Просмотров: 336

Болезнь депонирования кристаллов пирофосфата кальция. Версия 2,0

11.2. Болезнь депонирования кристаллов пирофосфата кальция. Версия 2,0.

Определение

Болезнь депонирования кристаллов пирофосфата кальция (БДПФК) (Пирофосфатная артропатия , ПФА , болезнь депонирования кристаллов пирофосфата кальция дигидрата) — заболевание, являющееся результатом образования и депонирования кристаллов пирофосфата кальция (ПФК) в суставах, их накопления в суставном хряще и развивающегося, в связи с этим воспаления иммунного характера.

Диагностические критерии

Критерии пирофосфатной артропатии D.J. McCarty, 1961

1 – выявление кристаллов ПФК в тканях или синовиальной жидкости доказательным способом (рентгеновская дифракция, химический анализ)

2А– выявление моноклинных или триклинных кристаллов, не обладающих или обладающих слабой способностью лучепреломления, с помощью компенсированной поляризационной световой микроскопии

2Б– наличие типичных рентгенологических признаков кальцификации (хондрокальциноз)

3А – острый артрит, особенно крупных суставов

3Б– хронический артрит, особенно коленных, тазобедренных суставов, суставов

кистей, запястья, пястно-фаланговых, локтевых, плечевых, особенно сопровождающийся острыми вспышками

Определенный диагноз: критерии 1 или 2А+2Б,

Вероятный диагноз: критерии 2А или 2Б

Признаки 3А и 3Б должны настораживать врача в отношении возможной ПФА

Коды по МКБ -10

M11 Другие кристаллические артропатии

М11.1 Наследственный хондрокальциноз

М11.2 Другой хондрокальциноз

М11.8 Другие неуточненные кристаллические артропатии

M11.9 Кристаллическая артропатия неуточненная

M14.1 Кристаллическая артропатия при других обменных болезнях

Классификация

Общепринятой классификации не существует.

Основные клинические формы:

Бессимптомная ПФА;

Псевдоподагра;

Псевдоостеоартроз;

Псевдоревматоидный артрит;

ПсевдонейропатическаяПФА.

* экспертный совет Европейской антиревматической лиги (EULAR) считает некорректном использование приставки «псевдо-» в описании клинических фенотипов болезни

БДПФК по причине развития:

Семейная (аутосомно-доминантный путь наследования. Болеют в основном муж-

чины в возрасте с 40 лет);

Вторичная (на фоне наследственных и приобретенных заболеваний: гиперпаратиреоз, семейная гипокальциурическая гиперкальцимия, гемохроматоз, гемосидероз, гипофосфатазия, болезнь Вильсона-Коновалова, гипомагнеземия, болезнь Педжета, акромегалия, охроноз, ОА, подагра, гипотиреоз, амилоидоз, гипермобильность суставов, при травмах и повреждениях суставов);

Идиопатическая (причина развития ПФА остается неизвестной).

Клинические субтипы БДПФК и варианты болезни (экспертный совет EULAR 2010 г):

Лантонический или бессимптомный

 острый артрит

 хронический артрит

остеоартроз (ОА) с кристаллами ПФК

Примеры формулировки клинического диагноза

Болезнь депонирования кристаллов пирофосфата кальция (БДПФК), лантонический, или бессимптомный вариант, синовит (эрозии) суставов, ФК II

Болезнь депонирования кристаллов пирофосфата кальция (БДПФК), острый артрит I ПлФС или КС (артралгии), с сочетанием артрита и артралгий (полиартралгии) с вовлечением КС, плечевых, ЛЗС, локтевых и голеностопных суставов), ФК III

Болезнь депонирования кристаллов пирофосфата кальция (БДПФК), хронический артрит, артралгии преимущественно крупных (КС, плечевых, голеностопных и ЛЗС) суставах, ФК II

Болезнь депонирования кристаллов пирофосфата кальция (БДПФК), остеоартроз (ОА) с кристаллами ПФК ( позитивная (негативная) поляризационная микроскопия дата) с поражением (КС – коленные суставы, плечевых, голеностопных, ЛЗС – лучезапястные суставы, ПФС – пястно-фаланговые суставы, локтевых, ПлФС – плюснефаланговые суставы, I ПлФС, тазобедренных,

ДМФС – дистальные межфаланговые суставы, ПМФС – проксимальные межфаланговые суставы, грудино-ключичных, акромиальноключичных, ВНЧС – височно-нижнечелюстные суставы), ФК IV

*ДОП. Кальцификация мягких тканей и сосудов.

Форма: семейная (у мужчин до 40 лет), идиопатическая.

Вторичная на фоне наследственных и приобретенных заболеваний:

ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ, семейная гипокальциурическая гиперкальцимия, гемохроматоз, гемосидероз, гипофосфотазия, болезнь Вильсона-Коновалова, гипомагнезимия, болезнь Педжета, акромегалия, охроноз, ОА, подагра, гипотиреоз, амилоидоз, гипермобильность суставов, при травмах и повреждениях суставов).

в сочетании с подагрой, ревматоидным артритом, серонегативным спондилоартритом, приемом петлевых диуретиков

Вторичная пирофосфатная артропатия (ПФА) на фоне первичного гиперпаратиреоза, псевдоревматойдный (псевдоподагра, псевдоартроз, псевдонейропатический) вариант

Трудности диагностики

Истинная частота БДПФК сильно недооценена.

Низкая частота исследования СЖ на кристаллы у больных с острым или недифференцированным артритом

 Отсутствие типичных клинических признаков, позволяющих заподозрить БДПФК у пациента.

Диагноз БДПФК можно выставлять  в соответствии с классификационными критериями заболевания при наличии кристаллов кристаллов пирофосфата кальция (ПФК) в синовиальной жидкости (СЖ) и признаков хондрокальциноза (ХК) по данным рентгенографии и/или ультразвукового исследования (УЗИ) суставов.

Факторы, влияющие на предрасположенность к заболеванию

Старение

Частая микротравматизация суставов

Лучевая нагрузка

Отмечена сезонность — приступы достоверно чаще возникают весной

Повреждения хрящевой ткани (остеоартроз, состояния после удаления мениска, дисплазия эпифиза)

Семейная предрасположенность (редкий аутосомно-доминантный синдром, вызываемый мутацией гена ANKH, который детерминирует внутриклеточный метаболизм пирофосфата)

Болезни обмена веществ (гемохроматоз, первичный гиперпаратиреоз, гипофосфатазия, гипомагниемия, гипотиреоз, болезнь Вильсона)

ПФА может «маскироваться» остеоартрозом (ОА), РА, подагрой, проявляться недифференцированным артритом, что затрудняет ее своевременную диагностику

Патоморфология

ПФК в норме в большом количестве образуются хондроцитами, но быстро разрушаются неорганической пирофосфатазой. При БДПФК, в суставном хряще локально нарушается обмен пирофосфата с повышением его образования или снижения активности пирофосфатазы. Снижение активности фермента происходит при повышенном содержании железа и меди, которые являются ядрами кристаллизации, вокруг которых формируются кристаллы ПФК. Свободные кристаллы ПФК активируют систему комплемента, хемотаксис нейтрофилов. Отмечается приток нейтрофильных лейкоцитов в синовиальную оболочку и полость сустава. При фагоцитозе кристаллов нейтрофилами, выделяются лизосомальные ферменты и медиаторы воспаления. Резко усиливается секреция лейкоцитами кислородных радикалов. Синовиальная оболочка при остром артрите отечна и содержит большое количество полиморфно-ядерных лейкоцитов, кристаллы обычно расположены в поверхностном слое. Для хронического артрита характерна ее инфильтрация нейтрофилами и мононуклеарными клетками и фибробластическая пролиферация; кристаллы образуются редко. Синовит поддерживается продуктами разрушения дегенеративно измененного хряща, фрагментами известковых отложений в синовиальной жидкости в следствии травмы или хронической микротравматизации. Кристаллы ПФК первоначально откладываются в толще суставного хряща, затем на его поверхности, в последующем в суставной капсуле, синовиальной оболочке, сухожилиях, и связках. Кристаллы можно обнаружить на границе разрушающегося хряща и окружающей лакуне хондроцитов, где они выявляются раньше, чем при поражениях какой-либо иной локализации. Отложение кристаллов варьирует от микрокристаллических агрегатов до крупных масс (от 15 мкм до 0,6 см), перемешанных с фиброзной тканью.

Анамнез

Факторы, провоцирующие развитие псевдоподагры:

Интеркуррентное заболевание;

Прямая травма сустава;

Хирургическое вмешательство, особенно паратиреоидэктомия;

Переливание крови и жидкостей;

Тироксинзамещающая терапия;

Промывание (лаваж) сустава;

Артроскопия.

Клиническая картина

Бессимптомная ПФА (хондрокальциноз): характеризуется выявлением хондрокальциноза при отсутствии клинических проявлений. Обычно обнаруживается при рентгенологических исследованиях, выполненных по различным поводам (травмы и т. д.), у лиц пожилого и старческого возраста, а также при исследованиях с контрастным веществом.

Острый артрит (или псевдоподагра): проявляется приступами острых моно- или олигоартритов. Могут поражаться любые суставы, но наиболее часто — коленные и лучезапястные. I ПлФС  в 18-25% вовлекается в процесс, в связи, с чем и возникло название «псевдоподагра».Острые синовиты, достигающие пика за 12–36 ч, связанные с отложением кристаллов ПФК, одна из частых причин острых моноартритов у пожилых. Приступ псевдоподагры характеризуется менее выраженным болевым синдромом и медленнее достигает пика клинических проявлений по сравнению с подагрой. Приступ псевдоподагры проходит самостоятельно (без лечения) в течение месяца. Клинически острый артрит при подагре и БДПФК, особенно при вовлечении в воспалительный процесс I ПлФС  и в случае нормоурикемии, различить сложно, ключевую роль, имеет анализ СЖ на наличие кристаллов моноурата натрия или ПФК методом поляризационной микроскопии.

Хронический артрит (хронический артрит с кристаллами ПФК, Псевдоревматоидный артрит). Редкая форма болезни, наблюдается примерно у 5% пациентов, хотя не исключено, что многим больным с ПФА ставят диагноз ревматоидного артрита в связи с симметричным поражением мелких суставов кистей, жалобами на утреннюю скованность и припухлость суставов, эрозиями, выявляемыми при рентгенологическом исследовании кистей. Предполагается, что пожилой возраст на момент начала заболевания, отсутствие ревматодного фактора и наличие хондрокальциноза помогают дифференциальной диагностике. Однако это только клинические предположения, так как хондрокальциноз может наблюдаться и у пациентов с ревматоидным артритом, а ревматоидный фактор может выявляться у пожилого человека как с ПФА, так и вообще без патологии суставов.

Остеоартроз с депозитами ПФК (Псевдоостеоартроз).

Наблюдается почти у половины больных ПФА и по клиническим проявлениям очень близок к остеоартрозу (ОА).Имеются некоторые различия между ОА и ПФА.В частности, считается, что различия касаются типа пораженных суставов и выраженности воспалительных реакций. Во-первых, при этой форме, в отличие от первичного ОА, могут поражаться суставы, не подвергающиеся нагрузке: плечевые, локтевые, лучезапястные. И для ОА, и для ПФА типично поражение, например, коленного сустава, при этом при ПФА отмечены крайне высокая «заинтересованность» пателофеморального компонента и большая выраженность воспаления, в том числе и сочетание с острыми атаками по типу подагрических. И ОА, и ПФА чаще развиваются у пожилых пациентов, что осложняет выделение каких-то принципиальных клинических отличий, хотя специальных широкомасштабных исследований не проводилось.

Псевдонейропатическая форма ПФА. Встречается у 5% больных, чаще поражаются коленные суставы. Это тяжелая деструктивная артропатия. В отличие от истинной нейропатической формы поражения суставов и костей, описанной Шарко при диабете, при ПФА отсутствуют явные неврологические расстройства

Лабораторная диагностика

Общий анализ крови, с определением уровня тромбоцитов и скорости оседания эритроцитов;

Биохимические показатели крови: мочевая кислота, общий белок, альбумин, С-реактивный белок, креатинин, мочевина, АСТ, АЛТ, холестерин;

Исследование уровня глюкозы в крови;

Коагулограмма крови;

Общий анализ мочи;

Учитывая ассоциацию ПФА с рядом метаболических нарушений, пациентам с впервые выявленными кристаллами пирофосфата кальция необходимо определение сывороточных уровней кальция, фосфора, магния, железа, щелочной фосфатазы, гормонов щитовидной железы и церулоплазмина.

Инструментальные методы диагностики

Рентгенография позволяет обнаружить депозиты ПФК как в суставных, так и периартикулярных тканях. Типичная локализация кальцификатов в коленных, лучезапястных, локтевых, плечевых, тазобедренных суставах, лобковом симфизе. Рентгенологически кальцификаты в суставном гиалиновом хряще имеют вид тонких, линейных уплотнений, подлежащих поверхности субхондральной кости, но отделенные от нее. Кальцификаты в волокнистом хряще имеют вид толстых и неравномерных уплотнений в центральной части суставной полости. Обычно поражается волокнистый хрящ менисков коленных суставов, треугольный хрящ лучезапястного сустава (хрящ между дистальным отделом локтевой кости и первым рядом костей запястья), лонного сочленения и фиброзного кольца межпозвонкового диска. В области пясти треугольная связка кальцифицируется в форме полосы, фиброзный хрящ лобкового сочленения в форме вертикально расположенной медиальной затемненности. Позвоночные кальцификаты располагаются на верхней и нижней плоскостях тел позвонков или в межпозвонковых дисках в форме пластинчатых слоев. Кальцификаты в сухожилиях обычно тонкие и линейные, чаще всего встречаются в пяточном сухожилии, надостных сухожилиях и сухожилиях трехглавой мышцы. Кальцификаты в синовиальной жидкости имеют вид помутнения. Рентгенологическая картина хондрокальциноза (ХК) напоминает деформирующий ОА, но отличается локализацией и выраженностью изменений. При ХК имеется обызвествление хряща крупных и мелких суставов, синовиальной капсулы и мягких тканей. Поражается медиальное или латеральное бедренно-большеберцовое и бедренно-надколенниковое сочленение. Возможно одновременное поражение бедренно-большеберцовых сочленений или изолированное бедренно надколенникового. В мелких суставах отмечается слабо выраженное обызвествление суставов запястья и суставного диска лучезапястного сустава.

***отсутствие депозитов ПФК при рентгенологическом исследовании не исключает их наличия, что может быть связано со значительным разрушением хряща или небольшими размерами депозитов.

***рекомендациям EULAR выявление кристаллов ПФК в СЖ признано «золотым стандартом» диагностики БДПФК. ХК, выявленный при проведении рентгенографии суставов, подтверждает диагноз БДПФК, но отсутствие данного феномена диагноз не исключает

Поляризационная световая микроскопия синовиальной жидкости (депозиты ПФК в виде кристаллов параллелепидной формы, расположенных преимущественно внутриклеточно, со слабым светоотражением или его отсутствием). Компьютерная томография лучше визуализирует обызвествление дисков и связок (сцинтиграфия и МРТ в диагностике ХК в настоящее время не применяются)

УЗИ суставов: ультразвуковое исследование может демонстрировать депозицию ПФК в типичных местах (КС 90%, ЛЗС 50%), обычно в виде гиперэхогенной лентой внутри гиалинового хряща и гиперэхогенных включений в фиброзной части хряща. Чувствительность и специфичность визуализации ХК высоки и выше, чем при рентгенографии.

УЗИ-критерии диагностики болезни депонирования кристаллов пирофосфата кальция

 (CPPD calcium pyrophosphate deposition disease). (B Frediani и соавт., 2005 г)

Все гиперэхогенные депозиты рассматриваются как кальцификаты кальция пирофосфата при следующей эхографической картине:

  • тонкие гиперэхогенные полосы, параллельных поверхности гиалиновый хрящ (часто наблюдается в колене) [Pattern I]
  • ‘точечный’ узор, состоящим из нескольких тонких гиперэхогенных пятен, более распространенные в волокнистом хряще и в сухожилиях [Pattern II]
  • однородные гиперэхогенные узловатые или овальные отложения локализуется в бурсах и суставных впадинах (часто мобильные) [Pattern III]

Во всех случаях кальцификация имеет сверкающий вид и создает заднее затенение только тогда, когда достигает размеров 10 мм. Напротив, кальцификации, которые имеют гипоэхогенный внешний вид с задним затенением даже при ранней стадии (2-3 мм в диаметре) рассматриваются как кристаллические отложения другой природы (отложение кристаллов гидроксиаппатита).

Артроскопия,

ЭКГ;

Эхокардиография;

УЗИ органов брюшной полости и почек;

УЗИ щитовидной железы;

Рентгенография легких;

Лечебно-диагностическая аспирация сустава: цитологическое исследование синовиальной жидкости, бактериологическое исследование синовиальной жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы (необходимо в связи с тем, что инфекция вызывает переход кристаллов из хряща в полость сустава, что приводит к развитию артрита смешанной (инфекционной и кристаллической) этиологии).

Диагностика микрокристаллической патологии суставов методом поляризационной микроскопии

Определение кристаллов имеет большое значение – клиническая картина микрокристаллических артритов за счет отложения моноурата натрия, пирофосфата кальция, гидроксиапатита кальция и оксалата кальция, практически одинакова. Отличить их можно при помощи поляризационной микроскопии.

  1. Микрокристаллические артриты характеризуются присутствием в СЖ и суставных тканях, особенно в синовиальной оболочке, кристаллов МУН. Это облигатный признак болезни: без образования кристаллов подагра или ПФА протекать не могут.
  2. Отсутствие кристаллов в исследуемом образце не исключает диагноз микрокристаллического артрита, а вот наличие кристаллов делает диагноз достоверным.
  3. Кристаллы определяются в СЖ как во время приступа артрита, так и в межприступный период, и на этом основана диагностика данных состояний в межприступный период. Синовиальную жидкость для исследования можно получать из сустава, даже если он никогда не воспалялся.

Технические особенности пункции

Проще всего получить СЖ из крупного сустава, например коленного, который легко пунктировать. Для исследования достаточно одной капли СЖ на предметном стекле. Для пункции коленного сустава используют 1- или 2-миллилитровые шприцы, которые в отличие от шприцев большего объема создают малый вакуум и уменьшают вероятность втягивания синовиальной оболочки в конические и окклюзионные иглы. Синие и оранжевые иглы (диаметр 0,4—0,6 мм) предпочтительнее, чем зеленые (диаметр 0,8 мм), хотя иглы большей длины могут быть необходимы для пункции коленных суставов у крупных пациентов, имеющих избыточную массу тела. Пункцию осуществляют через медиальный подход, на 1 см выше верхушки надколенника, по касательной линии к передней поверхности бедра иглой попадают в верхний заворот сустава с латеральной стороны. Альтернативный метод: левой рукой смещают надколенник кнаружи, а правой — находят середину надколенника и, отступив на 0,3—0,5 см книзу от нижнего края надколенника, вводят иглу в полость сустава в проксимальном направлении. При этом возможно ощущение «провала» иглы в полость. Можно использовать симметричный доступ и с внутренней стороны.

Пункция I плюснефалангового сустава.

Исследование может быть проведено на медиальной поверхности, с использованием оранжевой иглы и 1-миллилитрового шприца. Для этого нужно определить среднюю линию и немного размять ноги пациента. Это откроет среднюю линию, делая ее более ощутимой и видимой. Иглу вставляют в верхнюю сторону совместной линии ниже разгибателей сухожилий. Если среднюю линию нелегко определить, нужно пальпировать дистальный метафиз I плюсневой кости и вставить иглу дистальнее этого ориентира, перемещая ее немного, если встречается костное сопротивление.

Вид кристаллов МУН и ПА при поляризационной микроскопии

Кристаллы МУН обладают двойным лучепреломлением, имеют игловидную форму, голубую или желтую окраску в зависимости от расположения по отношению к лучу. Кристаллы ПФК обладают лишь слабым двулучепреломлением, имеют форму ромбов или палочек и в зависимости от их расположения по отношению к лучу проходящего света выглядят синими или белыми. Кристаллы гидроксиапатита не обладают двойным лучепреломлением из-за своих очень мелких размеров. Отдельные кристаллы апатита настолько малы, что их невозможно визуализировать в ходе электронной микроскопии, но их массивные сферулиты могу быть выявлены при окрашивании кальция. Длина большинства кристаллов МУН и ПФК составляет от 3 до 20 мкм. Чтобы убедиться, что кристаллы содержат кальций, их можно окрасить ализариновым красным S: 20 мкл СЖ смешивают на стекле с 20 мкл 2% раствора ализарина красного S и накрывают покровным стеком. Большое значение имеет контроль рН отфильтрованного раствора ализаринового красного S (оптимальный рН — 4,2). Следует учитывать, что при исследовании в поляризованном свете определяется примерно 1/5 часть всех кристаллов ПФК. В последнее время для визуализации кри-сталлов ПФК предлагается использовать люминесцентную микроскопию с применением кальций-чувствительного флуоресцентного зонда Fluo-4. Данный метод позволяет проводить и проточную цитометрию для быстрого полуколичественного анализа кристаллов.

Пункция суставов с последующим исследованием СЖ — незаменимый диагностический метод, позволяющий в большинстве случаев при правильном методологическом подходе идентифицировать различные кристаллы и распознать подагру и ПФА даже в межприступный период.

Консультации специалистов

Врач лечебной физкультуры;

Врач-ортопед;

Эндокринолог;

Врач-офтальмолог.

Дифференциальный диагноз

Подагра;

Остеоартроз;

Ревматоидный артрит;

Артропатия Шарко;

Септический артрит;

Артрит, связанный с гемохроматозом.

Цели терапии

Уменьшение болевого синдрома;

Лечение сопутствующей патологии;

Тактика лечения

Нефармакологические методы и фармакологическое лечение в соответствии с клиническими фенотипами и факторами риска пациента.

При бессимптомной форме БДПК следует ограничиться терапией основного заболевания, являющихся причиной обменных нарушений, способствующих образованию кристаллов

ПФК.

Лечение ОА с кристаллами ПФК проводится так же, как и при ОА без кристаллов.  При острой и хронической формах заболевания в большинстве случаев требуется дифференцированный подход.

При БДПФК не разработано лекарственных препаратов, способных влиять на кристаллообразова-

ние, поэтому используются лишь симптоматические средства.

Список лекарственных средств, применяемых при БДПК(нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), колхицин, низкие дозы глюкокортикоидов(ГК), гидроксихлорохин (ГХ), метотрексат (МТ), генно-инженерные биологические препараты – ингибиторы интерлейкина 1 (ИЛ1)]. Также есть данные об эффективности препаратов магния у пациентов с БДПК при наличии гипомагниемии и применении адренокортикотропного гормона (АКТГ)

Показания для госпитализации

Обострение заболевания;

Неэффективность противовоспалительной терапии

Немедикаментозное лечение

Снижение массы тела;

Использование тепла/холода;

Покой

Ортезы;

Упражнения;

Медикаментозное лечение

  1. Терапия болезни депонирования кристаллов пирофосфата кальция (БДПК), как и

терапия подагры, варьирует в зависимости от проявлений болезни.

  1. Для острого артрита с кристаллами ПФК оптимальным и безопасным лечением являются холодовые аппликации, покой, аспирация суставной жидкости и внутрисуставное введение длительно действующих глюкокортикоидов (ГК). Для многих больных этого может быть достаточно.
  2. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) перорально (при необходимости с гастропротективной терапией) и низкие дозы колхицина (0,5 мг 3–4раза в день с или без начальной дозы в 1 мг) являются эффективными подходами к терапии острого артрита, вызванного депонированием кристаллов ПФК, тем не менее, их использование, зачастую, лимитируется токсичностью и наличием коморбидности, особенно у пожилых.
  3. Короткий курс пероральных ГК или адренокортикотропного гормона перорально/парентерально может быть эффективен при остром артрите с кристаллами ПФК в

случае отсутствия ответа на внутрисуставное введение ГК и также является альтернативой колхицину и/или НПВП.

  1. Профилактика частых атак артрита с кристаллами ПФК может проводиться низкими дозами колхицина (0,5–1 мг ежедневно) или низкими дозами НПВП (с гастропротективной терапией при необходимости).
  2. Ведение и лечение больных с ОА с кристаллами ПФК такое же, как и без них. ОА с кристаллами ПФК отличается от неосложненного ОА выраженностью воспалительных реакций и большим количеством пораженных суставов, в целом терапевтическая тактика при этих заболеваниях признана одинаковой.
  3. При хроническом воспалительном артрите терапия включает прием НПВП (при необходимости на фоне гастропротективной терапии), колхицин (0,5—1 мг в день), низкие дозы ГК, метотрексат и гидроксихлорохин.
  4. При выявлении сопутствующих заболеваний, таких как первичный гиперпаратиреоидизм, гемохроматоз или гипомагниемия, должно проводиться соответствующее лечение.

Комментарий. У больных с БДПК в 3 раза чаще встречаются первичный гиперпаратиреоидизм, а также гемохроматоз и гипомагниемия.

  1. В настоящее время неизвестна терапия, модифицирующая формирование или растворяющая кристаллы ПФК. Бессимптомное депонирование кристаллов ПФК не является показанием для терапии.

Отдельные лекарственные препараты, применяемые при БДПК

Колхицин

Колхицин, наряду с НПВП, является препаратом

первой линии для лечения острого приступа при микро-

кристаллических артритах. Классическая схема лечения колхицином (1 мг, далее по 0,5 мг

каждые 2 ч до возникновения неблагоприятных реакций –НР – или выздоровления) устарела и не может использо-ваться из-за осложнений, возникающих в подавляющем большинстве случаев. При дозозависимой токсичности была показана равная эффективность малых и высоких доз препарата при микрокристаллических артритах. При лечении хронического артрита колхицин, как правило, назначается по 1 мг/сут, что обеспечивает снижение интенсивности боли более чем на 30% у больных ОА с кристаллами ПФК и рецидивирующим синовитом.

Нестероидные противовоспалительные препараты

НПВП рекомендуются в качестве одного из первых средств лечения острого артрита при БДПК. Нет никаких доказательств, демонстрирующих различия эффективности разных НПВП. При БДПК могут назначаться как неселективные НПВП, так и селективные ингибиторы циклооксигеназы 2. Раннее начало терапии НПВП в максимальных терапевтических дозах является ключом к быстрому успеху. Учитывая, что большинство пациентов – пожилые люди, профиль безопасности НПВП должен быть тщательно рассмотрен до того, как они будут рекомендованы. Риск токсического действия ибупрофена и напроксена был выше, чем у целекоксиба. Применение   амтолметина гуацина у пациента с сочетанием подагры и БДПК для купирования приступа артрита и дальнейшей профилактики обострений заболевания возможно на протяжении 6 мес . 4-недельный курс терапии мелоксикамом, вначале в дозе 15 мг (1,5 мл внутримышечно) 1 раз в день в течение 5 дней, затем – внутрь в дозе 7,5 мг 1 раз в день. Обычно острый приступ артрита купируется в течение 10 дней у всех пациентов. У большинства пациентов нет необходимости в поддерживающей терапии, но часть больных – с часто рецидивирующим острым или хроническим артритом – нуждаются в непрерывном лечении.

Глюкокортикоиды

ГК широко используются в лечении острого артрита. Одной из причин их частого применения является то, что он встречается у пожилых пациентов, которым назначение НПВП и колхицина часто бывает противопоказано. Внутрисуставное введение ГК может быть особенно полезно при лечении острого моно- или олигоартрита. Однако следует помнить, что острый артрит при БДПК может сочетаться с септическим артритом и ГК не следует использовать до тех пор, пока инфекция не будет исключена. ГК могут купировать сильную боль более эффективно, чем НПВП.

Применение АКТГ (Адренокортикотропный гормон).

 Имеются данные об эффективности парентерального введения АКТГ при остром микрокристаллическом артрите и БДПК. Показания для использования АКТГ включали выраженную сердечную и почечную недостаточность, неэффективность НПВП. Артрит купируется в среднем за 4,2 дня. Внутримышечное введение 1 мг АКТГ быстро купирует острый артрит при БДПК без какого-либо неблагоприятного воздействия, но при назначении следует исходно использовать низкие дозы (5–10 мг/сут) преднизолона.

* Препарат АКТГ (кортикотропин или адренокортикотропный гормон) – относится к фармакологической группе гормональных препаратов. Основное действующее получают из передних долей гипофиза крупного рогатого скота или свиней – кортикотропин. 

Препарат АКТГ выпускается в форме стерильного сухого порошка по 10, 20 и 40 ЕД во флаконах.

Раствор АКТГ готовят из расчёта 10 ЕД в 1 мл. Максимальная разовая дозировка АКТГ при внутримышечном введении составляет 30 ЕД. Суточная дозировка – 100 ЕД.

Для получения быстрого эффекта – в/в капельно (в разведении 500 мл 0.9% раствора NaCl). Раствор для инъекций готовят ех tempore.

При подагре АКТГ назначают по 10–15 ЕД 4 раза в день до стихания острых явлений, затем по 20–40 ЕД в сутки в течение 15–20 дней.

Гидроксихлорохин

ГХ обладает широким спектром терапевтического воздействия и имеет своеобразные молекулярные механизмы фармакологической активности с многочисленными эффектами в отношении клеточных иммунных реакций и синтеза провоспалительных цитокинов.  Препарат стабилизирует мембраны лизосом, подавлять хемотаксис лейкоцитов и образование супероксидных радикалов, снижает синтез фибронектина и фибриногена, а также влияет на апоптоз, что свидетельствует о наличии у ГХ противовоспалительного, иммуномодулирующего, фотопротективного, антиоксидантного, антимикробного, антиагрегантного, гиполипидемического, гипогликемического и анальгетического действия. Отмечается на 30% уменьшение числа припухших (ЧПС) и болезненных (ЧБС) суставов на фоне лечения ГХ в течение 6 мес.

Метотрексат

Некоторые авторы использовали МТ при БДПК при резистентном к иной терапии тяжелом артрите в течение длительного времени (от 6 до 81 мес), дозы МТ варьировали от 5 до 20 мг в неделю. Снижалась частота приступов, уменьшалась интенсивность боли, ЧБС и ЧПС. Выдвинуто предположение, что кристаллы ПФК не могут быть причиной симптомов у некоторых пациентов, получавших МТ с хорошим ответом. Кристаллы ПФК – это обычное явление у пожилых пациентов, они встречаются у 16–43% лиц старше 80 лет. Кристаллы ПФК могут обнаруживаться в СЖ или как ХК по данным рентгенографии у пациентов с другими типами артрита. Описание стойкого полиартрита как варианта БДПК («псевдоревматоидный артрит», по D. McCarty) позволяет классифицировать серонегативный ревматоидный артрит (РА) у пожилых пациентов с ХК или кристаллами ПФК в СЖ как проявление БДПК. Ответ на МТ у таких пациентов можно объяснить, если рассматривать такие случаи как сочетание серонегативного РА и кристаллов ПФК. Пациенты с хроническим артритом при БДПК в начальный период лечения в течение 3 мес получали колхицин по 1 мг/сут с последующей «отмывкой» в течение 1 мес и далее в течение 3 мес проводилось лечение МТ в дозе 20 мг/нед подкожно. Основание для назначения МТ – полиартикулярный  ревматоидоподобный  хронический  артрит у пациентов с БДПК.

Генно-инженерные биологические препараты

Главным индуктором развития острого воспаления у больных микрокристаллическими артритами является

стимуляция кристаллами синтеза ИЛ1β путем активации цитозольного белка криопирина (NLRP3), в свою очередь,

активирующего каспазу 1, под действием которой и образуется активная форма ИЛ1β, стимулирующая различные

типы клеток – эффекторов воспаления.

Описана эффективности анакинры (ингибитора ИЛ1β) при острых и хронических артритах у пациентов с БДПК.

При БДПК и идиопатическом гиперостозе скелета, применялся в течение 9 лет ингибитор фактора некроза опухоли α (ФНОα) инфликсимаб, инфузии которого купировали артрит и уменьшали интенсивность болей в суставах и позвоночнике.  Описано применением ингибитора рецептора ИЛ6 тоцилизумаба при неэффективности ранее проводимой терапии ингибитором ИЛ1β.

Патогенетическая терапия

Эктонуклеотидная пирофосфатаза/фосфодиэстераза 1 (ЭНПФ1) является основным фактором, определяющим внеклеточный уровень пирофосфата, и является потенциальной мишенью для вмешательств, направленных на предотвращение и лечение БДПК. Недавно был синтезирован и описан новый специфический ингибитор ЭНПФ1 – SK4A. Показано, что SK4A не был токсичен для хондроцитов и стабилен в культуральной среде и плазме человека. SK4A эффективно ингибирует активность ЭНПФ1 во всей хрящевой ткани, хондроцитах и МВ и снижает осаждение кальция, индуцированного АТФ. Таким образом, нуклеотидные аналоги, такие как SK4A, могут быть разработаны в качестве мощных и специфических ингибиторов ЭНПФ1 с целью снижения уровня внеклеточного пирофосфата в человеческом хряще с целью профилактики и лечения БДПК

Алгоритм лечения острого и хронического артрита при БДПК (рис. 1 и 2). По Владимиров С.А., Елисеев М.С.(2018)г. Научно-практическая ревматология. 2018;56(6):746–752

Комментарий к терапевтическим алгоритмам.

Препаратом первой линии является колхицин в дозе 1 мг/сут, при неэффективности или противопоказаниях для использования колхицина следует рассматривать вопрос о назначении НПВП с ингибитором протонной помпы или без него в максимально переносимых дозах. При неэффективности или противопоказанияхдля назначения НПВП возможно назначение ГК (при моно- или олигоартрите они могут вводиться внутрисуставно). При неэффективности этой терапии острого артрита следует рассмотреть вопрос о назначении обезболивающих препаратов или ингибиторов ИЛ1β. При неэффективности или противопоказаниях для назначения колхицина и НПВП при хроническом артрите возможно назначение ГХ по 200–400 мг/сут, а при неэффективности или противопоказаниях для применения ГХ (тяжелое поражение глаз) может быть использован МТ в дозе 10–25 мг/нед. При неэффективности или плохой переносимости МТ следует рассматривать назначение низких доз ГК (5–10 мг/сут). При моно- или олигоартрите возможно их внутрисуставное введение. При неэффективности такого лечения следует решить вопрос о назначениикомбинированной терапии или ингибитора ИЛ1β.

Хирургическое лечение

Эндопротезированиесуставов;

Прогноз

В целом прогноз при ПФА относительно благоприятный.

Причины смерти

Сопутствующая возрастная или фоновая патология;

Инфекционный артрит;

Анкилоз позвоночника, множественные поражения суставов с остеолизом, если болезнь начинается в детстве;

Исход заболеваний, вызывающих вторичную ПФА.

Диспансеризация

Клинические анализы крови и мочи, ЭКГ, рентгенография ОГК и пораженных суставов выполняют 2 раза в год. Плановый осмотр ревматологом (участковым терапевтом, врачом общей практики) осуществляется 2 раза в год.

СУПЛЕМЕНТАРНЫЕ данные [англ. Supplementary data, дополнительные ДАННЫЕ]

Zhang W, Doherty M, Bardin T, et al.

«European League Against  Rheumatism recommendations for calcium pyrophosphate deposition.

Part I: terminology and diagnosis. »

 Ann Rheum Dis. 2011;70(4):563–70. DOI: 10.1136/ard.2010.139105.

B Frediani, G Filippou, P Falsetti, S Lorenzini, F Baldi, C Acciai, C Siagkri, D Marotto, M Galeazzi,

R Marcolongo 

«Diagnosis of calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition disease: ultrasonographic criteria»

Ann Rheum Dis 2005; 64:638–640. doi: 10.1136/ard.2004.024109

Изменения по типу хондрокальциноза при рентгенографии коленного сустава (показан стрелкой).

Изменения по типу хондрокальциноза при УЗИ (показан стрелкой).

Таблица локализации депозитов ПФК по данным УЗИ/рентгенографии и типы паттернов (B Frediani et all, 2005).

Рис. 1. Ультрасонографический аспект трех различных паттернов, используемых в исследовании для определения кальцификации ПФК. (А) тонкая гиперэхогенная полоса на суставной  поверхности  гиалинового хряща бедренной кости (стрелки), (Б) несколько сверкающих пятен в боковом мениске коленного сустава (стрелки); (в) подвижноегиперэхогенное отложение, не создающее заднего затенения (мозоли) в субакромиальных бурсах плеча.