Клюквина Н.Г., Насонов Е.Л.

Эра применения аминохинолиновых препаратов (АП) началась в средние века. Полученные из коры хинного дерева вещества в течение длительного времени использовались в качестве жаропонижающего средства. В 1820 году были выделены активные компоненты АП – хинин и цинхонин, оказывающие ярко выраженное антималярийное действие. Во время Второй мировой войны один из синтетических АП – хинакрин являлся главным препаратом для профилактики и лечения малярии в Тихоокеанском регионе [1]. Синтез в 40–х годах прошлого столетия менее токсичных 4–аминохинолиновых производных, хлорохин фосфата и гидроксихлорохин сульфата (Плаквенил) положил начало широкому применению АП в медицине [2]. Оба препарата практически не различаются по химической структуре (молекула гидроксихлорохина (ГКХ) содержит одну дополнительную гидроксильную группу) и обладают аналогичной фармакокинетикой, механизмом действия и метаболизмом [3,4]. После перорального приема АП быстро абсорбируются в желудочно–кишечном тракте; пик концентрации в крови наступает в среднем через 8 часов [5]. Для достижения стабильных плазменных уровней препаратов требуется несколько недель, с чем и связана скорость развития эффекта – от 14 дней до 2 месяцев [6,7]. Оптимальным с терапевтической точки зрения считается содержание АП в сыворотке в количестве 0,6 mмоль/л [8]. Фармакокинетические исследования отметили достаточно широкий диапазон концентраций АП, не всегда коррелирующий со степенью клинического ответа [9]. Распределение АП в различных органах и тканях варьирует [5,10]. Жировая, костная ткань, связки и головной мозг содержат относительно незначительное, аналогичное плазменному, количество АП. С наибольшей концентрацией отмечено накопление в почках, костном мозге, селезенке, легких, надпочечниках и печени, где уровни могут в 6–20 тысяч раз превышать таковые в крови. Самое высокое накопление препарата отмечено в меланин–содержащих клетках, входящих в состав кожи и сетчатки глаза. После прекращения лечения АП выявляются в эпидермисе в течение 6–7 месяцев [6,11]. АП обладают широким спектром терапевтического воздействия и имеют своеобразные молекулярные механизмы фармакологической активности [12,13]. В терапевтических концентрациях АП проявляют многочисленные эффекты в отношении клеточных иммунных реакций и синтеза провоспалительных цитокинов: обладают способностью стабилизировать мембраны лизосом; подавляют хемотаксис лейкоцитов и образование супероксидных радикалов; снижают синтез фибронектина и фибриногена, а также влияют на апоптоз [14,15]. Анализ имеющихся в настоящее время данных свидетельствует о наличии у АП противовоспалительного, иммуномодулирующего, фотопротективного, антиоксидантного, антимикробного, антиагрегантного, гиполипидемического, гипогликемического и анальгетического действия [12,16,17]. Обнаружена способность АП in vitro восстанавливать чувствительность опухолевых клеток к цитотоксическим противовоспалительным препаратам [18]. Традиционно АП широко использовались в дерматологии. Имеются доказательства эффективности АП при саркоидозе, кожном криптококкозе и лейшманиозе, узловатой эритеме, дискоидной красной волчанке, хроническом атрофическом акродерматите, порфирии, буллезном эпидермолизе и других заболеваниях [13]. Благоприятный клинический эффект АП при системной красной волчанке (СКВ) впервые был выявлен в конце XIX века английским врачом Payne J.P., который продемонстрировал положительное влияние хинина на сосудистые проявления заболевания. Однако в последующем АП назначались главным образом у больных с дерматологическими проявлениями. На фоне приема АП частота развития ремиссий и улучшений у больных с дискоидной волчанкой (ДКВ) увеличивалась с 15 до 60–90%, а отмена нередко приводила к обострению заболевания [19]. Серия открытых и контролируемых исследований подтвердила положительный эффект АП у больных СКВ, главным образом при поражении кожи, артритах и серозитах [20]. У больных с минимальной или умеренной активностью патологического процесса наряду со снижением параметров воспаления и регрессом клинической симптоматики отмечено стероид–сберегающее действие препаратов [21]. Доказано влияние АП на эволюцию болезни. Ретроспективный анализ исходов заболевания у 43 больных СКВ продемонстрировал, что прием АП уменьшал частоту обострений СКВ и позволял снизить дозу глюкокортикоидов (ГК) [21,22]. В полугодовом двойном слепом рандомизированном исследовании отмечено, что при отмене гидроксихлорохина (ГКХ) частота развития умеренных обострений возрастала в 2,5 раза по сравнению с пациентами, продолжающими прием препарата даже на фоне стабильного состояния [23]. Впоследствии теми же исследователями при более длительном наблюдении сделаны аналогичные выводы в отношении влияния АП на риск возникновения тяжелых обострений [24]. Дебют СКВ крайне разнообразен, и нередко от момента появления первого симптома до развертывания типичной клинической картины заболевания могут проходить годы. Терапевтическая стратегия у больных, не набирающих необходимого количества критериев для верификации достоверного диагноза СКВ, включает использование невысоких доз ГК, АП или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [25]. При ретроспективном анализе течения СКВ у 130 больных James J.A. и соавт. обнаружили, что при назначении АП промежуток с момента появления первого симптома до установления диагноза оказался больше, чем у больных, не получавших лечения, то есть назначение ГКХ приводило к задержке развития полиорганнной симптоматики. Наряду с более поздним развитием заболевания у принимавших АП больных отмечено снижение частоты выявления и уровня антиядерных антител во время и после установления диагноза [26]. Для СКВ характерны волнообразность процесса, чередование ремиссий и обострений, вовлечение в патологический процесс новых органов и систем по мере увеличения продолжительности болезни. В частности, известно, что поражение почек встречается на любой стадии заболевания и может появиться у 20–25% больных через несколько лет от дебюта СКВ [27]. Длительное наблюдение за больными Хопкинской когорты показало, что на фоне приема ГКХ развитие нефрита встречалось достоверно реже (ОР=0,35, 95% ДИ=0,19–0,65, р<0,001). Это позволило сделать вывод о целесообразности применения АП с дебюта заболевания, без отмены даже при наступлении ремиссии [28]. Недавно были представлены результаты многофакторного анализа о протективном действии ГКХ в отношении развития нефрита у почти 600 больных СКВ. Применение ГКХ снижало риск возникновения почечной патологии на 70%, поэтому был выдвинут постулат о необходимости назначения АП в качестве рутинного метода лечения СКВ [29]. Многоцентровое исследование LUMINA (608 больных СКВ, 61 летальный исход) продемонстрировало протективное действие ГКХ на выживаемость больных СКВ [30]. Риск летального исхода у больных, получавших ГКХ, оказался в несколько раз ниже по сравнению с другими схемами лечения. Ruiz–Irastorza G. и соавт. провели проспективное изучение выживаемости и анализ смертей у 232 больных СКВ (средний возраст 36,2 лет) [31]. Подавляющее большинство летальных исходов (83%) зарегистрировано у пациентов, никогда не принимавших АП. Выявлены статистически достоверные различия и в структуре летальности: при указаниях на прием ГКХ и хлорохина сердечно–сосудистая патология не фигурировала в качестве непосредственной причины смерти, тогда как у нелеченых этими препаратами больных кардиоваскулярные заболевания привели к неблагоприятному исходу в 7 случаях. Получены данные и о снижении индекса повреждения (SLICC Damage Index Scores), отражающего необратимые изменения внутренних органов, у израильских больных (151 пациент) и у больных трех этнических групп США (518 пациентов) [32,33]. Более отчетливое протективное действие ГКХ отмечено в случаях раннего назначения препарата [33]. Хорошо известна антитромботическая роль АП, доказанная результатами экспериментальных исследований у животных и применения ГКХ у больных после ортопедических операций [34]. Многочисленные ретроспективные и проспективные исследования подтвердили защитное действие ГКХ в отношении развития тромбозов при антифосфолипидном синдроме (АФС) [35,36]. При длительном наблюдении аФЛ–позитивных больных отмечено достоверное снижение частоты тромбоэмболических осложнений при приеме ГКХ [37,38]. Появились данные о пользе назначения АП в составе комбинированной терапии у больных с поражением жизненно важных органов. Среди 29 больных с мембранозным волчаночным нефритом, получавших микофенолата мофетил (ММФ), развитие полной ремиссии через год наблюдения отмечалось у 38% больных, при этом большинство (7 из 11 больных) дополнительно принимало Плаквенил (p<0,05 по сравнению с больными на фоне монотерапии ММФ) [39]. «Лицо» современной СКВ изменилось. Увеличение продолжительности жизни больных на фоне иммуносупрессивной терапии сопровождается ростом числа кардиоваскулярных осложнений, в первую очередь связанных с развитием раннего атеросклероза. Применение АП достоверно снижает уровень холестерина, оказывая тем самым благотворное воздействие на один из факторов атеросклеротического поражения сосудов [40,41]. Актуальной с точки зрения качества жизни больных СКВ является и проблема остеопороза. Недавно были опубликованы результаты двух исследований (суммарно 126 больных СКВ), оценивающих влияние ГКХ на минеральную плотность костной ткани (МПКТ). Многофакторный анализ выявил следующие факты: прием ГКХ ассоциировался с более высокой МПКТ в шейке бедра и позвоночнике, длительность терапии АП положительно коррелировала с МПКТ в шейке бедра и отрицательно с частотой развития остеопении и остеопороза поясничного отдела позвоночника. При этом имелась положительная корреляционная связь между кумулятивной дозой ГКХ и показателями МПКТ в L1–L4 [42,43]. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о положительном действии АП на костный метаболизм. Данные о влиянии АП на развитие остеонекроза единичны и противоречивы. Calvo–Alen J. и соавт. отметили, что больные с асептическими некрозами (n=32) имели более низкую экспозицию ГКХ по сравнению с пациентами, получавшими препарат (n=64) (40% vs 56%, p<0,05) [44]. Однако аналогичный анализ 130 больных (65 с остенекрозом и 65 без такового), проведенный Prasad R. и соавт., не выявил различий в частоте приема ГКХ за период болезни между двумя группами [45]. Возможно, для более точных ответов на эти вопросы необходимы более длительные наблюдения с включением достаточного числа исследуемых и проведением многофакторного анализа. Исходя из данных Sotelo J. и соавт. о повышении выживаемости больных с множественной глиобластомой при добавлении хлорохина к традиционным методам лечения (хирургическому, радио– и химиотерапевтическому) [46], испанские ученые провели аналогичный анализ у больных с достоверным диагнозом СКВ. Длительность наблюдения составляла в среднем 10 лет (от 1 до 31 года), 156 из 235 больных имели указания на прием АП. Частота развития злокачественных новообразований оказалась в 10 раз выше у больных, никогда не получавших АП, что позволило исследователям высказать гипотезу о протективном действии препаратов в отношении развития неоплазм у больных СКВ [47]. АП более полувека применялись и при лечении других ревматических заболеваний [48]. В серии неконтролируемых исследований продемонстрирована определенная эффективность АП при серонегативных спондилоартритах, эозинофильном фасциите, синдроме Шегрена, палиндромном ревматизме [49–51]. У части больных ювенильными артритами ГКХ не уступал по эффективности солям золота и D–пеницилламину [52]. Имеются данные о положительном влиянии ГКХ на кожные проявления при ювенильном дерматомиозите [53]. По данным Robertson C.R. и соавт., ГКХ в дозах 200–400 мг в день купировал обострения суставного синдрома у больных эрозивным остеоартритом, не отвечающие на НПВП [54]. Одним из возможных механизмов противовоспалительного действия АП при остеоартрозе исследователи считают ингибирующее влияние ГКХ на выработку оксида азота хондроцитами [55]. Суммарный анализ проведенных в 90–х годах XX века исследований позволил сделать вывод о преимуществах использования АП по сравнению с плацебо у больных РА. Лечение ГКХ ассоциировалось с достоверным улучшением суставного счета, уменьшением выраженности боли и общим клиническим улучшением по оценке больного и врача, снижением титра ревматоидного фактора и уровней СОЭ [56,57]. Существенного влияния на рентгенологическое прогрессирование эрозивного процесса в суставах не доказано. Использование АП в рамках комбинированной терапии РА (в первую очередь в сочетании с метотрексатом) приводило с достоверному снижению гепатотоксических эффектов последнего, увеличению длительности ремиссии после отмены метотрексата и сокращению частоты обострений [58]. Имеются экспериментальные данные о способности ГКХ потенцировать иммуносупрессивный эффект циклоспорина А (ЦсА) [59]. Другим полезным свойством может оказаться гипогликемическое действие АП. На животных моделях in vitro было показано, что АП повышают секрецию инсулина и чувствительность к нему тканей [60]. Гипогликемия – редкое, но хорошо известное побочные явление при терапии АП [61]. У больных сахарным диабетом (СД) 2 типа с субоптимальным контролем уровня глюкозы эти препараты нормализуют уровни гликированного гемоглобина [62]. Частота развития СД 2 типа у больных РА на фоне приема ГКХ снижалась в прямой зависимости от длительности терапии [63]. На съезде АКР в Сан–Франциско в США в октябре 2008 года были представлены данные о снижении риска развития СД 2 типа у больных РА на 53% при использовании ГКХ [64,65]. Отличительной особенностью АП является хорошая переносимость и низкая частота побочных реакций, требующих прекращения лечения [66]. Мета–анализ клинических исследований убедительно продемонстрировал меньшую токсичность АП по сравнению с другими базисными противоревматическими средствами [67]. Нежелательные явления терапии АП встречаются редко, главным образом, со стороны желудочно–кишечного тракта и кожи, и, как правило, умеренно выражены (табл. 1) [67–70]. Наиболее значимой признана офтальмологическая токсичность, включающая диплопию, кератопатию и ретинопатию, при этом последнее осложнение может быть необратимым и приводить у некоторых больных к развитию полной потери центрального зрения [71]. По мнению ряда авторов, имеется причинная связь между выявлением ретинопатии и отдельными факторами, такими как возраст больных, длительность приема АП, суточная и кумулятивная доза [72,73]. Однако некоторые исследователи не выявили зависимости развития данного офтальмологического осложнения от кумулятивной дозы [74]. Согласно наблюдениям Araiza–Casillas R. и соавт., больные РА и СКВ различаются по предрасположенности к возникновению ретинопатии: при СКВ ретинопатия в большей степени ассоциировалась с наличием субклинического почечного поражения, чем с кумулятивной дозой [75]. Также этими авторами отмечено, что риск развития необратимой ретинопатии повышается в 5 раз, если при обнаружении кератопатии прием препарата продолжается. Сформулирована четкая инструкция о необходимости офтальмологического контроля и отмены препарата при возникновении осложнений, что, как правило, приводит к обратимости изменений. Литературные данные указывают на возможную кардиотоксичность АП. Описаны случаи развития нарушений проводимости, гипертрофии миокарда, рестриктивной кардиомиопатии [76,77]. Результаты опубликованных недавно исследований с участием 85 больных, получавших ГКХ, и 28 больных на фоне приема хлорохина, не выявили негативного влияния АП на миокард [78,79]. Большинство побочных эффектов, в первую очередь желудочно–кишечные осложнения и неврологические нарушения, обычно развиваются в начале лечения, имеют умеренную степень выраженности и быстро исчезают при снижении дозы препаратов. Считается, что хлорохин в два раза токсичнее ГКХ [16,80]. Сравнение эффективности и переносимости этих двух препаратов при длительном приеме было проведено группой канадских авторов у 940 больных различными ревматическими заболеваниями (558 больных РА, 178 СКВ, 127 с палиндромным ревматизмом и 77 с другими нозологическими формами). 57% больных принимали хлорохин, 43% – ГКХ. Прекращение лечения вследствие токсичности чаще наблюдалось на фоне приема первого препарата. Частота побочных эффектов, потребовавших отмены препарата, составляла 15% у больных с ГКХ и 28% у больных, принимавших хлорохин (p<0,001). Выявлены различия и в спектре побочных явлений: кожные сыпи, поражение глаз и миопатии достоверно чаще встречались у больных на хлорохине. Тяжелое осложнение со стороны глаз – ретинопатия выявлена только у 3 больных в целом по группе, что позволило сделать вывод о редкости данного осложнения при использовании терапевтических доз препарата (<4 мг/кг/сут. для хлорохина и <6 мг/кг/сут. для ГКХ), независимо от длительности приема АП и при адекватном офтальмологическом контроле [48]. Точка зрения на возможность использования АП во время беременности была противоречивой. Одни клиницисты настаивали на отмене препаратов во время беременности, тогда как другие считали, что польза превосходит потенциальный риск для плода [81,82]. Боязнь назначения хлорохина при беременности основывалась на единичных сообщениях о развитии на фоне приема матерями 500 мг хлорохина фосфата в сутки патологии слухового аппарата у детей, и выявление отложений в сетчатке у животных [83,84]. Parke A. и West B. первыми предположили, что отмена АП во время беременности не только негативно влияет на состояние здоровья матери, но и оказывает неблагоприятное влияние на исходы беременности. По их мнению, безопаснее продолжать терапию АП во время беременности, чем ее прекращать [85]. Поскольку АП имеют свойство накапливаться в тканях, может потребоваться 6–8 недель для их полной элиминации (таков период полувыведения препарата), поэтому смысл отмены препарата при наступлении беременности отсутствует [86]. Продолжение приема АП способствует снижению риска обострения во время беременности, что непосредственно связано с ее исходом [87]. Препаратом выбора для беременных признан ГКХ, поскольку по сравнению с хлорохином он меньше накапливается в тканях и в меньшей степени проникает через плаценту [88]. Безопасность ГКХ у беременных подтверждена рядом исследований (табл. 2). В первом РКИ, посвященном оценке безопасности АП у беременных с СКВ, сравнивались результаты применения ГКХ у 10 беременных (8 с СКВ, 2 с ДКВ) и плацебо в такой же по численности группе. У больных, получавших ГКХ, отмечено снижение балльной активности СКВ, что позволило уменьшить суточную дозу ГК. Показатели новорожденных (счет по шкале Апгар, вес и гестационный возраст) оказались значительно выше в группе ГКХ. Наблюдение за детьми в течение 3 лет не выявило тератогенного действия препарата [89]. Buchaman N.M. и соавт. отметили снижение частоты потерь плода, задержки внутриутробного развития и синдрома дистресса плода у больных СКВ, находившихся на терапии ГКХ во время беременности [90]. Проспективное исследование влияния ГКХ на течение беременности, исходы у плода и матерей с СКВ было проведено в Хопкинской когорте [91]. Анали­зировались исходы 257 беременностей и течение СКВ у 197 женщин. В 163 случаях лечение ГКХ отсутствовало, 56 больных продолжали терапию препаратом и 38 женщин прекращали прием в течение 3 месяцев до или в первом триместре беременности. Частота выкидышей, мертворождений и врожденной патологии не различалась между тремя группами. На фоне прекращения терапии ГК отмечено повышение активности СКВ во время беременности. У 79 детей, подергавшихся экспозиции ГКХ, увеличения частоты врожденных аномалий отмечено не было. Costedoat–Chalumeau N. и соавт. оценивали безопасность ГКХ при 133 беременностях у 90 женщин с системными заболеваниями соединительной ткани [92,93]. Большинство беременностей протекало на фоне приема 400 мг Плаквенила (122 из 133). При сопоставлении с 70 беременностями у 53 женщин, никогда не принимавших ГХ, был отмечен одинаковый процент успешного завершения беременности – 88 и 84% соответственно. Частота врожденной патологии не отличалась между двумя группами и в целом была сопоставима с таковой в популяции в целом. В 60–х годах XX века были сообщения о развитии врожденной патологии органов зрения у новорожденных, подвершихся in utero воздействию высоких доз хлорохина [94]. В связи с этим в некоторые исследования включалось проведение офтальмологического обследования у таких детей. Сообщалось только о двух случаях рождения детей с кровоизлияниями в сетчатку, регрессирующих в течение месяца, при этом не исключалась роль родовой травмы в развитии данного осложнения [95]. В другом исследовании при офтальмологическом обследовании 200 детей (58 из них исследование проводилось систематически) патологии со стороны органов зрения обнаружено не было [92]. Отсутствуют данные и о других осложнениях у новорожденных. Поскольку при длительном лечении ГХ у некоторых взрослых были отмечены нарушения проводимости, уже упоминавшиеся французские исследователи проводили ЭКГ новорожденным детям. Различий в длительности интервалов PR и QT между детьми, подвергшимися экспозиции ГХ и без таковой, выявлено не было [92,93]. Имеются данные о возможности применения АП при грудном вскармливании (табл. 2). С грудным молоком к ребенку поступает 0,06–0,2 мг/кг препарата, что значительно меньше безопасной дозы (6,5 мг/кг) для взрослых [93]. С учетом антитромботического действия АП высказываются доводы в пользу применения препарата у беременных женщин с АФС [96]. На IV Международной конференции по половым гормонам, беременности и ревматическим заболеваниям (Стресса, Италия) в 2004 году рабочей группой по применению лекарственных препаратов во время беременности было рекомендовано продолжение терапии АП у беременных [97]. Показания к назначению АП в последние годы расширились, в первую очередь при СКВ. Ранее эффективность АП считалась доказанной только в отношении умеренных проявлений активности заболевания, без влияния на поражение жизненно важных органов и систем [20]. Недавние исследования продемонстрировали, что при длительном назначении АП могут играть более значимую роль, предотвращая обострения заболевания и органное повреждение [101,102]. В 2007 году ГКХ внесены в рекомендации EULAR по лечению больных СКВ с уровнем доказательности А [103]. В декабре 2008 года опубликован мета–анализ англоязычных источников (95 статей), посвященных применению АП у больных СКВ за период с 1982 по 2007 год, в котором суммированы результаты проведенных исследований с указанием уровня доказательности и оцениваемого препарата (табл. 3) [104]. Доступность, хорошая переносимость и эффективность АП являются основаниями для широкого применения ГКХ у больных ревматическими заболеваниями. В США терапию ГКХ получают 35% больных Хопкинской когорты [105]. Несомненным плюсом является доступный мониторинг терапии ГКХ, что позволяет назначать препарат амбулаторно. Анализ появляющихся в последние годы литературных данных убедительно свидетельствует, что для «старых» препаратов появилась «новая» работа.

Литература

1. Wallace D.J./ The history of antimalarials// Lupus, 1996, 5 (suppl.1), S2–S3. 2. Surrey A.R., Hammer H.F./ Preparation of 7–chloro–4–[4–(N–ethyl, N–2–hydroxyethylamino]–quinoline and related compounds// J.Am.Chem.Soc., 1950, 72, 1814–1815. 3. Ritshel W.A., Hammer G.V., Thompson G.A./ Pharmacocinetics of antimalarials and proposals for dosage regimens// Int. J. Clin. Pharmac. Ther. Toxicol., 1978, 16, 395–401. 4. McChesney E.W., Rothfield N.F./ Comperative metabolic studies of chloroquine and hydroxychloroquine// Arthr. Rheum., 1964, 7, 328–329. 5. Koranda F.C./ Antimalarials// J. Am. Acad. Dermatol., 1981, 4, 650–655. 6. Sjolin–Forsberg G., Berne B. et al./ Chloroquine phosphate: a long–term follow up of drug concentration in skin suction blister fluid and plasma//Acta Dermatol. Venerol., 1993, 73, 426–429. 7. Tett S.E., Cutler D.J., Day R.O., Brown K.F./ A dose–randing study of the pharmacokinetics of hydroxychloroquine following intravenous administration to healthy volunteers//Br.J.Clin. Pharmac., 1988, 26, 303–313. 8. McKenzie A.M., Scherbel A.L./ Chloroquine and hydroxychloroquine in rheumatological therapy// Clin. Rheum. Dis., 1980, 6, 545–566. 9. Wolheim F.A., Hanson A., Laurell C.B./ Chloroquine treatment in rheumatoid arthritis// Scand. J. Rheum., 1978, 7, 171–176. 10. McKenzie A./ Pharmacologic actions of 4–aminoquinoline compounds// Am.J.Med., 1983, 75, 11–18. 11. Shaffer B., Cahn M.M., Levy E.G./ Absorbtion of antimalarial drugs in human skin: spectroscopic and chemical analysis in epidermis and cornium// J. Invest. Dermat., 1985, 30, 341–345. 12. Насонов Е.Л./Антималярийные препараты. В кн. «Противовоспалительная терапия ревматических заболеваний//Москва, «М–Сити», 1996, 169–182. 13. Wozniacka A., Carter A., McCauliffe D.P./ Antimalarials in cutaneous lupus erythematosus: mechanisms of therapeutic benefit// Lupus, 2002, 11, 71–81. 14. Fox R./Anti–malarial drugs: a possible mechanisms of action in autoimmune disease and prospects for drug development// Lupus, 1996, 5 (suppl.), S4–S10. 15. Potvin F., Petitclerc E., Marceau F./ Mechanisms of action of antimalarials in inflammation: induction of apoptosis in human endothelial cells// J.Immun., 1997, 158, 1872–1879. 16. Rynes R.I./ Antimalarial drugs in the treatment of rheumatological diseases// Br.J.Rheum., 1997, 36, 799–805. 17. Karres I., Kremer J.P., Dietl I. et al./ Chloroquine inhibits proinflammatory cytokine release into human whole blood//Am.J.Physiol., 1998, 274, 1058–1064. 18. Zamora J., Beck W./ Chloroquine enchancement of anticancer drug cytotoxicity in multiple drug resistant human leukemic cells// Bioch. Pharm., 1986, 35, 4303. 19. Callen J.P./ Management of skin disease in patients with lupus erythematosus// Best. Pract. Res. Clin. Rheum., 2002, 16 (2), 245–264. 20. Dubois E.L./Antimalarials in the management of discoid and systemic lupus erythematosus//Sem. Arthr. Rheum., 1978, 8, 35–51. 21. Rudnicki R.D., Greshman G.E., Rothfield N.F./ The efficacy of antimalatials in systemic lupus erythematosus//J. Rheum., 1975,2, 323–330. 22. Rothfield N./ Efficacy of antimalarials in systemic lupus erythematosus// Am.J.Med., 1988, 85 (suppl. 4A), 53–56. 23. Canadian Hydroxychloroquine Study Group. A randomized study of the effect of withdrawing hydroxychloroquine sulfate in systemic lupus erythematosus// N.Engl. J.Med., 1991, 324, 150–154. 24. Canadian Hydroxychloroquine Study Group. A long–term study of hydroxychloroquine withdrawal on exacerbation in systemic lupus erythematosus// Lupus, 1998, 7, 80–85. 25. Arbuckle M.R., McClain M.T., Rubertone M.V. et al./ Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus// N.Engl.J.Med., 2003, 349 (16), 1526–1533. 26. James J.A., Kim–Howard X.P., Bruner B.F. et al./ hydroxychloroquine sulfate treatment is associated with later onset of systemic lupus erythematosus// Lupus, 2007, 16, 401–409. 27. Petri M., Conroy M., Caffentzis E., Goldman D./ The evolution of systemic lupus erythematosus// Arthr. Rheum., 1993, 36, S274. 28. Petri M., Yadla N., Goldman D./ Predictors of new development of proteinuria in SLE// Arthr. Rheum., 1995, 38, S314. 29. Pons–Estel G.J., Danila M., McGwin G. et al./ Protective effect of hydroxychloroquine on renal damage in patients with systemic lupus erythematosus: data from a multiethnic cohort// Presented at ACR 2008 meeting, San Francisco, California, 2008, presentation 2061. 30. Alarcon G.S., McGwin G., Bertoli A. et al./ Effect of hydroxychloroquine on the survival of patients with systemic lupus erythematosus: data from LUMINA, a multiethnic US cohort// Ann.Rheum.Dis., 2007, 66, 1168–1172. 31. Ruiz–Irastorza G., Egurbide M., Pijoan J. et al./ Effects of antimalarials on thrombosis and survival in patients with systemic lupus erythematosus// Lupus, 2006, 15, 577–583. 32. Molad I., Gorshtein A., Wysenbeek A.J. et al./ Protective effect of hydroxychloroquine in systemic lupus erythematosus. Prospective long–term study of an Israeli cohort// Lupus, 2002, 11 (6), 356–361. 33. Fessler B.J., Alrcon G.S., McGwin G. et al./ Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups: XYI. Association of hydroxychloroquine use with reduced risk of damage accrual// Arthr. Rheum., 2005, 52, 1473–1480. 34. Carter A.E., Eban R./ Prevention of postoperative deep venous thrombosis in legs by orally aministered hydroxychloroquine sulfate//Br.Med.J., 1974, 3, 94–95. 35. Wallace D. Does hydroxychloroquine sulfate prevent clot formation in systemic lupus erythematosus?//Arthr. Rheum., 1987, 30, 1435–1436. 36. Petri M., Hellmann D., Hochberg M. et al./ Arterial thrombotic events (TE) in SLE; the Baltimore Lupus Cohort study// Arthr. Rheum., 1994, 37, S297. 37. Petri M., Hochberg M., Hellman D. et al./ Incidence and predictors of thrombotic events in SLE: protective role of hydroxychloroquine// Arthr. Rheum., 1992, 35, 54–55. 38. Ruiz–Irastorza G., Egurbide M.V., Pijoan J.I. et al./ Effect of antimalarials on thrombosis and survival in patients with systemic lupus erythematosus// Lupus, 2006, 15, 577–583. 39. Kasitanon N., Fine D.M., Haas M. et al./ Hydroxychloroquine use predicts complete renal remission within 12 month among patients treated with mycophenolate mofetil therapy for membranous lupus nephritis// Lupus, 2006, 15, 366–370. 40. Wallace D.J., Metzger A.L., Stecher V.J. et al./ Cholesterol–lowering effect of hydroxychloroquine in patients with rheumatic diseases: a reversial of deleterious effects of steroids on lipids//Am.J.Med., 1990, 89, 322–326. 41. Hodis H.N., Quismorio J., Wickham E./ The lipid, lipoprotein, and apolipoprotein effects of hydroxychloroquine in patients with systemic lupus erythematosus// J.Rheum., 1993, 20, 661–665. 42. Mok C., Mak A., Ma K./ Bone mineral density in postmenopausal Chinese patients with systemic lupus erythematosus// Lupus, 2005, 14, 106–112. 43. Lakshminarauanan S., Walsh S., Mohanraj M., Rothfield N./ Factors associated with low bone mineral density in female patients with systemic lupus erythematosus// J. Rheum., 2001, 28, 102–108. 44. Calvo–Alen J., McQwin G., Toloza S. et al./ Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort (LUMINA): XXIY. Cytotoxic treatment is an additional risk factor for the development of symptomatic osteonecrosis in lupus patients: results of a nested matched case–control study// Ann. Rheum. Dis., 2006, 65, 785–790. 45. Prasad R., Ibanez D., Gladman D., Urowitz M./ The role of non–corticosteroid related factors in osteonecrosis in systemic lupus erythematosus: a nested case–control study of inception patients// Lupus, 2007, 16, 157–162. 46. Sotelo J., Briceno E., Lopez–Gonzalez M.A./ Adding chloroquine to conventional treatment for glioblastoma multiforme: a randomized, doublt blind, placebo–controlled trial// Ann. Intern/ Med., 2006, 144, 337–343. 47. Ruiz–Irastorza G., Ugarte A., Egurbide M.V. et al./ Antimalarials may influence the risk of malignancy in systenuc lupus erythematosus// ARD Online, 2007. 48. Avina–Zubieta J.A., Galindo–Rodriquez G., Newman S. et al./ Long term effectiveness of antimalarial drugs in rheumatic diseases// Ann. Rheum. Dis., 1998, 57, 582–587. 49. Rynes R.I./ Antimalarials.// In : Kelley W.H., Harris E.D., Ruddy S. eds. Textbook of rheumatology, 4th ed., Philadelphia: WB Saunders, 1993, 731–742. 50. Youssef W., Yan A., Russel A.S./ Palindromic rheumatism: a response to chloroquine// J. Rheum., 1990, 18, 35–37. 51. Kammer G.M., Soter N.A., Gibson D.J., Schur P.H./ Psoriatic arthritis: a clinical, immunologic and HLA study of 100 patients// Sem. Arthr. Rheum., 1979, IX, 75–79. 52. Richter J.A., Runge L.A., Pinals R.S., Qates R.P./ Analysis of treatment terminations with gold and antimalarial compounds in rheumatoid arthritis// J. Rheum., 1980, 7, 153–159. 53. Olson N.Y., Lindlsey C.B./ Adjunctive use of hydroxychloroquine in childhood dermatomyositis// J. Rheum., 1989, 16, 1545–1547. 54. Robertson C.R., Rice J.R., Allen N.B./ Treatment of erosive osteoarthritis with hydroxychloroquine// Arthr. Rheum., 1993, 36, S167. 55. Vuolteenaho K., Kujala P., Moilanen T., Moilanen E./ Aurothiomalate and hydroxychloroquine inhibit nitric oxide production in chondrocytes and in human osteoarthritis cartilage// Scand. J.Rheum., 2005, 34, 475–479. 56. Masksymowych W., Russel A.S./ Antimalarials in rheumatology: efficacy and safety// Sem. Arthr. Rheum., 1987, 16, 206–221. 57. Clark P., Casas E., Tugwell P. et al./ hydroxychloroquine compared with placebo in rheumatoid arthritis. A randomized controlled trial// Ann. Intern. Med., 1993, 119, 1067–1071. 58. Fries J.F., Singh G., Lenert L., Furst D.E./ Aspirin, hydroxychloroquine and hepatic enzyme abnormalities with metothrexate in rheumatoid arthritis// Arthr. Rheum., 1990, 33, 1611–1619. 59. Landewe R.B.M., Dijkmans B.A., van der Woude F.J. et al./ Long term cyclosporine in patients with rheumatoid arthritis// Arthr. Rheum., 1994, 37, S 361. 60. Emami J., Gerstein H.C., Pasutto F.M., Jamalli F./ Insulin–sparing effect of hydroxychloroquine in diabetic rats is concentration dependent// Can J Physiol. Pharmacol., 1999, 77 (2), 118–123. 61. Shojania K., Koehler B.E., Elliott T./ Hypoglykemia induced by hydroxychloroquine in a type II diabetic treated for polyarthritis// J. Theum., 1999, 26 (1), 195–196. 62. Quatraro A., Consoli G., Magno M. et al./ Hydroxychloroquine in decompensated, treatment–refractory noninsulin–dependent diabetes mellitus: a new job for an old drug?// Ann. Intern/ Med., 1990, 112 (9), 678–681. 63. Wasko M., Hubert H., Lingala V. et al./ Hydroxychloroquine and risk of diabetes in patients with rheumatoid arthritis// JAMA, 2007, 298 (2), 187–193. 64. Bili A., Newman E.D., Kirchner H.L. et al./ Hydroxychloroquine use reduces risk of diabetes in rheumatoid arthritis patients// Presented at ACR 2008 meeting, San Francisco, California, 2008, presentation 780. 65. Solomon D.H., Mogun H., Schneeweiss S. et al./ Hydroxychloroquine is associated with a reduced risk of diabetes among alder adults with rheumatoid arthritis// Presented at ACR 2008 meeting, San Francisco, California, 2008, presentation 275. 66. Fries J.F., Williams C.A., Ramey D., Bloch D.A./ The relative toxicity of disease–modifying antirheumatic drugs// Arthr. Rheum., 1993, 36, 297–306. 67. Felson D.T., Anderson J.J., Meenan R.F./ The comparative efficacy and toxicity of second–line drugs in rheumatoid arthritis// Arthr. Rheum., 1990, 33, 1–2. 68. Bezerra E., Vilar M., da Trindade Neto P., Sato E./ Double–blind, randomized, controlled clinical trial of clofazimine compared with chloroquine in patients with systemic lupus erythematosus// Arthr. Rheum., 2005, 52, 3073–3078. 69. Wang C., Fortin P., Li Y. et al./ Discontinuation of antimalarial drugs in systemic lupus erythematosus// J. Rheum., 1999, 26, 808–815. 70. Avina–Zubieta J., Galindo–Rodriquez G., Newman S. et al./ Long–term effectiveness of antimalarial drugs in rheumatic diseases// Ann. Rheum. Dis., 1998, 57, 582–587. 71. Maksymwych W., Russel A.S./ Antimalarials in rheumatology:efficacy and safety// Sem. Arthr. Rheum., 1987, 16, 206–221. 72. Marks J.S./ Chloroquine retinopathy: is there a safe daily dose?// Ann. Rheum. Dis., 1982, 41, 52–58. 73. Koehler B./ Antimalarial workshop// J. Rheum., 1997, 24, 1393–1395. 74. Rynes R.I., Krohel G., Falbo A. et al./ Ophthalmologic safety of long–term hydroxychloroquine treatment// Arthr. Rheum., 1979, 22, 833–836. 75. Araiza–Casillas R., Cardenas F., Morales Y., Cardiel M.H./ Factors associated with chloroquine–induced retinopathy in rheumatic diseases// Lupus, 2004, 13, 119–124. 76. Baguet J.P., Tremel F., Fabre M./ Chloroquine cardiomyopathy with conduction disorders// Heart, 1999, 81, 221–223. 77. Nord I.E., Shah P.K., Rinaldi R.Z., Weisman M.H./ Hydroxychloroquine cardiotoxicity in systemic lupus erythematosus: a report of 2 cases and review of the literature// Sem. Arthr. Rheum., 2004, 33, 336–351. 78. Costedoad–Chalumeau N., Hulot J., Amoura Z. et al./ Heart conduction disorders related to antimalarials toxicity: an analysis of electrocardiograms in 85 patients treated with Hydroxychloroquine for connective tissue diseases// Rheum., 2007, 46, 808–810. 79. Wozniacka A., Cygankiewicz I., Chudzik M. et al./ The cardiac safery of chloroquine phosphate treatment in patients with systemic lupus erythematosus: the influence on arrhythmia, heart rate variability and repolarization parameters// Lupus, 2006, 15, 521–525. 80. Easterbrook M./ An ophthalmological view on the efficacy and safety of chloroquine versus hydroxychloroquine// J. Rheum., 1999, 26, 1866–1867. 81. Wallace D.I./ Antimalarial agents and lupus// Rheum. Dis. Clin. N. Am., 1994, 20, 243–263. 82. Kallen B./ The teratogenicity of antirheumatic drugs: what is the evidence?// Scand. J. Rheum., 1998, 27, 119–124. 83. Matz G.J., Naunton R.F./ Ototoxicity of chloroquine// Arch Otolaryngol, 1968, 88, 370–372. 84. Ullberg S., Lindquist N.G., Sjostrand S.E./ Accumulation of chorioretinotoxic drugs in the foetal eye// Nature, 1970, 19, 1257–1258. 85. Parke A.L., West B./ Hydroxychloroquine in pregnant patients with systemic lupus erythematosus// J. Rheum., 1996, 23, 1715–1718. 86. Hardman J.G., Limbird J.E., Molinoff P.B. et al./ Antimalarials// In: Goodman and Climan’s: the pharmacological basis of Therapeutics. WY, 1996. 87. Levy M., Buskila D., Gladman D.D. et al./ Pregnancy outcome following first trimester exposure to chloroquine// Am. J. Perinat., 1991, 174–178. 88. Parke A.L., Rothfield N.F./ Antimalarial drugs in pregnancy: the North American experience// Lupus, 1996, 5, 567–569. 89. Levy R.A., Vilela V.S., Cataldo M.J. et al./ Hydroxychloroquine in lupus pregnancy: double–blind and placebo–controlled study// Lupus, 2001, 10, 401–404. 90. Buchanan N.M., Khamashta M.A., Morton K.E. et al./ A study of 100 high–risk pregnancies// Am. J. Reprod. Immun., 1992, 28, 192–194. 91. Clowse M., Magder L., Witter F., Petri M./ Hydroxychloroquine in lupus pregnancy// Arthr. Rheum., 2006, 54 (11), 3640–3647 92. Costedoat–Chalumeau N., Amoura Z., Duhaut P. et al./ Safety of Hydroxychloroquine in the pregnant patients with connective tissue disease: a study of one hundred thirty–three cases compared with a control group// Arthr. Rheum., 2003, 48, 3207–3211. 93. Costedoat–Chalumeau N., Amoura Z., Huong D.L. et al./ Safety of hydroxychloroquine in pregnant patients with connective tissue diseases: a review of literature// Autoimmun. Rev., 2005, 4, 111–115. 94. Motta M., Tincani A., Faden D. et al./ Follow–up of infants exposed to hydroxychloroquine given to mothers during pregnancy and lactation// J. Perinat., 2005, 25, 86–89. 95. Motta M., Tincani A., Faden D. et al./ Antimalarial agents in pregnency (letter)// Lancet, 2002, 359, 524–525. 96. Johnson R., Charmley J./ Hydroxychloroquine on prophylaxis of pulmonary embolism following hip arthroplasty//Clin. Orthoped., 1979, 144, 174–177. 97. Ostensen M., Khamashta M., Lockshin M. et al./ Anti–inflammatory and immunosupressive drugs and reproduction (review)// Arthr. Res. Ther., 2006, 8, 209–228. 98. Ostensen M., Kamashta M., Lochshin M. et al./ Anti–inflammatory and immunosupressive drugs and reproduction// Arthr. Res. Ther., 2006, 8, 209–227. 99. Ruiz–Jrastorza G., Khamashta M./ Lupus and pregnancy: ten questions and some answers// Lupus, 2008, 17 (5), 416–420. 100. Dhar J.P., Sokol R.J./ Lupus and pregnancy: complex yet manageable// Clin/ Med.& Res., 2006, 4 (4), 310–321. 101. Wallace D.J./ Is Hydroxychloroquine destined for a larger role in managing systemic lupus erythematosus?/ J. Clin. Rheum., 1997, 3, 1–2. 102. Petri M./ Hydroxychloroquine: past, present, future// Lupus, 1998, 7, 65–67. 103. Bertsias G.K., Joannidis J.P., Boletis J. et al./ EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies including Therapeutics (ESCISIT)// Ann. Rheum. Dis., 2007. 104. Ruiz–Irastorza G., Ramos–Casals M., Brito–Zeron P., Khamashta M./ Clinical efficacy and side effects of antimalarials in systemic lupus erythematosus: a systematic review// Ann. Rheum. Dis. Published online 22 Dec 2008. 105. Petri M./ Hydroxychloroquine use in the Baltimore Lupus Cohort: effects on lipids, glucose and thrombosis// Lupus, 1996, 5 (suppl.1), S16–S22.