Клинические и эпидемиологические исследования
Расширенный отчет (август 2017)
Авторы
Cecilia Orellana1,
Saedis Saevarsdottir1,2,
Lars Klareskog2,
Elizabeth W Karlson3,
Lars Alfredsson1,4,
Camilla Bengtsson1
Author affiliations
1Institute of Environmental Medicine, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
2Rheumatology Unit, Department of Medicine, Solna, Karolinska University Hospital and Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
3Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA
4Centre for Occupational and Environmental Medicine, Stockholm County Council, Stockholm, Sweden
Correspondence to Cecilia Orellana, Institute of Environmental Medicine, Karolinska Institutet, Box 210, S1171 77 Stockholm, Sweden;
cecilia.orellana@ki.se
Аннотация
Цели Изучить, является ли использование оральных контрацептивов (ОК) oral contraceptive (OC) или грудного вскармливания breastfeeding (BF) влияют на риск ревматоидного артрита (РА), стратификации случаях присутствие/отсутствие по наличию антицитрулиновых антител (АЦЦП) (anticitrullinated protein antibodies (ACPA)), и взаимодействуют ли эти факторы с известными рисками факторы в развитии AЦЦП-позитивных РА.
Методы Женщины лет ≥18, участников шведской эпидемиологического расследования РА, популяционно ориентированные случай контроль исследования (2641 случаев/4251 контрольная группа), обширный вопросник относительно OC, BF и потенциальных вмешивающиеся факторы. Мы рассчитали ORs, с 95% стран СНГ, с поправкой на возраст, жилой район, Курение и потребление алкоголя. Причитающаяся доля Attributable proportion для оценки взаимодействия (AP) использовалось для исключения наличие влияния.
Результаты По сравнению с никогда не пользователей, когда-либо и постоянных OC пользователей отмечалось снижение риска развития РА AЦЦП-позитивные (OR = 0,84 (95% CI от 0,74 до 0,96); OR = 0,83 (95% CI от 0,73 до 0,95), соответственно). Существенных ассоциации не были найдены для РА ACPA-отрицательные. Длительность использования OC (> 7 лет против никогда не используйте) уменьшает риск как ACPA-позитивные (p = 0.0037) и ACPA-отрицательных РА (p = 0.0356).
Длительное BF уменьшает риск только РА ACPA-положительным образом дозозависимый (p = 0.0086), но эта тенденция не проявляется после корректировок. Было отмечено значительное взаимодействие между отсутствие использования OC и курение (AP = 0,28 (95% CI от 0,14-0.42)) на риск ACPA-позитивных РА. Взаимодействия не были найдены для BF.
Выводы OC уменьшает риск РА, особенно ACPA-позитивных РА, где было отмечено взаимосвязь с курением. Длительность использования OC уменьшенный риск обеих вариантов болезней. Мы не смогли подтвердить связь между BF и снижению риска РА ACPA-положительных или ACPA-отрицательные
Введение
Ревматоидного артрита (РА один из наиболее распространенных аутоиммунных заболеваний, с сложного взаимодействия генетических и экологических факторов в его этиологии. Поскольку болезнь два-три раза больше распространено среди женщин по сравнению с мужчинами, предполагается, что гормональные и репродуктивные факторы может частично объяснить это различие по полу.
Относительно оральных контрацептивов (ОК) использования и риск РА, некоторые исследования показали обратную ассоциацию, но большинство докладов не смогли продемонстрировать ассоциацию. Только в нескольких предыдущих докладах учитывалась серопозитивная реакции, либо изучения классических ревматоидный фактор (РФ) или наличие/АЦЦП (ACPA). Кроме того, разрозненные результаты пока могут быть объяснены методологические вопросы, как использование распространенных случаев для анализа, включение непопуляционного подхода или относительно небольшое число случаев.
Грудное вскармливание (BF) был связан с снижение риска развития РА, и длительность BF, как представляется, имеют сильные ассоциации. Однако некоторые исследования показали повышенный риск РА. Анализы принимая серопозитивной реакции во внимание дали разные результаты. Среди них Berglin et al сообщил, что более продолжительную историю BF предоставляется более высокий риск РА среди тех, перевозящих вариант PTPN22 1858T или были положительными для ACPA или РФ. Отдельно от этих исследований, влияние BF на ACPA-положительная/ACPA-отрицательная РА не изучалось.
Для подгруппы ACPA-позитивных РА, было выявлено несколько факторов риска, включая курение, PTPN22 * R620W (1858-C/T) аллеля риска и HLA-DRB1 совместно аллеля epitope (SE). Напротив, для подгруппы ACPA-отрицательных РА, лишь несколько факторов риска были определены. ACPA-статус и классические РФ высоко коррелируют, и факторы риска для серопозитивных /отрицательных РА ведут себя аналогично.
Целью данного исследования было изучить связь между использования OC и общая история BF среди рожавшим женщинам и риск развития РА стратификации случаев по ACPA-статус (позитивных/негативных), с использованием данных из больших популяционных случай – контроль исследование. Кроме того, цель заключалась в том, чтобы изучить потенциальные дополнительное взаимодействия между BF и OC, соответственно, в отношении известных факторов риска для болезни ACPA-позитивных, а именно Курение статус, наличие SE аллелей и PTPN22 гена.
Метод
Дизайн исследования
Это исследование основывалось на данных от шведского эпидемиологического расследования по РА (EIRA) состоит из женщин старше 18 лет, проживающих в определенных географических районах Швеции, между 1996 и 2014. Общий дизайн EIRA исследования были описаны подробно в другом месте. Случаи РА диагностированы ревматологов и включены, если они соответствовали американского колледжа ревматологии 1987 критерии или новейшие критерии РА 2010. 24 случая были диагностированы только по новым критериям. Контрольная группа были случайным образом выбраны из регистра населения и соответствует случаев возраст (5-летняя группа) и жилой район. Для получения дополнительной информации посмотреть онлайн дополнительный текст
(онлайн 1 дополнительный файл). Все участники представили письменного информированного согласия, и этические утверждения был получен из региональных этические Наблюдательный Совет на Каролинский институт, Стокгольм, Швеция.
[-ecs-article-153593-resources-2017-211620_Orellana_reviewed_supplementary_material_AC_clean_CO.docx]
Сбор данных
Участники обширный вопросник относительно образа жизни и экологического воздействия, включая использования OC, BF и потенциальных вмешивающиеся факторы. Информация об использовании OC был доступен для весь исследуемый период, тогда как информация о истории BF среди рожавшей женщины только был доступен с 2006 года.
Между 1996 и 2014 были определены в общей сложности 2809 случаев и 5312 контроля; случаев, 2676 (95%) и 4251 контроля (80 процентов) ответили на вопросник. Образцы крови были доступны из всех участвующих случаев.
Анализы антител и генотипирования
Образцы крови для ACPA-статуса с помощью теста ELISA Immunoscan-РА Mark2 (евро-диагностика, Мальмё, Швеция). Порогового значения для ACPA-позитивных РА был 25 ед/мл. В общей сложности 35 и 13 случаев, недостаток информации о статусе ACPA были исключены из анализа OC и BF, соответственно.
Генотипирование генов PTPN22 и HLA-DRB1 был проведен как описано ранее. Среди генов HLA-DRB1 DRB1 * 01, DRB1 * 04 и DRB1 * 10 гены были определены как SE аллелей. Любой генотип, содержащие 1 или 2 этих генов было рассмотрено как имеющие «любой SE аллеля», против тех, кто, не имея никаких генов («не SE аллели»).
Воздействия
Год, в котором произошли первые симптомы РА был определен как год индекс для каждого случая. В контрольной группе были затем назначен индекс год их соответствующего дела.
Текущих пользователей OCs были определены как те, кто в настоящее время используют OCs в году индекс, и кто начал по крайней мере за год до индекса год. Участники, которые начали OC использовать индекс-год (четыре случая / семь контроль) и те с отсутствующей информации об использовании OC (59 случаев/115 элементы управления) были исключены из анализа. Последние пользователи были определены как те, которые использовали OCs в прошлом и прекратили по крайней мере за год до года индекс. Участники были определены как текущих и прошлых пользователей никогда не пользователи были женщины, которые не использовали OCs в любое время до индекса год.
Рожавшей женщины были определены как те, которые родили до или вовремя индекс год. Общая история BF среди рожавшей женщины была рассчитана как сумма продолжительности BF для каждого ребенка, родился и классифицируются как 0 – 6, 7-12 и ≥13 месяцев, согласно квартили распределения среди контроля. Участники с недостающей информации по истории BF (78 случаев/148 контроль) были исключены из анализа. Рожавшим женщинам, которые не имели грудного вскармливания (два контроля случаев/14) были включены в категорию ссылка.
Статистический анализ
Отношения шансов (OR) с 95% доверительными интервалами (CI) РА общей, ACPA-позитивных и РА ACPA-отрицательные, связанные с OC использованием и BF были рассчитаны путем безусловного логистической регрессии. Относительно использования OC в настоящее время/в прошлое/когда-нибудь пользователей были сопоставлены с никогда не пользователей. Продолжительность использования OC был классифицируются согласно значение медианы среди элементов управления (≤7 /> 7 лет). Для анализа BF, кратчайший срок BF (0-6 месяцев) был использован в качестве категории ссылок.
Все анализы были скорректированы для сопоставления переменных (жилой район и возраст). Мы провели дополнительные корректировки (каждой переменной был исследован отдельно) для четности (да/нет), количество детей (1, 2, 3 и ≥4), индекс массы тела (< 25/≥25 кг/м2), климактерический статус, использование после менопаузы гормональная терапия (когда-нибудь/никогда), возраст менархе (≤11, 12, 13 и ≥14 лет), возраст при рождении первого ребенка (< 22, 22 – 24, 25 – 29 и > 29 лет), время между последний поставленный ребенка и индекс год (0 – 24, 25 – 30, 31 – 37 и > 37 годы), индекс год интервалами, высшее образование (да/нет), индекс-год, курения сигарет (0 – < 10, ≥10 – < 20 и ≥20) и потребление алкоголя (низкий (в том числе не пьет), средний и высокий). Мы также скорректированы для OC использовать при анализе BF как основной экспозиции и наоборот. Только Курение и потребление алкоголя внесли изменения в ORs и были сохранены в окончательный анализ.
Потенциальное взаимодействие оценивалась с использованием отход от аддитивности эффектов (добавка взаимодействие), как это было предложено Ротман. Мы проверили для взаимодействия таким же образом для использования OC и BF с установившимися факторами риска РА: Курение, SE аллелей и PTPN22 риск аллеля.
Для оценки взаимодействия, объясняется доли за счет взаимодействия (AP) было рассчитано вместе с 95% ДИ (CI). AP является доля случаев среди людей, подверженных два взаимодействующих факторов, с указанием их совместное действие отдельно от суммы их независимых эффектов. Для получения дополнительной информации посмотреть онлайн дополнительный текст.
Все анализы были проведены с использованием системы статистического анализа Statistical Analysis System (SAS) V.9.4.
Результаты
В общей сложности 2641 случаев и 4251 контроля были доступны для OC анализов. В целом 1756 (66,5%) случаи ACPA-позитивных и среднее время между симптомов и диагностики было 10 месяцев для обоих ACPA вариантов. В общей сложности 2578 случаев и 4129 элементов были включены в анализ OC после всех исключений. Для BF, в общей сложности 1242 случаев и 2658 контроль были доступны для анализа (на период 2006 – 2014), которых 884 случаев и 1949 контроль где рожавшей женщины с доступной истории BF. Базовые характеристики участников представлены в
таблице 1.
Таблица 1
Характеристики случаев и группы контроля. EIRA, Швеция, 1996 – 2014
| Случаев (n = 2641)
N (%), за |
Группа контроля (n = 4251)
N (%), за |
| ACPA-положительных РА
1756 (66,5%) |
ACPA-отрицательных РА
885 (33,5%) |
| Возраст при включении (лет) |
50.9±13.0 |
52.0±13.5 |
51.4±13.4 |
| Возраст менархе (лет) |
13.2±1.4 |
13.2±1.4 |
13.1±1.5 |
| Рожавшим |
1375 (78.3) |
718 (81,1) |
3376 (79,4) |
| Количество детей |
2.2±1.2 |
2.2±0.8 |
2.2±0.9 |
| Возраст при рождении первого ребенка (лет) |
24.8±4.9 |
24.5±4.9 |
25.6±5.0 * |
| Возраст в менопаузе (лет) |
49.6±5.6 |
49.8±5.3 |
50.0±5.4 |
| Use† оральных контрацептивов |
| Когда-либо |
1135 (64,7) |
582 (65.8) |
2862 (67,4) ‡ |
| В настоящее время |
134 (7,6) |
61 (6,9) |
331 (7,8) |
| В Прошлом |
1001 (57,1) |
521 (58,9) |
‡ 2531 (59,6) |
| Никогда не |
572 (32,6) |
289 (32,7) |
1267 (29.9) |
| Выбывшие |
46 (2.6) |
13 (1.5) |
115 (2.7) |
- Грудного вскармливания (месяцев)
|
| Нет |
1 (0.1) |
1 (0,3) |
14 (0,7) |
| 1-6 |
193 (28,7) |
80 (27,6) |
519 (24,7) |
| 7-12 |
192 (28,6) |
83 (28,6) |
574 (27,4) |
| ≥13 |
234 (34,8) |
100 (34,5) |
842 (40.1) |
| Выбывшие |
52 (7,7) |
26 (9.0) |
148 (7.1) |
| Общая продолжительность грудного вскармливания (в месяцах) в сравнении § |
| Один ребенок |
6.4±5.6 |
4.8±2.7 |
6.9±5.4 |
| Двое детей |
11.7±8.2 |
11.7±8.1 |
12.4±8.3 |
| Трое детей или более |
22.5±18.1 |
19.5±12.9 |
20.7±13.9 |
| Когда-нибудь использовать гормонов в постменопаузеPostmenopausal Hormone PMH ¶ |
117 (26,3) |
67 (29,7) |
412 (29.5) |
| ИМТ BMI ≥25 кг/м2 |
749 (42,7) |
409 (46,2) |
‡ 1704 (40.1) |
| Высшее образование |
469 (26,7) |
251 (28,4) |
1425 (33,5) * |
| Постоянно куривших |
1175 (66.9) |
531 (60.0) |
2266 (53,3) * |
| Пачка- лет Pack-years |
| Никогда не курящих |
571 (32.5) |
348 (39,3) |
1943 (45,7) |
| 0 – 10*количество сигарет |
367 (20,9) |
185 (21,0) |
963 (22,7) ‡ |
| 10 – 20 |
316 (18,0) |
132 (14,9) |
531 (12,5) * |
| ≥20 |
409 (23,3) |
149 (16,8) |
530 (12,5) * |
| Другие |
82 (4,7) |
63 (7.1) |
243 (5,7) ‡ |
| Выбывшие |
11 (0,6) |
8 (0,9) |
41 (0,9) |
| Потребление алкоголя |
| Непьющих |
213 (12,1) |
100 (11,3) |
330 (7,8) * |
| Низкая |
892 (50.9) |
418 (47,3) |
1991 (46,9) |
| Умеренный |
408 (23,3) |
228 (25,8) |
1045 (24,6) |
| Высокая |
235 (13,4) |
138 (15,6) |
864 (20,4) * |
| Выбывшие |
5 (0,3) |
0 (0) |
14 (0,3) |
Базовые характеристики среди участников, которые ответили на вопросник, за исключением без определения ACPA-статус (35 случаев).
Информация о возраст менархе и возраста менопаузы доступны для группы контроля, 1211 случаев/2596 и 757 случаев/1548 контроля, соответственно.
Пачка- год определяется как 20 выкуриваемых каждый день в течение 1 года. Категория «Другие» включает те другие табак, чем сигареты (например, сигариллы, сигары или трубочный табак).
Потребление алкоголя, определяется как количество порций алкоголя в неделю (один напиток = 12 г спирта) и классифицированы согласно квартили распределения среди всей группы контроля. Для анализа были объединены две низкие категории (не пьющих и низкое потребление).
* p значение <0,0001 разницу между случаями и контролем.
†Oral контрацепции использовать после исключения из четырех случаев / семь контроля, которые начали использовать вовремя года- индекс. Когда-либо использование оральных контрацептивов является суммой текущих и прошлых использования.
‡p значение <0.05 за разницу между случаями и контролем.
- Данные по вопросам грудного вскармливания для 884 случаев и 1949 контроля (все рожавшей женщины) с 2006 года. Квартили распределения среди контроля, с две самые высокими категории объединены в одну.
¶ Только среди женщин в постменопаузе.
ACPA, anticitrullinated протеина антитела; BMI, индекс массы тела; EIRA, эпидемиологическое расследование ревматоидного артрита; PMH, после менопаузы гормональная терапия; РА, ревматоидный артрит.
ACPA, anticitrullinated protein antibodies; BMI, body mass index; EIRA, Epidemiological Investigation of Rheumatoid Arthritis; PMH, postmenopausal hormone therapy; RA, rheumatoid arthritis.
Использование OC и риск РА
Когда-нибудь пользователей OCs было снижение шансов развития РА общий по сравнению с никогда не пользователей (OR = 0,87, 95% ДИ от 0,78 до 0,97). OR для текущего и прошлых пользователей были 0.85 (95% ДИ от 0,68 до 1,06) и 0,87 (95% ДИ 0.78 до 0,98), соответственно. Ассоциация между когда-либо и в прошлом OC использовать был значительным для ACPA-положительный, но не меньше подтипа РА ACPA-отрицательных и оставался значительным после регулировки для пачки – годы курение и потребление алкоголя (
Таблица 2).
Таблица 2
ORs развития РА в целом и ACPA-положительная/ACPA-отрицательная РА при оральных контрацептивов использования. EIRA, Швеция, 1996 – 2014
| ACPA статус |
Использование оральных контрацептивов* |
CA/Co |
ИЛИ (95% CI)† |
ИЛИ (95% CI)‡ |
| Общая РА |
Когда-либо |
1717/2862 |
0.87 (0,78 до 0,97) |
0.87 (0,78 до 0,98) |
| настоящее |
195/331 |
0,85 (0,68 до 1,06) |
0,89 (0,71-1,12) |
| Прошлое |
1522/2531 |
0.87 (0,78 до 0,98) |
0.87 (0,78 до 0,98) |
| Никогда не |
861/1267 |
1.0 |
1.0 |
| Выбывшие |
59/115 |
– |
– |
| ACPA-положительный |
Когда-либо |
1135/2862 |
0.84 (0,74 до 0,95) |
0.84 (0,74 до 0,96) |
| Настоящее |
134/331 |
0,86 (0,67 до 1.11) |
0,92 (0,71 до 1.19) |
| Прошлое |
1001/2531 |
0.84 (0,74 до 0,95) |
0,83 (0,73 до 0,95) |
| Никогда не |
572/1267 |
1.0 |
1.0 |
| Выбывшие |
46/115 |
– |
– |
| ACPA-отрицательные |
Когда-либо |
582/2862 |
0,94 (0,80 до 1.10) |
0.93 (0,79 до 1.10) |
| настоящее |
61/331 |
0,83 (0,59 до 1,17) |
0,81 (0,57 до 1.16) |
| Прошлое |
521/2531 |
0,95 (0.80-1,12) |
0,94 (0,79 до 1.11) |
| Никогда не |
289/1267 |
1.0 |
1.0 |
| Выбывшие |
13/115 |
– |
– |
↵* участников, которые начали OC использовать вовремя индекс-год (четыре случая / семь контроль) были исключены из анализа. Когда-нибудь это сумма текущих и прошлых OC пользователей.
↵†Скорректированные для возраста и жилой район.
↵‡ Скорректированные для возраста, жилой район, Курение (пачка- лет) и потребление алкоголя (низкий (в том числе не пьет), средний и высокий).
ACPA, anticitrullinated протеина антитела; CA/Co, количество случаев/контроля; EIRA, эпидемиологическое расследование ревматоидного артрита; OC, оральных контрацептивов; РА, ревматоидный артрит.
ACPA, anticitrullinated protein antibodies; Ca/Co, number of cases/controls; EIRA, Epidemiological Investigation of Rheumatoid Arthritis; OC, oral contraceptive; RA, rheumatoid arthritis.
Более длительный срок использования когда-либо OC (выше значение медианы 7 лет) был связан с снижения риска РА общий (OR = 0,81, 95% ДИ 0,71-0,92). Тенденция с более длительный срок был значительным для обеих ACPA-позитивные (p = 0.0037) и ACPA-отрицательных РА (p = 0.0356). Аналогичный результат было отмечено для прошлых OC использовать за исключением ACPA-отрицательных РА, вероятно из-за отсутствия влияния (
Таблица 3). Отдельный анализ для OC, используя РФ дали аналогичные результаты (данные не показаны).
Посмотреть эту таблицу:
Таблица 3
ORs развития РА в целом и ACPA-положительная/ACPA-отрицательная РА по продолжительности оральных контрацептивов использовать. EIRA, Швеция, 1996 – 2014
| ACPA-статус |
Продолжительность использования OC* |
Когда-либо использования OC |
Текущее использование OC |
Использование в прошлом OC |
| CA/Co |
ИЛИ (95% CI) † |
CA/Co |
ИЛИ (95% CI) † |
CA/Co |
ИЛИ (95% CI) † |
| Общая РА |
Никогда не |
852/1245 |
1.0 |
852/1245 |
1.0 |
852/1245 |
1.0 |
| ≤7 лет |
865/1348 |
0,94 (0,83 до 1.07) |
59/85 |
1.16 (0.77 до 1,76) |
806/1263 |
0.93 (0,82 до 1,06) |
| > 7 лет |
835/1481 |
0,81 (0,71 до 0.92) |
134/242 |
0.99 (0,74-1.33) |
701/1239 |
0,81 (0,71 до 0,93) |
| Статистическое отклонение |
0,0014 |
0.9982 |
0.0021 |
| ACPA-положительный |
Никогда не |
565/1245 |
1.0 |
565/1245 |
1.0 |
565/1245 |
1.0 |
| ≤7 лет |
556/1348 |
0,89 (0,76 до 1,03) |
39/85 |
1.18 (0,73 до 1,90) |
517/1263 |
0.88 (0,75-1,02) |
| > 7 лет |
570/1481 |
0.80 (0,69 до 0,93) |
95/242 |
0,95 (0,69 до 1,32) |
475/1239 |
0.80 (0,68 до 0,93) |
| Стат. отклонение |
0.0037 |
0.8011 |
0.0039 |
| ACPA-отрицательные |
Никогда не |
287/1245 |
1.0 |
287/1245 |
1.0 |
287/1245 |
1.0 |
| ≤7 лет |
309/1348 |
1.04 (0,86 до 1,25) |
20/85 |
1.15 (0,61 до 2.18) |
289/1263 |
1.04 (0,86 до 1,25) |
| > 7 лет |
265/1481 |
0,82 (0,67 до 0.99) |
39/242 |
1.09 (0,68 до 1,74) |
226/1239 |
0,83 (0,67-1,01) |
| Стат. отклонение |
0.0356 |
0.7056 |
0.0636 |
26 случаев и 55 контроль отсутствует информация о продолжительности использования оральных контрацептивов.
↵* продолжительность OC использовать классифицируются согласно медианное значение среди контроля.
† Скорректированное для возраста, жилой район, Курение (пачка- лет) и потребление алкоголя (низкий (в том числе не пьет), средний и высокий).
ACPA, anticitrullinated протеина антитела; CA/Co, количество случаев/контроля; Айра, эпидемиологическое расследование ревматоидного артрита; OC, оральные контрацептивы; РА, ревматоидный артрит.
ACPA, anticitrullinated protein antibodies; Ca/Co, number of cases/controls; EIRA, Epidemiological Investigation of Rheumatoid Arthritis; OC, oral contraceptives; RA, rheumatoid arthritis.
BF и риск РА
По сравнению с женщинами, с грудным вскармливанием для 0-6 месяцев, те кто грудью кормили своих детей 7-12 месяцев имел OR 0,93 (95% ДИ от 0,75 до 1.14) развития РА в целом, тогда как BF при 13 месяцах или более OR 0,77 (95% ДИ от 0,63 до 0,94). Эта тенденция была статистически значимой для ACPA-положительный, но не для РА ACPA-отрицательные. Эти оценки были смягчены(ослаблены) после скорректированы на курение и потребление алкоголя (
Таблица 4). Анализ с использованием РФ вместо ACPA дали аналогичные результаты (данные не показаны).
Посмотреть эту таблицу:
Таблица 4
ORs развития РА в целом и ACPA-положительная/ACPA-отрицательная РА с учетом грудного вскармливания. EIRA, Швеция, 2006 – 2014
| ACPA-статус |
Грудное вскармливание* |
CA/Co |
ИЛИ (95% CI)† |
ИЛИ (95% CI)‡ |
| Общая РА |
≤6 месяцев |
275/533 |
1.0 |
1.0 |
| 7 – 12 месяцев |
275/574 |
0.93 (0,75 до 1.14) |
0.99 (0,80 до 1,23) |
| ≥13 месяцев |
334/842 |
0,77 (0,63-0,94) |
0.88 (0,71 до 1,08) |
| Выбывшие |
78/148 |
– |
– |
| Статист. отклонение |
– |
0.0075 |
0.1919 |
| ACPA-положительный |
≤6 месяцев |
194/533 |
1.0 |
1.0 |
| 7 – 12 месяцев |
192/574 |
0,91 (0,72 до 1,15) |
0.99 (0,78 до 1,26) |
| ≥13 месяцев |
234/842 |
0.74 (0,59 до 0,93) |
0,86 (0,68 до 1.09) |
| выбывшие |
52/148 |
– |
– |
| Стат. отклонение |
– |
0.0086 |
0.2096 |
| ACPA-отрицательные |
≤6 месяцев |
81/533 |
1.0 |
1.0 |
| 7 – 12 месяцев |
83/574 |
0,97 (0.70 до 1.35) |
1.01 (0,72 до 1,42) |
| ≥13 месяцев |
100/842 |
0,83 (0,60 до 1,15) |
0,91 (0,65 до 1.27) |
| выбывшие |
26/148 |
– |
– |
| Стат. отклонение |
– |
0.2405 |
0.5446 |
↵* продолжительность грудного вскармливания классифицируются согласно квартили ценностей среди элементов управления, объединить две самые высокие категории.
↵† Скорректированное для возраста и жилой район.
↵‡ Скорректированное для возраста, жилой район, Курение (пачка- лет) и потребление алкоголя (низкий (в том числе не пьет), средний и высокий).
ACPA, anticitrullinated протеина антитела; CA/Co, количество случаев/контроля; Айра, эпидемиологическое расследование ревматоидного артрита; РА, ревматоидный артрит.
Взаимовлияние аналитических выводов
Никогда не OC использовать среди курильщиков никогда не было связано с риском РА ACPA-позитивные (OR = 0,99, 95% ДИ 0,81 до 1.21). По сравнению с никогда не некурящих женщин, которые использовали OCs, женщин, которые курили и используется OCs имел OR = 1,71 (95% ДИ 1.47 до 1.99), тогда как женщины, кто курил и никогда не использовали OCs или = 2.34 (95% ДИ от 1,95 до 2.82) (
Таблица 5). Кроме того, значительное взаимодействие на дополнительной шкале был найден между курением и никогда не использовать OCs (AP = 0,28, 95% ДИ от 0,14 до 0,42) относительно риска ACPA-позитивных РА, указав, что среди курильщиков риск более выраженный характер в никогда не OC пользователей, чем в когда-либо OC пользователей. Без значимых взаимодействий были найдены между использования OC и SE аллелей гена PTPN22 или BF и любой из трех факторов изучены (данные не показано).
Таблица 5
ORs развития ACPA-позитивных РА для субъектов, использовавших OC и когда-либо курящих/HLA-DRB1 SE аллели/PTPN22 в женщин в возрасте 18 лет и старше. EIRA, Швеция, 1996 – 2014
| Когда-либо |
Никогда не |
358/1205 |
1.0 |
1.0 |
| Никогда не |
Никогда не |
201/684 |
1.05 (0,86 до 1,28) |
0.99 (0,81 до 1.21) |
| Когда-либо |
Когда-либо |
771/1632 |
1.61 (1.39 до 1,87) |
1.71 (1,47 до 1.99) |
| Никогда не |
Когда-либо |
364/563 |
2.33 (1,94 до 2,80) |
2.34 (1,95 до 2.82) |
| AP§ |
– |
– |
0.29 (0,15 до 0,43) |
0,28 (0,14 до 0,42) |
| Использование OC* |
курящих |
CA/Co |
OR (95% CI)† |
OR (95% ДИ) ‡ |
| Когда-либо |
Нет |
113/449 |
1.0 |
1.0 |
| Никогда не |
Нет |
60/215 |
1.24 (0,86 до 1,77) |
1.26 (0.87 до 1,83) |
| Когда-либо |
Любой |
657/531 |
4.99 (3,93 до 6,33) |
5.11 (4.00 до 6,54) |
| Никогда не |
Любой |
348/243 |
6.62 (5.03 8,70) |
6.28 (4.73 8.34) |
| AP§ |
0,21 (0,04 до 0,38) |
0.14 (-0.05 до 0,34) |
| Использования OC * |
SE аллели |
CA/Co |
OR (95% CI) † |
OR (95% CI) ‡ |
| Когда-либо |
Нет |
578/840 |
1.0 |
1.0 |
| Никогда не |
Нет |
311/389 |
1.32 (1.09 до 1.60) |
1.27 (1.04 до 1.55) |
| Когда-либо |
Любой |
249/239 |
1.50 (1,22 до 1,85) |
1.53 (1,23 до 1,90) |
| Никогда не |
Любой |
115/108 |
1.84 (1.37-2,47) |
1.76 (1.30-2,39) |
| AP§ |
0,0007 (-0.32 до 0,33) |
-0,02 (-0.37 до 0,33) |
Обсуждение
В этой большой популяционно ориентированные случай- контроль исследования возникновения РА, с тщательного сопоставления между случаями и контролем и обширной предоставленной информацию мы обнаружили, что женщины, которые когда-либо использовали OCs имели значительно снижение риска развития РА. Оценки были похожи для использующих и в прошлых использования, хотя только значительные в большей группе прошлых пользователей. При стратификации ACPA-статус, Ассоциация была только существенные для РА ACPA-положительным в необработанной и скорректированной модели. Значительные дозы – ответ ассоциации было отмечено при длительности когда-либо OC использовавших в обоих случаях для РА ACPA-позитивных и негативных ACPA. Не использования OC значительно взаимосвязаны с курением относительно риска ACPA-позитивных РА. Кроме того, BF также уменьшенный риск РА в дозо- зависимой форме (общая продолжительность), но эта тенденция только было характерно для РА ACPA-позитивных и не удержалась после корректировок.
EIRA обладает преимуществом является одним из крупнейших исследований случай контроль Популяционно ориентированные, состоящий из случаев РА с совпадающей информации об экологических и генетических факторов. Выделение группы контроля (случайно и непрерывно от того же исследования, как случаев) сводит к минимуму возможный выбор предвзятость в этом шаге. Еще один из основных преимуществ нашего исследования был возможность регулировать наши результаты в отношении нескольких потенциальных вмешивающиеся факторы.
Следует отметить несколько ограничений нашего исследования. Во-первых, хотя доля участия среди контроля был высоким (80%), смещение отбора иметь место, если контроль не отражает частоты воздействия в рамках базового исследования. Однако, как BF и когда-нибудь OC использовать среди контроля были очень похожи на высокие частоты BF и сообщаемой использование ОС среди шведских женщин, соответственно. Во-вторых, мы не имеют подробной информации относительно подготовки к использованию OC или дозы, только возможность проводить анализ применения OC в целом.
Что касается использования OC наш вывод о снижение риска развития РА совпадает с предыдущих докладах. Хотя большинство предыдущих исследований не наблюдается статистически значимой ассоциации, некоторые результаты предполагают протективный эффект, но размер выборки возможно, были недостаточными для достижения определенных выводов. Только граница ассоциации были отмечены в нескольких последних мета анализа. Наши результаты согласуются с Doran et al., который сообщил снижение риска среди когда-либо принимавших (OR = 0,57 (95% ДИ от 0,35 до 0,91), но не среди принимающих сейчас (OR = 1.0 (95% ДИ от 0,4 до 2,52) OC пользователей. Другой случай контроль исследования, проведенного в Швеции, показали незначимая ассоциации когда-либо (OR = 0.70, 95% ДИ от 0,40 до 1,24) и текущие (OR = 1,21, 95% ДИ от 0,58 до 2,52) OC пользователей, но ассоциация для прошлых пользователей было значительным (OR = 0,37, 95% ДИ 0,16-0,86). Эти выводы согласуются наши результаты, хотя они использовали старые критерии (1958 год) для диагностики РА. С учетом наших выводов, Berglin et al нашли защитный эффект с OC использовать> 7 лет.
Принимая серопозитивной реакции во внимание предыдущие доклады дали противоречивые результаты. Doran et нашли защитный эффект OC воздействия на риск RF-позитивные (OR = 0,36, 95% ДИ от 0,18 до 0,72) но не RF-отрицательных РА (OR = 0.982, 95% ДИ от 0,46 до 2,10). Напротив, Pedersen et al сообщили повышенный риск РА, ACPA-инфицированных среди когда-либо пользователей OC (OR = 1.65, 95% CI 1.06 до 2,57). Однако, включение предыдущих случаев (диагноз в течение 5 лет) может повлечь за собой предвзятость. Наш результат был особенно главным образом ограничивается ACPA-позитивным РА и оценка, лишь слегка изменен после корректировок. Аналогичные результаты, используя РФ вместо ACPA-статус подтверждают высокую корреляцию между ACPA-статус и классические РФ.
Текущий набор знаний о связи между BF и РА не достигла однозначных выводов. В большой когортное исследование Karlson et al обнаружили снижение риска РА среди женщин, с грудным вскармливанием для более чем 12 месяцев, с тенденцией к значительному увеличению при продолжении BF. Сужение анализа по RF позитивным пациентам, аналогичное сокращение было найдено продолжительностью всего BF ≥24 месяцев. С учетом этих результатов исследование, проведенное в Швеции, показали снижение риска РА среди женщин, которые грудью кормить своих детей более чем на год, с аналогичными тенденциями для RF-негативных/RF-позитивных РА. Аналогичный результат был получен недавнее срезовое исследование в азиатской популяции. Наши оценки были смягчены после корректировки на курение и потребление алкоголя, который указывает на их роль как важные вмешивающиеся факторы в этом исследовании. Анализ с использованием РФ дали аналогичные результаты, как и по ACPA-статусу. Однако, в вложенных исследование случай- контроль, Berglin и др обнаружили прочная связь между BF и последующего развития РА (OR = 4.8, 95% ДИ 1,43 до 15,8) с более высоким риском с увеличением времени BF и больше среди ACPA-положительных случаев. Аналогичные выводы сообщили Brennan и Silman, с более высоким риском по RF-позитивных РА среди женщин, которые кормят грудью. Эти противоположные результаты могут быть объяснены методологические вопросы (небольшое количество случаев (70) и набора через средства массовой информации кампании, соответственно). Наконец недавно опубликованные систематический обзор и мета анализ сообщили снижение риска развития РА, будь то с длиннее или короткая продолжительность BF. Наше исследование подтверждает и расширяет эти выводы, добавляя стратификации согласно ACPA-статус, которые, по нашему мнению, не изучены с использованием большого набора данных как нашего настоящего исследования.
Подчеркивая преимущества наших знаний, предыдущего исследования не находили доказательства взаимодействия между OC и/или BF и привычки курить или основных генетических факторов риска РА, соответственно. Значительное взаимодействие между отсутствие использования OC и Курение указывает, что риск РА ACPA-позитивных, связанные с курением выше среди женщин, которые никогда не использовали OCs, чем среди тех, кто сделал. Однако поскольку Курение и использование OC были связаны с повышенной предрасположенностью к венозному тромбозу venous thrombotic events (VTE), женщины с историей VTEs (особенно если они курят) может быть не рекомендуется использовать OC их врачом. Поэтому мы не может исключить возможность того, что наши выводы на взаимодействии между не OC использовать и курить просто отражает, что для некурящих женщин, которые имеют повышенный риск развития РА, не получают OC рецепта так часто. Физиопатологическияе РА является сложным и не полностью понятны, но наши выводы могут способствовать знаний относительно механизмов важное значение для развития РА.
Послеродовой период вскоре после родов был описан как время высокого риска для начала РА. Иммуностимулирующее действие гормона пролактина, уровни которых повышаются вовремя BF, может объяснить этот повышенный риск, сразу же после родов. Однако, последние результаты показывают, что Пролактин может более действовать в качестве регулятора воспаления, с защитной и регенеративные функции. Поскольку повышенные уровни пролактина не поддерживают наши выводы, потенциальные биологический механизм может быть длительное противовоспалительное действие прогестерона. Было показано, что повышенные прогестерона во время беременности остаются высокими вовремя BF путем экспрессии рецепторов прогестерона в лимфоцитах. И наконец, еще один потенциальный механизм может быть противовоспалительное действие кортизола, который был найден значительно выше среди женщин в постменопаузе с историей BF.
Потенциальное влияние гормонов, содержащиеся в OC препараты могут отличаться в зависимости от дозы и типа. Хотя такая информация не была доступна в настоящем исследовании, защитный эффект, как представляется, отличаются между ACPA типов и более длительный срок использования OC, поддерживая гипотезу эффекта доза- ответ.
В соответствии с нашим предыдущими исследованиями защитный эффект использования OC на риск ACPA-положительных РА снижает риска ACPA-позитивных РА, среди женщин, которые использовали после менопаузы гормональная терапия. С другой стороны, вывод защитный эффект BF на риск ACPA-позитивного (в сырой модели), но не ACPA-отрицательных РА, в соответствии с нашим предыдущими данными находит по риска ACPA-отрицательный, но не ACPA-позитивных РА в послеродовом периоде. Вместе все эти выводы поддерживают понятие РА как двух различных заболеваний сущности с моделями различных факторов риска.
В целом мы нашли обратная связь между использования OC и последующего развития РА, особенно ACPA-позитивных РА. Взаимодействие между никогда для использования OC и курильщиков было также отмечено для этой подгруппы болезней, подразумевая, что среди курильщиков, риск был более выраженным если никогда не OC пользователей, чем для когда-либо OC пользователей. Тенденция наблюдалась при длительном сроке BF и уменьшенный риск РА ACPA-позитивных, хотя не значительные после корректировок. В этой большой популяционного исследования мы смогли решить эти вопросы более подробно, чем это было возможно ранее, путем изучения вариантов болезни отдельно, в контексте других факторов риска и с учетом многих потенциальных вмешивающиеся факторы. Дальнейшие исследования требуется исследовать биологические механизмы кроме наших выводов и имеют ли гормональные факторы различное влияние на типы ACPA РА.
