение иммуноглобулинов, иммунных комплексов в эпидермисе псориатических элементов.

Установлено, что при этом заболевании развивается лимфопения с относительным увеличе­нием количества СD8 лимфоцитов, но с резко сниженной их фун­кциональной, как прямой, так и стимулированной, активностью. Соотношение Т- и В-лимфоцитов остается в норме. В сыворотке крови больных определяется высокая концентрация циркулирующих иммунных комплексов, содержащих кожный антиген и антитела, преимущественно классов А и G. Уровень иммуноглобулина М остается в норме. Иммунные комплексы также обнаруживают в очагах поражения кожи и в других тканях, обусловливая органные повреждения (почек, суставов, сосудов, сердца, глаз и др.). При этом также часто выявляется низкий уровень комплемента и высокая фагоцитарная активность нейтрофилов и мононуклеаров.

Развитие активного иммунологического процесса всегда связано с продукцией цитокинов, повышенной экспрессией рецепторов к цитокинам на клетках поврежденных тканей (на кератиноцитах существенно увеличивается количество рецепторов к ИЛ-8) тканей, которые также участвуют в развитии патологического процесса. При псориазе про­исходит многократная активация ИЛ-1, ФНО, ИЛ-8, что ведет к нарушению цитокиновой регуляции клеточного цикла эпидермальных клеток, обусловливая гиперпролиферацию эпидермальных клеток, на­рушение кератинизации, воспаление в дерме. Существует предположение о том, что псориаз вскоре будут трактовать как цитокинопатологическое заболевание.

Итак:

Последовательность развития патологического процесса при псориатической болезни схематично может быть представлена следующим об­разом. Под влиянием провоцирующих факторов у предрасположенных лиц возникают дефектные кератиноциты, представляющие собой кожный антиген, активирующие местную иммунную защиту (фагоциты, СD4, СD8 и В-лимфоциты, натуральные киллеры с выработкой провоспалительных цитокинов – ИЛ-1, ФНО, ИЛ-8, интерфероны, колониестимулирующие факторы и усиление экспрессии цитокиновых рецепторов и молекул адгезии на поверхности клеток кожи других видов соединитель­ной ткани). В процессе развития иммунной реакции происходит частичная элиминация антигена из организма и одновременно происходит повреж­дение новых клеток, формируются аутоантигены, вызывающие при оп­ределенных условиях развитие аутоиммунной реакции как результат «срыва» естественной толерантности. В организме формируются сенсибилизированные лимфоциты и антитела к аутоантигену. Происходит пов­реждение собственных тканей цитотоксическими лимфоцитами и фор­мирование в крови циркулирующих иммунных комплексов с антигеном, поступившим в кровоток. ЦИК элиминируются фагоцитарной системой, но при ее несостоятельности развивается иммунокомплексное повреждение тканей. Возникает порочный круг: поступление антигена > им­мунная реакция > повреждение тканей > поступление антигена > им­мунная реакция и т. д.

Подтверждением концепции о псориазе, как системном заболевании соединительной ткани, является злокачественная форма псориатического артрита, при которой отчетливо прослеживается взаимосвязь и взаимо­зависимость кожного и суставного синдромов, а также вовлечение в процесс большинства органов и систем организма.

 

Патоморфология

1. Гистологические изменения синовиальной оболочки при ПА соот­ветствуют картине хронического синовита с умеренно выраженными экссудативными и пролиферативными реакциями с преобладанием фиб­розных изменений: отмечается инфильтрация синовиального пласта фибрином, полинуклеарами и лимфоцитами, дистрофия и некроз синовиоцитов с последующей десквамацией клеток, кипилляриты, васкулиты. Особенностями псориатического синовита является локализация воспалительного клеточного инфильтрата преимущественно в поверхностном отделе синовиальной мембраны. Характерно наличие деструктивного пролиферативного васкулита, кольцевидного склероза стенок сосудов, отсутствие выраженного фиброза субинтимального слоя. В псориатической кожной бляшке обнаруживаются в основном аналогичные изменения.

2. Патологический процесс затрагивает и эпифизарные отделы костей, суставной хрящ, где могут возникать эрозивные изменения. В наиболее тяжёлых случаях наблюдается остеолизис, распространяющийся до метаэпифизарной зоны и далее по длиннику кости, поэтому некоторые ис­следователи включают ПА в число нейрогенных остооартропатий.

3. Одновременно идут репаративные процессы, проявляющиеся развитием периоститов, составляющих пораженный сустав костей, формированием грубых остеофитов, кальцификацией связочного аппарата сустава.

В зависимости от стадии процесса выделяют следующие гистологические признаки псориатического синовита:

Ранние изменения:

  • отек субсиновиального  слоя;
  • высокая активность щелочной фосфатазы в эндотелии капилляров;
  • капилляриты, единичные  васкулиты;
  • скудный диффузный инфильтрат из лимфоцитов, макрофагов, полинуклеаров;
  • гипертрофия и слабая пролиферация синовиоцитов.

Активный прогрессирующий иммуновоспалителъный процесс:

  • пролиферация синовиоцитов,  инфильтрация синовиального слоя
    полинуклеарами, лимфоцитами, макрофагами, выраженные дистрофические изменения в синовиоцитах с их десквамацией;
  • массы фибрина с большим количеством распадающихся клеток на поверхности ворсин;
  • поверхностная локализация воспалительной реакции в субсиновиальном слое ворсин;
  • умеренный диффузный инфильтрат из лимфоцитов, макрофагов,
    полинуклеаров;
  • капилляриты, васкулиты;
  • ангиогенез в глубоких отделах ворсин с кольцевидным склерозом
    стенок сосудов; 

    • очаги гемосидероза.

Регрессия иммуновоспалителъного процесса:

  • мелкоочаговая периваскулярная инфильтрация из лимфоцитов и плазмоцитов;
  • выраженный склероз стенок сосудов;
  • атрофия синовиоцитов.

Выраженность морфологических изменений зависит от локализации суставного процесса и длительности болезни. Чем более выражен синовит, тем в большей степени он морфологически отличается от ревматоидного синовита.

Исходом артрита могут быть не только подвывихи и контрактуры, но и анкилозы суставов.

Клиника

Поражение дистальных межфаланговых суставов и позвоночника чаще встречается у мужчин; семейная агрегация в 30% случаев, в 75% случаев псориаз предшествует развитию артрита, у 15% пора­жение кожи и суставов развивается синхронно, в остальных случаях поражение суставов предшествует развитию псориаза.

Хотя артрит, ассоциированный с псориазом, не является обособ­ленным, чётко определённым заболеванием, его необходимо выделить, поскольку псориаз (или связанные с ним генетические факторы) су­щественно влияют на характер поражения суставов, и у некоторых больных наблюдаются типичные признаки. Но даже при наличии псориаза остаётся иногда значительная неопределённость в трактовке симптоматики у отдельных больных.

Начало заболевания может протекать остро, подостро или постепенно. Нередко имеется продромальный период в виде слабости, недомогания, повышенной утомляемости, нарушения сна, артралгий, миалгий, иногда лихорадки и потери веса.

Характерной чертой ПА является непредсказуемость его дальней­шего течения. Чаще всего заболевание начинается исподволь и проте­кает доброкачественно, характеризуясь эпизодическими обострениями и тенденцией к неожиданным ремиссиям. Однако начало заболевания может быть острым, а его течение в ряде случаев приобретает агрессивный характер и сопровождается деструктивными изменениями.

Острое начало клинически напоминает септический артрит или острый приступ подагры. Боли интенсивны в течение всего дня, сопровождаются местной и общей ско­ванностью в суставах, которая по характеру не отличима от скованности, развивающейся при ревматоидном артрите. В редких случаях боли в суставах, и скованность приводят к обездвиживанию больного. Эти яв­ления сопровождаются субфебрильной температурой тела, лабораторными признаками активности воспалительного процесса (ускорение СОЭ, лей­коцитоз и др.). У 1/3 больных суставной синдром нарастает медленно, с преобладанием пролиферативных изменений. Длительное время дви­жения в суставах могут быть ограничены незначительно. Возможно воз­никновение самопроизвольной ремиссии заболевания, когда суставной синдром исчезает на несколько месяцев или лет. Но чаще всего псори­атический артрит носит прогрессирующий характер.

 

Классификация псориатического артрита

Характер течения:

1. Тяжелое;

2. Обычное (средне-тяжелое и легкое);

Клинико-анатомический вариант суставного синдрома:

1. Дистальный;

2. Олигоартритический;

3. Полиартритический;

4. Остеолитический;

5. Спондилоартритический.

Системные проявления:

I. Без системных проявлений;

II. С системными проявлениями: трофические нарушения, генерализованная амиотрофия, полиадения, кардит, пороки сердца, перикардит, аортит, неспецифический реактивный гепатит, цирроз печени, амилоидоз внутренних органов, кожи, и суставов, диффузный гломерулонефрит, острый передний увеит, неспецифический уретрит, полиневрит, синдром Рейно.

III. Злокачественная форма;

Фаза и степень активности:

А) Активная

1. Минимальная,

2. Умеренная,

3. Максимальная.

Б) Ремиссия.

Рентгенологическая характеристика:

A) Периферические и, корневые суставы.

I. Околосуставной остеопороз;

II А. То же + сужение суставной щели, кистовидные просветления

костной ткани;

II Б. То же + единичные поверхностные узуры;

III. То же + множественные узуры, внутрисуставной остеолиз;

IV. То же + костные анкилозы.

Б) Крестцово-подвздошные суставы;

I. Нечеткость суставной щели, слабо выраженный остеопороз;

II. Сужение или расширение суставной щели, субхондральный

остеосклероз;

III. То же + частичное анкилозирование;

IV. То же + полное анкилозирование;

В) Анкилозирующий спондилоартрит с:

  1. Синдесмофитами или параспинальными оссификатами;
  2. Анкилозами межпозвонковых суставов.

Функциональная способность больного:

А) Сохранена;

Б) Нарушена:

  1. Профессиональная способность сохранена;
  2. Профессиональная способность утеряна;
  3. Утрачена способность к самообслуживанию.

Характер и стадия псориаза:

А) Характер

  1. Вульгарный: очаговый и распространенный;
  2. Экссудативный
  3. Атипичный; пустулезный, эритродермический, рупиоидный;

Б) Стадия

  1. Прогрессирующая;
  2. Стационарная;
  3. Регрессирующая

В) Псориаз ногтей

Исходя из клинико-анатомических вариантов:

Формы псориатического артрита

1. Классический псориатический артрит с поражением дистальных межфаланговых суставов кистей и стоп (5%), как правило, ассоциируется псориатическим поражением ногтей и поражением других суставов.

2. Мутилируюший артрит в сочетании с сакроилеитом (5%) относится к числу наиболее тяжелых форм суставной патологии, проявляется смещением костей кистей и стоп, ведущим к укорочению пальцев (деформация по типу “лорнетки”).

3. Симметричный полиартрит, неотличимый от РА (15%); симметричность поражения обычно не бывает полной, поражение мелких суставов кистей и стоп, как проксимальных, так и дистальных (иногда с развитием в них анкилозов), лучезапястных,  голеностопных, коленных и локтевых суставов, но без характерных для ревматоидного артрита ревматоидных узелков и ревматоидного фактора (РФ+иногда).

4. Асимметричный переартикулярный артрит (70%);  преимущественное поражение мелких суставов кистей и стоп, с “сосискообразной” деформацией пальцев, связанной с осевым теносиновитом межфаланговых суставов.

5. Моноолигоартритический вариант характеризуется воспалительным процессом в 1—3 суставах не столько в начале развития заболевания, сколько в отдаленном периоде болезни. Для этого варианта свойственно поражение крупных суставов (коленных, плечевых, локтевых). Однако возможно вовлечение в воспалительный процесс любого сустава, включая височно-нижнечелюстной, грудинно-ключичные сочленения и др. Этот вариант псориатического артрита встречается чаще других (70—75%) и отличается благоприятным течением.

6. Анкилозирующий спондилоартрит с или без периферического артрита (5%), рассматривающийся как проявление генерализованной энтезопатии.

Некоторые авторы еще выделяют:

7. Ювенильный псориатический артрит.

8. Синдром SAPHO (Synolitis, Aene, Pustulosis, Hyperostosis, Osteomyelitis). – ладонно-подошвенный пустулез, угри, гнойный гидроаденит, грудино-ключичный гиперостоз, хронический стерильный множественный лимфаденит, гиперостоз позвоночника.

Перечисленные варианты псориатического артрита не ассоциируют­ся с определенным типом поражения кожи, за исключением артрита дис­тальных межфаланговых суставов, который часто сочетается с пораже­нием ногтей.

Клинические проявления

1. Разрозненное поражение пальцев.

Весьма характерный признак – асимметричное разрозненное поражение нескольких дистальных межфаланговых и плюснефаланговых суставов кистей и стоп. Поражение обычно множественное, но в начале заболевания возможно развитие асимметричного моноолигоартрита. В частности, описаны случаи изолированного артрита дистальных суставов больших пальцев стоп. У большинства (70%) больных в процесс вовлекаются и крупные суставы (коленные, голеностопные, реже – другие). Иногда отмечаются подвывихи суставов пальцев (обы­чно стоп) и сгибательные контрактуры.

2. Пальпация суставов при ПА умеренно болезненная, припух­лость обычно плотная, как правило, выходит за пределы сустава. Кожа над поражёнными суставами синюшная или багрово-синюшная. Изменение формы концевых суставов одновременно со своеобразной окраской кожных покровов создаёт картину “редискообразной” дефигурации пальца, или “наперстка”. Артрит дистальных межфаланговых суставов, как правило, сочетается с трофическими изменениями ногтей. Характерные подногтевые псориатические папулы – симптом масляного пятна, подногтевой гиперкератоз, онихолизис.

2а. Артрит первых пальцев кистей и стоп.

3. Характерным для ПА считается также “осевое” поражение – одновременное поражение 3-х суставов одного пальца: дистального, проксимального межфаланговых и пястно-фалангового, вплоть до раз­вития анкилоза этих суставов. Аналогичные изменения могут наблю­даться в суставах пальцев стоп. При этом возможно появление диф­фузной припухлости суставов вследствие утолщения мягких тканей, поражения сухожильных влагалищ, на всем протяжении “сосискообразный палец”:

4. Ахиллобурсит, подпяточный бурсит, вызывающие боль в области пяток (талалгии);

5. Энтезопатии (боль в области прикрепления связок и сухожилий).

6. У 5 % больных наблюдается обезображивающая форма ПА, когда в результате остеолитического процесса пальцы укорачиваются, иск­ривляются, обнаруживаются множественные подвывихи и анкилозы суставов (мутилирующая форма).

Остеолиз затрагивает чаще всего мелкие суставы кистей и стоп, включая суставы пястья (плюсны), запястно-пястные и лучезапястные. Остеолизису подвергаются не только эпифизы костей, составляющих сустав, но также происходит истинная костная дистрофия, захватывающая диафизы костей фаланг, пястных и плюсневых костей, а иногда проис­ходит полный остеолиз костей запястья с истончением диафизов костей предплечья.

Для этой формы также характерна асим­метричность и беспорядочность (хаотичность), указанных изменений: на одной и той же руке, например, могут обнаруживаться сгибательные и разгибательные  контрактуры пальцев, смещение их осей в раз­личные стороны.

7. При ПА в процесс вовлекается также позвоночник, чаще его поясничный отдел и крестцово-подвздошные сочленения, реже шейный и грудной отделы. Утренняя скованность, боли в позвоночнике иногда бывают в течение все­го дня, нарушается осанка вплоть до позы “просителя” (последнее отмечается исключительно у мужчин, обычно через несколько лет после начала псориаза).

Поражение позвоночника не такое тяжелое, как при анкилозирующем спондилите, и прогрессирует медленно. При этом деструкция периферических суставов нехарактерна, но изредка все же развивается мутилирующий артрит. Типичны энтезопатии, например, в местах прикрепления ахиллова сухожилия и подошвенного апоневроза к пяточной кости; при этом больные жалуют­ся на боль в пятке. У многих имеется ониходистрофия. Глазные осложнения редки. В 30% случаев наблюдается воспалительное поражение кишечника, которого не бывает у больных с артритом периферических суставов. При этом обнаруживается клинико – рентгенологическая картина анкилозирующего спондилоартрита и сакроилеита, как при болезни Бехтерева. Иногда, все же, может сочетаться с артритом периферических суставов.

8. Иногда в процесс вовлекаются грудино-ключичные и грудино-ребер­ные сочленения, появляются боли в них, усиливающиеся при кашле, глубоком вдохе и припухлость с типичной картиной синдрома Титце.

Как я уже сказала, у 1/3 больных наблюдается поражение височно-челюстных суставов ограничением подвижности.

Несмотря на выделение отдельных клинико-анатомических вариантов суставного синдрома при псориатическом артрите на практике чаще всего наблюдается сочетание отдельных симптомов, присущих тому или иному варианту. Поэтому определение варианта суставного синдрома у каждого конкретного больного проводится на основании ведущего признака в разнообразной картине псориатического артрита.

Внесуставные проявления ПА

Системные проявления ПА

  • Снижение массы тела
  • Длительная лихорадка
  • Поражение кожи
  • Лимфаденопатия
  • Амиотрофия
  • Кардиальный синдром
  • Гепатопатия
  • Поражение почек
  • Поражение глаз
  • Уретрит
  • Нейро-мышечный синдром
  • Синдром Рейно
Поражение кожи

В целом характер кожных высыпаний при псориатичёском артрите отличается рядом особенностей, в частности, склонностью к экссудации, пустулизации, резистентностью к терапии, расположением сыпи в области концевых фаланг с поражением ногтей, вплоть до онихолизиса.

Кардиальный синдром

(особенно при тяжелых и злокачественных формах)

Немногочисленные жалобы ограничиваются болями или чувством тя­жести в прекардиальной области, перебоями, приступами сердцеби­ений. Изменения на ЭКГ представлены признаками нарушения ритма и проводимости, симптомами гипертрофии полостей сердца, диффузными изменениями миокарда, удлинением интервала QТ. Довольно часто наб­людается синдром ранней реполяризации желудочков. При рентгеноло­гическом исследовании отмечено увеличение сердца в поперечнике, при этом наблюдается увеличение, в основном,  левого желудочка. У некоторых больных наблюдается митральная конфигурация сердца, и могут быть обнаружены плевроперикардиальные спайки. Из выше сказанного следует, что кардиальный синдром при ПА характеризуется разнообразными проявлениями, которые отображают изменения в различных структурах сердца.

Наиболее значимым стигматом кардиального синдрома является аортит. Дилатация аорты, диффузное уплотнение ее начальной части и очаговые уплотнения на задней стенке ассоциируются с поражением позвоночника и близки к аналогичным изменениям при серонегативных спондилоартритах (ССА).

У некоторых больных выявляется миокардит. Обычно он появляется на фоне высокой лабораторной активности воспалительного процесса и сопровождается тахикардией, нарушениями ритма и проводимости , диффузными изменениями на ЭКГ, увеличением сердца и изменением его конфигурации, но без симптоматики недостаточности кровообращения.

Перикардиты обычно бывают адгезивными, имеют стертую клиническую картину и обычно устанавливаются по наличию плевро-перикардиальных спаек .

При ПА имеет место и поражение клапанного эндокарда (чаще аортального клапана)

Исходя из вышесказанного, мы можем наблюдать соответствующие изменения на ЭХОкг.

Эхокардиографические изменения у больных ПА

  • Увеличение левого желудочка;
  • Низкая фракция изгнания левого желудочка, и укорочение диаметра левого желудочка в диастолу;
  • Дилатация аорты
  • Очаговые утолщения стенки аорты;
  • Утолщение стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки;
  • Утолщение перикарда;
  • Пороки сердца:

-         митральный стеноз,

-         митрально-аортальный,

-         аортальный.

  • Митральная недостаточность физиологическая;
  • Трикуспидальная недостаточность физиологическая;
  • Пролапс митральных створок.

Гепатопатия

В большинстве случаев гепатомегалия не сопровождается нарушением функционального состояния печени. Частота поражения печени не коррелирует с давностью заболевания и тяжестью артрита, но имеет определенную зависимость с активностью заболевания и выраженностью других висцеропатий.

При ПА возможно развитие хронического гепатита, цирроза и амилоидоза печени. Особенностью гепатопатий при ПА является малая выраженность ее клинических проявлений. В индуцировании поражения печени имеют значения особенности кожного синдрома и активность заболевания. Верификация поражения печени представляется чрезвычайно важной, особенно в плане выбора объема терапевтических мероприятий и, прежде всего, назначения болезнь – модифицирующих препаратов.

Почечный синдром

В последнее время внимание обращено на частое поражение почек при псориазе. Необходимо сказать о возможности развития при ПА вторичного хронического гломерулонефрита и системного амилоидоза с поражением почек.

К.Г. Голов и соавт. (1995) показали, что у всех больных псориазом, в том числе псориатическим артритом (как с кли­ническими признаками нефропатии – протеинурия, так и без них), имеется повышение активности тубулярных ферментов, в первую очередь N-ацетил-b-D-глюкозаминидазы (НАГ) мочи, совпадающее с наличием морфологических признаков различных вариантов гломерулонефрита (при клинически выраженной нефропатии) или неспецифических изменений клубочкового и канальцевого аппарата (без клинических признаков не­фропатии). Величина НАГ превышала показатели контроля у больных без протеинурии в 5 раз, а у больных с протеинурией — в 8 раз. Авторы считают, что НАГ мочи является самым чувствительным показателем раннего повреждения почек, отражает тубулопатию и, являясь лизосомальной гидролазой, оказывающей разрушающее воздействие на базальную мембрану клубочков, предвещает поражение клубочков почек.

Диффузный гломерулонефрит протекает относительно благоприятно. Редко сопровождается внепочечными симптомами и на протяжении длительного периода не приводит к ренальным дисфункциям. Напротив, амилоидоз почек, заканчиваясь хронической почечной недостаточностью, является одной из основных причин летальности при ПА. Особенность амилоидоза при этом заболевании проявляется в его генерализованном характере с вовлечением почти всех внутренних органов, щитовидной железы, синовиальной оболочки.

Уточнение генеза почечного син­дрома важно, так как это накладывает ограничения на выбор медика­ментозной терапии.

Глазные синдромы

Среди других системных проявлений наблюдается разнообразная глазная симптоматика от псориатического блефарита до острого переднего увеита со значительной потерей остроты зрения. По данным литературы вовлечение органа зрения в орбиту патологического про­цесса при ПА достигает 31%. У части больных воспалительные заболе­вания глаз протекают синхронно с поражением слизистых оболочек по­лости рта и урогенитального тракта. В этих случаях проведение диф­ференциального диагноза между ПА и реактивным урогенным артритом представляет большие трудности. Не исключено, что в некоторых слу­чаях имеется сочетание двух заболеваний из группы ССА, хотя при ПА возможно появление на слизистых оболочках как псориатических папул, так и неспецифических воспалительных изменений.

Поражение НС

При ПА выявлены органические изменения в центральной и перифери­ческой нервной системе. При электромиографическом и электронейромиографическом исследовании наблюдается заинтересованность мононейронов передних рогов спинного мозга и передних корешков, демиелинизация периферических нервных волокон. Функциональные наруше­ния центральной нервной системы с невротическими реакциями связаны с длительным течением заболевания и его тяжелыми формами.

 

Варианты клинического течения

Клиническая форма псориатического артрита комплексно отражает основные черты патологического процесса, степень его тяжести, степень прогрессирования костно-хрящевой деструкции, наличие и выраженность системных проявлений, функциональное состояние опорно-двигательной и других систем организма.

  • Тяжелая форма характеризуется генерализованным артритом, анкилозирующим спондилоартритом с выраженной деформацией позвоноч­ника, множественным эрозивным артритом, лизисом эпифизов костей в двух и более суставах, функциональной недостаточностью суставов II или III степени, выраженными общими (лихорадка, истощение) и вис­церальными проявлениями с нарушением функций пораженных органов, быстро прогрессирующим течением экссудативного или атипичного псориаза, максимальной степенью активности воспалительного процесса на протяжении трех последовательных месяцев и более. Диагностирование такой формы требует наличия хотя бы двух из перечисленных выше признаков.
  • Обычная форма характеризуется воспалительными изменениями в ограниченном числе суставов, наличием сакроилеита и/или поражением вышележащих отделов позвоночника, но без его функциональной недостаточности, деструктивными изменениями в единичных суставах, умеренной или минимальной степенью активности воспалительного процесса, медленно прогрессирующим течением, системными проявлениями без функциональной недостаточности органов, ограниченным или распространенным вульгарным псориазом.
  • Злокачественная форма развивается исключительно у мужчин молодого (до 35 лет) возраста с наличием пустулезного или эритродермического псориаза. Отличается  особенно тяжелым течением с длительной лихорадкой гектического характера, быстрым снижением массы тела до кахексии, генерализованным артритом с выраженным экссудативным компонентом, спондилоартритом, генерализованной лимфоаденопатией и многочисленными висцеритами.
  • Псориатический артрит в сочетании с диффузными болезнями соединительной ткани, ревматизмом, болезнью Рейтера, подагрой. Сочетанные формы болезни встречаются редко, но самым редким вариантом является сочетание псориатического артрита с системной красной волчанкой.

Злокачественная форма ПА

Наиболее ярко системный характер ПА прослеживается на примере злокачественной формы заболевания (ЗФПА), для которой типично катастрофически быстро протекающее течение и крайне неблагоприятный прогноз.

Как правило, эта форма наблюдается у молодых мужчин, страдающих атипич­ным псориазом (пустулезный псориаз или универсальная псориатическая эритродермия). Причем, интересен тот факт, что у большинства больных поражение суставов появилось до кожных высыпаний, причем этот период достигал иногда 11 лет!

Этот вариант отличает высокая лихорадка септического типа с ознобами и повышенной потливостью. Сустав­ной синдром появляется полиартритом с выраженным экссудативным компонентом воспаления, спондилоартритом, мучительными болями, требующими иногда даже назначения наркотиков. Одновременно обнаруживают прогрессирующее похудание, образование трофических язв, пролежней, усиленное выпадение волос, амиотрофию, генерализованную лимфоаденопатию, особенно увеличение паховых лимфоузлов. У всех больных наблюдаются многочисленные системные проявления. Из внутренних органов чаще всего поражается сердце по типу миокар­дита, проявляющегося умеренным расширением границ сердца, ос­лаблением I тона, систолическим шумом, тахикардией, не соответ­ствующей лихорадке, нарушением ритма и диффузными изменениями миокарда по данным ЭКГ. Возможно развитие гепатита, гепатолиенального синдрома. На высоте заболевания иногда отмечаются признаки диффузного гломерулонефрита, а при затяжном его тече­нии – амилоидоз почек. Иногда наблюдается экссудативный плев­рит, поражение глаз. При злокачественном варианте ПА можно наб­людать энцефалопатии с преимущественным вовлечением в процесс подкорковых образований, эпилептическими припадками и бредом. Иногда развиваются периферические невриты и полиневриты.

Эта форма псориатического артрита плохо поддается лечению, характеризуется парадоксальной реакцией на проти­вовоспалительную терапию (в том числе и глюкокортикостероидами) и крайне неблагоприятным прогнозом, нередко оканчиваясь летально.

На примере этой формы наиболее ярко прослеживается системный характер ПА, удается продемонстрировать тесную взаимосвязь и взаимообусловленность кожного, суставного и других синдромов, а также определяющее значение характера дерматоза на клиническую картину ПА и его исходы. Представленные данные позво­ляют трактовать ПА с позиций системной  псориатической болезни.

Степень активности

Степень активности характеризует воспалительный процесс, как в области суставов, так и со стороны других органов и систем (кожа, висцериты) и определяется по критериям, предложенным А. И. Не­стеровым и М. Г. Астапенко для ревматоидного артрита.

I. Минимальная степень активности — проявляется незначительными болями при движении. Утренняя скованность отсутствует или ее дли­тельность не превышает 30 мин. СОЭ не ускорена или не более 20 мм/ч, температура тела нормальная. Экссудативные проявления в области суставов отсутствуют или слегка выражены. Других воспалительных симп­томов не выявляется.

II.        Умеренная степень активности — боли в покое и при движении. Утренняя скованность длится до 3 ч. В области суставов определяются
умеренные, не стойкие экссудативные симптомы. СОЭ в пределах 20—
40 мм/ч, значительный лейкоцитоз и палочкоядерный сдвиг. Температура
тела чаще субфебрильная.

III.      Максимальная степень активности — сильные боли в покое и
при движении. Утренняя скованность продолжается более 3 ч. Выраженные экссудативные явления в области периартикулярных тканей. СОЭ
выше 40 мм/ч. Высокая температура тела. Значительное повышение уров­ней биохимических лабораторных показателей (сиаловые кислоты, СРБ, фибриноген, диспротеинемия и др.). Возможно развитие ремиссии вос­палительного процесса, особенно при моноолигоартритическом варианте суставного синдрома и ограниченном вульгарном псориазе.

Рентгенография суставов и позвоночника

Рентгенологи­ческая картина псориатического артрита имеет ряд особенностей. Так, остеопороз, характерный для многих заболеваний суставов, при псориатическом артрите явно выявляется только в дебюте болезни и при мутилирующий форме.

1. Рентгенологические проявления артрита дистальных межфаланговых суставов довольно типичны. Это эрозивный ассиметричный процесс, при кото­ром одновременно обнаруживаются пролиферативные изменения в виде костных разрастаний у оснований и верхушек фаланг, периоститов.

Эрозии, возникнув по краям суставов, в дальнейшем распространяются в его центр. При этом происходит стачивание верхушек терминальной и средней фаланг с одновременным истончением диафизов средних фа­ланг, а вторая сочленовная поверхность деформируется в виде вогнутости, что создает рентгенологический симптом «карандаши в стакане» и «чашка с блюдцем”.

Характерны разрастание костной ткани вокруг эрозий, остеолиз дистальных фаланг; одна кость нередко вдвигается в другую подобно подзорной трубе («телескопический» палец).

2. При полиартрите, протекающем без поражения концевых суста­вов, рентгенологическая картина может напоминать РА в связи с кра­евыми эрозиями эпифизов и костными анкилозами суставов,  однако, развитие анкилозирующего процесса в нескольких суставах одного и того же пальца считается патогномоничным для ПА.

3. Мутилирующая форма ПА, как указывалось выше, проявляется тяжелыми остеолитическими изменениями составляющих суставов костей.

Резорбции подвергаются не только эпифизы, но также и диафизы костей суставов, вовлеченных в патологический процесс. Иногда поражение за­трагивает не только все суставы кистей и стоп, но и диафизы костей предплечья. Есть данные, что ПА начинается не с синовита, а с остита, т.е. костное поражение является первичным.

4. Рентгенологические изменения в позвоночнике у больных ПА.

  • Деформация отдела.
  • Остеопороз позвонков.
  • Параспинальные оссификаты.
  • Анкилозы и эрозии межпозвоночных суставов.
  • Деформация позвонков.
  • Синдесмофиты.
  • Уменьшение высоты межпозвоночных дисков
  • Множественный остеофитоз (боковые, передние, задние углы позвонков).
  • Заострение и вытянутость краев унковертебральных сочленений.
  • Грыжи Шморля

Поражение позвоночника и илеосакральных сочленений при рентгенографическом исследовании удается выявить у 57% больных, у большинства из кото­рых клинические признаки сакроилеита и спондилоартрита отсутствуют. Иными словами, спондилоартрит протекает, скрыто, что необходимо иметь в виду при обследовании больного.

-       Сакроилеит чаще всего бывает односторонним, хотя наблюдается и двухсторонний симметричный процесс с анкилозированием илеосакральных сочленений, как при истинной болезни Бехтерева.

-       Для псориатического спондилоартрита характерно формирование
грубых костных перемычек между отдельными позвонками, вертебральных и паравертебральных оссификатов, обычно несимметричных, создающих симптом “ручки кувшина”; анкилозов межпозвонковых суставов. Они отличаются от нежных синдесмофитов при болезни Бехтерева. Но этот признак выявляется крайне редко и картина поражения позвоночника практически не отличается от классического анкилозирующего спондилоартрита при болезни Бехтерева.

Поскольку паравертебральные оссификаты при псориатическом артрите не связаны с позвонками, позвонки не имеют квадратной формы.

Кстати, некоторые исследователи рассматривают  паравертебральные оссификаты, как патогномоничый симптом ПА, они могут быть единственным проявлением ПА и предшествовать появлению кожных симптомов.

Лабораторные исследования

  1. Лабораторных тестов, специфичных для ПА не существует.
  2. Многие случаи артрита дистальных межфаланговых суставов, моноартрита крупных суставов могут протекать с практически неизменными лабораторными показателями.
  3. При выраженных экссудативных явлениях в суставах СОЭ обычно ускорена до 30 мм/час и более, в ряде случаев обнаруживаются умеренный лейкоцитоз, появление СРБ, ↑ альфа- и гамма- глобулинов, нормохромная анемия, ↑ Ig, A, G, E, ЦИК, АНФ, которые особенно значительны при злокачественном течении болезни. Иногда, при злокачественной форме выявляются специфические антитела к клеткам рогового и зернистого слоев эпидермиса.
  4. Ревматоидный фактор (РФ) в сыворотке крови не определяется.

Наличие РФ у больных ПА рассматривается многими исследователями как случайное сочетание РА и ПА. Однако интерпретация таких случаев не может быть однозначной, так как РФ обнаруживается не только у больных с другими заболеваниями, но  и у практически здоровых лиц. У серопозитивных больных чаще встречаются полиартритический и остеолитический варианты суставного синдрома. Отсюда следует, что серопозитивность способствует более тяжелому течению ПА с преобладанием деструктивных изменений в пораженных суставах.

  1. У 20% пациентов определяется гиперурикемия, которая отражает выраженность кожных изменений и практически никогда не сопровождается клиническими симптомами подагры.
  2. Синовиальная жидкость расценивается как воспалительная, т.е. в ней выявляется высокий цитоз (более 5*109 л) с нейтрофильным сдвигом. Муциновый сгусток рыхлый, распадающийся, вязкость низкая.

Однако при моно- и олигоартикулярном поражении и невысокой общей активности процесса синовиальная жидкость по своему характеру может приближаться к “слабовоспалительной”.

Таким образом, как Вы видите, ПА характеризуется большим спектром различных экстрасуставных проявлений, которые могут выступать на первый план в клинической картине заболевания и обусловливать его прогноз. Во многом эти проявления близки к аналогичным проявлениям, общим для всей группы серонегативных спондилоартритов. Спектр экстраартикулярной патологии и ее выраженность связана со многими факторами, ведущими из которых являются активность воспалительного процесса и характер псориаза. Представленные данные позволяют трактовать ПА с позиций системной псориатической болезни.

Диагностика

Итак,

Диагностические критерии:

N Критерии Баллы
1. Псориатические высыпания на коже. 5
2. Артрит дистальных межфаланговых суставов. 5
3. Артрит 3-х суставов одного пальца. 5
4. Асимметричный артрит. 2
5. Типичные параартикулярные явления. 5
6. “Сосискообразная” дефигурация пальцев стоп. 3
7. Разнонаправленные подвывихи суставов пальцев кистей. 1
8. Боль и утренняя скованность в позвоночнике. 5
9. Остеолиз в области суставов. 5
10. Анкилоз дистальных межфаланговых (кисти, стопы) и плюснефаланговых суставов. 5
11. Рентгенологические признаки определенного сакроилеита. 2
12. Синдесмофиты или паравертебральные оссификаты. 4
13. Серонегативность по ревматоидному фактору. 2
14. Связь усиления кожных проявлений с обострением суставного синдрома или его появлением. 4
15. Случаи псориаза у родственников.

 

Для диагностики определенного ПА необходимы, по крайней мере, три из указанных выше критериев, одним из которых должен быть обязательно:

  1. Кожные проявления.
  2. Случаи псориаза у родственников.
  3. Характерные рентгенологические проявления.

При наличии РФ необходимо иметь еще два дополнительных критерия, т.е. всего не менее пяти критериев, а среди них обязательны:

  1. Поражение илеосакральных сочленений.
  2. Типичная паравертебральня оссификация.

Значимость каждого критерия возрастает, если удалось исключить такие заболевания, как болезнь Бехтерева, болезнь Рейтера, остеоартроз пальцев рук (узлы Гебердена).

В институте ревматологии РАМН были разработаны диагностические критерии псориатического артрита также с балльной оценкой каждого критерия с включением критериев исключения. Использование этих критериев позволяет уточнить диагноз на ранних стадиях его развития.

Диагностические  критерии  и  критерии  исключения

псориатического  артрита

(Э. Р.  Агабабова и соавт., 1989)

N п/п Критерии Баллы
1. 

 

 

 

2.

3.

 

4.

5.

6.

 

7.

8.

9

 

10.

11.

12.

 

13.

14.

 

 

1.

2.

3.

4.

5.

Псориаз: 

—псориатические  высыпания  на  коже;

—псориаз  ногтевых  пластинок;

—псориаз  кожи у близких родственников

Артрит дистальных  межфаланговых  суставов  кисти

Артрит трех суставов одного  и  того же  пальца  (осевое  поражение)

Разнонаправленные  подвывихи  пальцев рук

Асимметричный хронический  артрит

Багрово-синюшное  окрашивание кожи над пораженными  суставами со слабой  пальпаторной болезненностью

«Сосискообразная» дефигурация  пальцев  стоп

Параллелизм  течения  кожного  и  суставного  синдромов

Боль и утренняя скованность в любом отделе позвоночника, сохраняющиеся  на  протяжении  3  мес.

Серонегативность  по ревматоидному фактору

Акральный  остеолиз

Анкилоз дистальных межфаланговых суставов кистей     и/или плюснефаланговых  суставов

Рентгенологические  признаки  определенного сакроилеита

Синдесмофиты  или  паравертебральные  оссификаты

 

Критерии исключения

Отсутствие  псориаза

Серопозитивность по ревматоидному фактору

Ревматоидные  узелки

Тофусы

Тесная связь суставного синдрома с кишечной или урогенитальной инфекцией

 

+5

+2

+1

+1

+5

 

+4

+2

+5

 

+3

+4

+1

 

+2

+5

+5

 

+2

+4

 

 

-5

-5

-5

-5

-5

 

 

Диагностическое правило. При сумме баллов 16 — псориатический ар­трит классический; 11—15 баллов — псориатический артрит определенный; 8—10 баллов — псориатический артрит вероятный; 7 и менее баллов — диагноз псориатического артрита отвергается.

Дифференциальный диагноз

1. Периферический артрит у больных РА и псориазом представляет собой наиболее важные группы в спектре полиартритов.  Между ними существуют значительные перекресты, так что сходных черт больше, чем различий. Обычно эти заболевания необходимо дифференцировать при выявлении моно-, или олигоартрита, а также у больных с полиартикулярным поражением, не затрагивающим дистальных межфаланговых суставов.

-       В пользу РА могут говорить строгая симметричность суставных поражений.

-       Поражение сухожилий, более выраженная атрофия мышц, классическая деформация суставов кистей – «ревматоидная кисть» (поражение сухожилий при ПА наблюдается казуистически редко).

-       Для РА не характерно поражение крестцово-подвздошных сочленений (только в позднюю стадию). Не характерно осевое поражение дистальных суставов

-       В пользу РА говорит также выявление подкожных ревматоидных узелков, развитие васкулита, периферической нейропатии, синдрома Шегрена, склерита, фиброзирующего альвеолита.

-       Положительные иммунологические пробы (высокий титр на РФ в крови и сино­виальной жидкости. Отсутствие рагоцитов в синовиальной жидкости при ПА.

-       Типична для РА – характерная гистологическая картина сино­виальной оболочки.

-       Возраст начала РА обычно превышает 45 лет. Начало псориатического артрита равномернее распределяется по возрастным группам

-       РА чаще наблюдается у женщин, тогда как среди больных с ПА отмечается лишь незначительное преобладание женщин.

-       Течение ПА, по сравнению с РА, в большинстве случаев более благоприятное и почти не даёт системных проявлений.

 

2. В отличие от болезни Бехтерева, псориатическое поражение позвоночника почти никогда не бывает первым проявлением заболевания и редко сопровождается выраженным болевым синдромом и скованностью в спине (во всяком случае, на ранних этапах). Но иногда боль в позвоночнике отмечается в течение всего дня. Изменение осанки у больных ПА наблюдается крайне редко, функции позвоночника ухудшаются постепенно.

В отличие от спондилоартрита, развивающегося при болезни Бехтерева, для псориатического спондилита характерно отсутст­вие строгой последовательности вовлечения в воспалительный процесс различных отделов позвоночника (снизу вверх от пояснично-крестцового к грудному и затем шейному отделам). При псориатическом спондилите изменения могут начаться с любого отдела (например, может быть по­ражен грудной отдел позвоночника при отсутствии изменений в его поясничном отделе). К особенностям псориатического спондилита также относится его асимметричность и грубость синдесмофитов, выявляемых рентгенологически. Рентгенологические признаки спондилита и сакроилеита при псориатическом артрите определяются довольно часто (в 57% случаев), но  клинические  симптомы со  стороны  этих суставов  (боль, нарушение осанки) встречаются редко (лишь в 5% случаев), что также отличает псориатический спондилит от идиопатического анкилозирующего спондилоартрита. Существенную роль в уточнении диагноза может сыграть рентгенологи­ческое исследование: псориатический анкилозирующий спондилоартрит проявляется обычно односторонним сакроилеитом, крайне медленно прогрессирующем. При рентгенологическом исследовании при ББ отмечается поражение выше­лежащих отделов позвоночника и формирование у некоторых больных грубых межпозвонковых сращений.

-       Поражение глаз при ПА (коньюктивиты, эписклериты)  обнаружи­вается на разных стадиях заболевания, а при болезни Бехте­рева ириты и придоцикаиты обычно бывают первыми симптомами патологического процесса.

-       У HLA-B27 позитивных пациентов с поздним псориазом может наблюдаться быстрое прогрессирование спондилита и сакроилеита, развитие ирита, редко – периферического артрита. Полагают, что в случае таких клинических проявлений также имеет место не псориатический артрит, а сочетание псориаза и анкилозирующего спондилита.

3. Самую большую трудность для дифференциального диагноза представляют случаи ПА и болезни Рейтера, если последняя протекает с коньюктивитом, с поражением слизистых оболочек и кожи (кератодермия) и ногтей. И там, и там может быть асимметричный артрит.

-       Кератодермию ладоней и подошв, псориазоподобные высыпания на коже у больных болезнью Рейтера не всегда легко дифференцировать даже опытному дерматологу. Такое сходство симптоматики двух заболеваний, по-видимому, генетически детерминировано. Это доказано исследованием семейных случаев обоих заболеваний, распределением сходных антигенов гистосовместимости в группах пробандов и их родственников.

-       Дифференцировать болезнь Рейтера и ПА следует, прежде всего, по анамнестическим данным, свидетельствующем о хронологической связи появления признаков артрита с перенесённой острой урогенитальной и кишечной инфекцией, что характерно для болезни Рейтера. Кстати, коньюктивит и уретрит изредка могут развиться у больного с ПА.

-       Необходимо учитывать пол больного, поскольку болезнь Рейте­ра развивается преимущественно у молодых мужчин.

-       Имеют значение и особенности эволюции процесса, в том числе и
кожных поражений, которые при урогенитальном артрите являются эпизодическими, а при ПА – стойкими, сохраняющимися даже в период ремиссии суставного синдрома.

4. У больных ПА одним из проявлений обменных нарушений в организме может быть гиперурикемия в результате нарушения пуринового обмена.

-       Если при этом имеется и изолированное поражение суставов больших пальцев ног, то необходимо исключить подагрический артрит.

-       При последнем наблюдаются острие приступы с быстрым полным обратным развитием симптомов артрита, повышение уровня мочевой кислоты в крови и суточной моче, появляются тофусы.

-       Гиперурикемия при псориазе, даже при высоком ее уровне, чаще всего бывает бессимптомной.

-       Если же у больного псориазом возникают приступы классичес­кого подагрического артрита (с лихорадкой, лабораторными показателям воспалительной активности в остром периоде), имеются отложения уратов в тканях (тофусы), обнаруживаются кристаллы мочевой кислоты в синовиальной жидкости, почечно-каменная болезнь с отхождением уратных камней, то, скореевсего можно думать о сочетании дерматоза и подагры, или о “вторичной подагре”, развивающейся вследствие усиленного образования пуринов из ядер эпидермальных клеток.

5. SАРHО-синдром (S – sinovitis, синовит, А — асnе, акне, Р – pustulosis, пустулез, Н — hiperostosis, гиперостоз, О — osteitis, остеит) – это группа часто сочетающихся симптомов. Синовит развивается в области суставов передней стенки грудной клетки грудино-ключичных, грудино-реберных суставов и сустава рукоятки грудины и суставах шейного и поясничного отделов позвоночника. В области указанных суставов также развивается гиперостоз. Клинически эти изменения проявляются болез­ненностью и отечностью в области суставов передней грудной стенки и длительными болями в указанных отделах позвоночника. Такие изменения скелета сочетаются с наличием ладонно-подошвенного пустулезного псо­риаза и множественных угрей, чаще сливных (acne conglobata). Сочетание указанных симптомов отличает SАPНО-синдром от псориатического ар­трита.

Лечение ПА

Целью терапии псориатического артрита является подавление воспалительного процесса в суставах, достижение и поддержание ремиссии, предотвращение возникновения деструктивных изменений в суставах. В связи с отсутствием знаний об этиологии псориатического артрита  вся  терапия  носит  патогенетический  характер.

1. Лечение ПА, не сопровождающегося высокой воспалительной активностью, следует осуществлять в основном нестероидными противовоспалительными препаратами.

Начинают лечение с назначения нестероидных противовоспалительных средств в высоких дозах в течение длительного времени (2—6 мес.), а при сохраняющемся болевом синдроме — дольше, по необходимости. Из большой группы НПВП следует использовать те средства, которые обладают высокой терапевтической активностью и минимальными по­бочными эффектами. Этим требованиям отвечают препараты — произ­водные арилуксусной кислоты (вольтарен, диклофенак натрия, ортофен и др.), назначаемые по 150—200 мг/сут, производное пропионовой кис­лоты — флюрбипрофен (флугалин, фробен) в дозе 30 мг/сут, производные оксикамов — пироксикам в дозе 20—40 мг/сут, мелоксикам (мовалис} в дозе 7—15 мг/сут. Среди перечисленных средств наименьшая выражен­ность побочных эффектов характерна для мелоксикама, обусловленная особенностью механизма его действия на медиаторы воспаления (селек­тивное подавление активности фермента циклооксигеназы-2. Назначение нестероидных противовоспалительных препаратов при псориатическом ар­трите требует осторожности, так как эти средства входят в ряд ме­дикаментов, способных провоцировать обострение псориаза.

2. Поскольку у многих больных бывают поражены лишь некоторые суставы, большое значение имеет внутрисуставное введение глюкокортикостероидов. Инъ­екции проводятся поочередно во все воспаленные суставы до исчез­новения признаков артрита. Курс лечения состоит из 3—6 инъекций, однако следует помнить, что в один и тот же сустав в течение года допускается не более 3 инъекций. Широко используют внутрисуставное введшие эмульсии гидрокортизона (от 25 до 125 мг в зависимости от величины сустава) или другие кортикостероидные препараты.

Для проведения местного лечения предпочтение отдается препаратам пролонгированного действия (дипроспан, депо-медрол). Доза вводимого препарата зависит от величины сустава: крупный — 1 мл, средний — 0,5 мл, мелкий — 0,25 мл. Медленное всасывание введенных внутрисуставно глюкокортикостероидов обеспечивает не только выраженное местное противовоспалительное действие,  но также оказывает и резорбтивный эффект,  обеспечивая уменьшение симптомов воспаления в других суставах.  В некоторых случаях местная глюкокортикостероидная терапия позволяет добиться ремиссии псориатического артрита. Инъекции производят один раз в неделю – месяц или даже немного реже в соответствии с клиническими показаниями.

3. Общая кортикостероидная терапия используется в случаях, не поддающихся негормональным средствам и местному лечению.

Применение системных глюкокортикостероидных гормональных препаратов для лечения псориатического артрита ограничивается назначением коротких курсов (до 6—8 нед) небольших доз (5—7,5 мг/сут в пересчете на преднизолон) при отсутствии эффекта от других методов лечения, как возможно развитие парадоксальной реакции на большие дозы этих препаратов, с одной стороны, а с другой — возможно прогрессирование псориаза на фоне их отмены.

-    Необходимо помнить, что если в торпидных случаях увеличение дозы преднизолона до 20-30 мг/сут. не ведет к желаемому результату, то следует добавить к лечению иммунодепрессанты.

-     В последнее время, особенно при высокой активности процесса, не поддающимся обычным методам терапии, поменяют пульс-терапию 6-метил-преднизолоном. Следует иметь в виду, что, несмотря на быстрое достижение положительного результата, после пульс-терапии, обычное лечение должно быть продолжительным – для закрепления полученного эффекта. Описаны случаи, когда глюкокортикостероиды, особенно в высоких дозах, обусловливали парадоксальный эффект – генерализацию кожного процесса и увеличение активности заболевания – злокачественный вариант.

4. При ПА средней тяжести показано назначение длительно действующих (базисных) средств при лечении суставного процесса – препараты золота кризанол (17-34 мг чистого золота в неделю), особенно тауредон.

Препараты золота (тауредон, миокризин) вводят внутримышечно один раз в неделю. Первые 2 нед вводят по 10 мг/нед для оценки переноси­мости препарата. Далее в течение 2 нед вводят по 20 мг/нед. При хорошей переносимости лечение продолжают по 50 мг/нед до достижения клинико-лабораторной ремиссии, которая наступает, как правило, не ранее чем через 7—10 мес. от начала терапии. В последующем дозу препарата постепенно уменьшают путем увеличения интервалов между инъекциями до 10 дней, 2 нед, не более чем до 3 нед.

Дальнейшее лечение можно продолжить таблетированными препара­тами золота (ауранофин по 3 мг 2—3 раза в сут), однако пероральные препараты золота менее эффективны, чем парэнтеральные. Хризотерапия должна продолжаться без перерыва в течение многих лет при условии ее эффективности и хорошей переносимости.

5. Имеются противоречивые данные о назначении хинолиновых препаратов. Продемонстрирована их определенная эффективность при псориатическом артрите. Хотя на фоне лечения последнего этими препаратами описаны случаи обострения и генерализации кожного про­цесса (эксфолиативный дерматит).

6. Больным с наиболее тяжёлыми и быстропрогрессирующими формами ПА,  особенно с резким болевым синдромом, выраженным нарушением функции суставов и признаками (по данным лабораторного исследования) высокой активности процесса, торпидного к обычному антивоспалительному лечению, показано длительное (многомесячное) назначение иммунодепрессантов, прежде всего метотрексата. Первые признаки те­рапевтического эффекта обнаруживаются через 3-4 недели лечения. Наиболее рациональной дозой можно считать приём 7,5 мг препарата в I неделю (в течение 2-х последующих дней каждой недели). Разовая доза составляет 2,5 мг, интервал между приёмами –12 часов. Можно 10-15 мг/нед. и даже 25 мг/нед. при злокачественной форме. При достижении эффекта дозу снижают до 10-15 мг/нед.

Если прием внутрь недостаточно эффективен, препарат вводят в/в. Для профилактики угнетения кроветворения одновременно с метотрексатом назначают фолиевую кислоту (1 мг/сут).

Некоторые исследователи применяют по 5 мг метотрексата через день в течение ряда месяцев. Побочные явления при применении этого препарата возникают относительно часто (тошнота, понос, стома­тит, а при более длительном лечении яз веяные поражения слизистой оболочки рта, нейтро – и тромбоцитоления с общей кровоточивостью, алопеция, токсический гепатит и поражение почек, присоединение вторичной инфекции).

Терапия метотрексатом может продолжаться в течение двух лет. Более длительное его использование возможно после исключения признаков фиброза или цирроза печени (биопсия печени).

Чтобы не пропустить эти осложнения, следует провести биопсию печени, когда общая доза препарата достигнет 1,5 г, а затем повторять ее каждые 2 года. Предсказать развитие фиброза печени можно по повышению уровня N-концевого пропептида проколлагена III типа в сыворотке. В любом случае рекомендуют избегать нефротоксичных и гепатотоксичных веществ, в частности не употреблять спиртные напитки. Метотрексат может вы­звать ухудшение при ВИЧ-инфекции.

Не следует назначать одновременно с метотрексатом препараты, угнетающие кроветворение, салицилаты и антикоалулянты. Заметным терапевтическим эффектом при ПА обладают и другие иммунодепрессанты: хлорбутин, азатиоприн и меркаитопурнн.

7. Имеются данные о применении сульфасалазина или салазопиридазина у больных ПА. В данном случае он эффективен при симметричном артрите и артрите, ассоциирующемся со спондилитом, не вызывает обострения поражения кожи. Обычно используемая доза у взрослых: 2 г (по 1 г 2 раза в день во время еды). Для уменьшения риска развития побочных эффектов ре­комендуется следующая схема приёма: 1-я неделя – 500 мг, 2-я неде­ля – 1000 мг, 3-я неделя – 1500 мг, 4-я неделя, – 2000 мг.

И так несколько месяцев. Затем доза может быть уменьшена (0,5-1 г/сут.). Это длительно действующий препарат. Иммунодепрессивное влияние. Антивоспалительное действие. Если нет эффекта через 4 месяца продолжение лечение нецелесообразно. Противопоказания: непереносимость препаратов, признаки нарушения функции печени, почек, стоматит.

Общий анализ крови производится: первые 3 месяца – 1 раз в 2-4 нед., затем каждые 3 мес.

При появлении болей в горле, язв во рту, лихорадки, выраженной слабости, препарат необходимо немедленно самостоятельно отменить.

Возможные побочные явления

Тошнота, боли в животе, головная боль, головокружения, аллергическая сыпь, ↓ лейкоцитов, тромбоцитов реже – понос, ↑трансаминаз. Цианотично-сероватая окраска кожи, гранулоцитоз, мегалобластная анемия. Редко: тяжелое поражение кожи типа синдромов Стивенса-Джонсона и Лайела, фиброзирующий альвеолит.

Сравнительная оценка перечисленных базисных средств в лечении псориатического артрита показала, что наиболее эффективны препараты золота, за ними следуют салазопроизводные, а метотрексат занимает в этом ряду последнее место. По переносимости лучшим оказался сульфосалазин. Метотрексат и препараты золота в плане переносимости были равны.

8. Появление в ревматологической практике иммунодепрессанта циклоспорина А, хорошо зарекомендовавшего себя в лечении кожного псориаза, вселяло надежду на его эффективность в лечении суставного синдрома. Однако эти надежды не оправдались. Циклоспорин А назначают в су­точной дозе 2,5-3,0 мг/кг массы тела под контролем креатинина сыворотки крови в процессе лечения.

9. Примерно такая же ситуация сложилась для ароматических ретиноидов (этретинат, ацитретин). Препараты этой группы высоко эффективны в подавлении обострения кожного псориаза, их эффективность в плане лечения псориатического артрита значительно скромнее. При назначении этих препаратов следует использовать ретиноиды II поколения (ацитретин по 30—50 мг/сут в начале лечения со снижением дозы до поддержива­ющей — 10—50 мг/сут в 2 приема во время еды; курс лечения от 1 до 4 мес.) под тщательным лабораторным контролем биохимических пока­зателей крови для своевременного обнаружения побочных эффектов.

10. Несколько открытых и 2 рандомизированных плацебо-контролируемых исследования посвящены  изучению эффективности инфликсимаба при псориатическом артрите и псориазе, резистентных к стандартной терапии. На фоне лечения инфликсимабом наблюдается выраженная положительная динамика и кожных, и суставных проявлений. Предварительный анализ результатов исследования IMPACT (The Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial), в котором участвовали 102 пациента с тяжелым псориатическим артритом (более 5 пораженных суставов), разбитых на две равные группы, показал следующее. На фоне лечения инфликсимабом в первой группе улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов АКР20 имело место у 36 (70,6%) больных, АКР50 у 27 (52,9%), АКР70 у 13 (25,5%). Во второй группе; получавшей плацебо, улучшение на уровне АКР20 наблюдалось только у 5 пациентов (9,8%).

11. В лечении псориатического артрита также целесообразно применять препараты, коррегирующие реологические свойства крови (реополиглюкин по 400 мл с добавлением 100-200 мг пентоксифиллина и 4 мл но-шпы внутривенно, капельно со скоростью 40 кап./мин 1 раз в 2 дня; на курс 6-8 инфузий; дипиридамол по 20 мг (4 мл) в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида, внутривенно, капельно, через день, на курс 6-8 введений. Целесообразно чередовать введение дипиридамола с реополиглюкином. Хороший эффект наблюдается при проведении гепаринотерапии микродозами. Гепарин назначают по 5000 МЕ подкожно в область живота 4 раза в сут на 2-3 нед с последующим снижением дозы до 5000 МЕ 2 раза в сут (с интервалом 12 ч) на 2 нед с дальнейшей отменой. Коррекция реологических свойств крови особенно необходима у пациентов с мутилирующим вариантом суставного синдрома.

12. Иногда для лечения ПА применяется экстракорпоральная фотохимиотерапия (фотаферез) или смешанная ПУВА-терапия. Это новый метод иммунотерапии, при котором лейкоциты периферической крови, сенсибилизированные 8-метоксипрозаленом, подвергаются длинноволновому ультрафиолетовому облучению, а затем возвращаются больному. Этот метод лечения эффективен при длительно текущем ПА.

Метод заключается в комбинированном ис­пользовании перорального фотосенсибилизатора псоралена за 2 ч до процедуры с последующим облучением длинноволновыми ультрафиолетовыми лучами в диапазоне 320-400 нм, в ПУВА-кабине. Сеансы фотохимиотерапии проводятся с интервалом в 2-3 дня с постепенным увеличением дозы УФ излучения на 0,5-1,5 Дж/см2. Курс ПУВА-терапии составляет 20-30 процедур.

13. При высокой степени активности псориатического артрита в комплекс лечения вводят методы афереза (ЭКМОК), чаще всего плазмаферез, который можно сочетать с внутривенным ультрафиолетовым облучением аутокрови или лазерным облучением аутокрови. Сеансы плазмафереза проводят 1 раз в 3 дня, курс лечения состоит из 3—4 процедур. Такая терапия повышает эффективность лечения в 2 раза, способствует удлинению ремиссии и укорочению сроков госпитализации больных.

14. При так называемых “зимних” формах псориаза рекомендуется общее ультрафиолетовое облучение.

15. Показано местное использование мазей, в том числе и гор­мональных (синалар, фторокорт и др.)  на пораженные участки кожи.

16. Рекомендуются витамины: А, В1, В6, В12.

17. Седативные средства: экстракт валерианы, элениум, седуксен, реланиум, радедорм и др.

18. Для лечения ПА применяют лечебную гимнастику, физиотерапевтическое и бальнеологическое лечение. Также широко используют такие методы лечения, как магнитотерапия, транскутанная лазеротерапия, электро – и фонофорез с 50% раствором димексида, глюкокортикостероидами и др.; ультразвук с гидрокортизоном на пораженные суставы, парафиновые аппликации, радоновые и сероводородные ванны.

19. Больным с невысокой общей активностью процесса можно ре­комендовать такие курорты как Сочи, Нафталан, Талги и др.

20. Хирургические методы лечения необходимы в случаях упор­ного синовита или развития грубых изменений в суставах, значительно нарушающих функциональную способность больного.

Типы операций такие же, как при РА, но результаты обычно хуже и менее стойки, чем при ревматоидном процессе (эндопротезирование суставов).

Прогноз

До недавнего времени считалось, что про­гноз псориатического артрита более бла­гоприятный, чем прогноз РА. Однако те­перь установлено, что псориатический артрит, как и РА, часто приводит к инвалидизации и сокращению продолжитель­ности жизни. Маркерами неблагоприятно­го прогноза являются начало заболевания в молодом (особенно детском) возрасте, носительство определенных антигенов систе­мы НLА (DR-3, DR-4), наличие тяжелого псориаза, полиартикулярный вариант бо­лезни. Больные с неблагоприятными про­гностическими признаками требуют ран­ней агрессивной терапии.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>

Астрологический ревматологический прогноз на август 2017
Учебник ревматологии
плечевой сустав

Сомали