к.м.н. Л.И. ДЯТЧИНА, к.м.н. А. Г. ХАНОВ
ЛС оказывает лечебное (терапевтическое) ожидаемое действие. Такое фармакотерапевтическое действие называется основным или главным. ЛС может иметь побочное действие, как желательное (в конкретной клинической ситуации), так и нежелательное, при этом неблагоприятное.
Неблагоприятная реакция (НР), современная терминология (определение ВОЗ) – любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, возникающая при использовании препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения или диагностики. Ранее использовался термин «Побочное действие лекарственных препаратов». Син. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР).
Клиническая практика и НР
НР отмечаются у 4-40% взрослых пациентов, принимающих ЛС, что составляет 2-3% от общей популяции. В структуре летальности они занимают 4-6 место среди госпитализированных пациентов. Среди наиболее частых проявлений побочных реакций регистрируются поражения желудочно – кишечного тракта – 30 -70%, нервной системы – 20%, обменные нарушения – 17,5%, а также аллергические реакции. Наиболее частой причиной госпитализации таких больных становятся нежелательные реакции при приеме сердечных гликозидов, НПВП, глюкокортикоидов, диуретиков, гипотензивных ЛС и антикоагулянтов непрямого действия. У пациентов стационаров НР развиваются чаще всего при использовании антибиотиков, диуретиков, препаратов калия, аналгетиков, транквилизаторов и противодиабетических средств.
Наиболее частыми причинами летальных исходов, связанных с НР, являются желудочно-кишечные кровотечения и язвы желудка (при применении глюкокортикоидов, НПВП, антикоагулянтов прямого и непрямого действия), другие виды кровотечений (при использовании антикоагулянтов, цитостатиков), апластическая анемия (при назначении хлорамфеникола, фенилбутазона, препаратов золота, цитостатиков), поражения печени (при приеме хлорпромазина, изониазида, тетрациклина), поражения почек (НПВП, аминогликозиды), снижение резистентности к инфекциям (цитостатики, глюкокортикоиды), аллергические реакции (препараты пенициллина, местные анестетики).
Задачи врача при проведении лекарственной терапии
Оценка эффективности и безопасности применения ЛС, т.е. соотношение польза/ риск, что определяет основные задачи при назначении медикаментозной терапии:
1.Выбор высокоэффективного препарата
2.Уменьшение (исключение) числа и тяжести НПР
Наряду с этим следует учитывать удобство применения препарата и комплаенс. Комплаентность (от англ. patient compliance), приверженность лечению — степень соответствия между поведением пациента и рекомендациями, полученными от врача, чаще всего это касается ЛС в отношении их правильного приема. «Приверженность к терапии» (англ. adherence to therapy) означает «соблюдение указаний врача», насколько долго пациент принимает ЛС. При проведении курсовой терапии важное значение играет также стоимость препарата.
Влияние НПР на лечебный процесс
1.Необходимость отмены препарата;
2. Невозможность длительной и курсовой терапии;
3.Токсические реакции и расстройство функции органов и систем;
4.Необходимость в дополнительном назначении препаратов для коррекции НПР;
5.Госпитализация пациентов связи с возникновением серьезных ПР;
6.Необходимость проведения оперативного вмешательства при возникновении осложнений;
7.Ухудшение качества жизни пациента.
Шкала частоты НПР (по классификации FDA)
1.Очень частые 1 случай на 10 пациентов
1.Частые реакции – от более 1 случая на 100 пациентов до менее 1/10;
2.Нечастые – от более 1 случая у 1000 пациентов до менее 1/100;
3.Редкие – от более 1 случая у10000 больных, принимавших ЛС до менее 1/1000;
5. Очень редкие – от менее 1/10000, включая отдельные сообщения;
6. Неизвестной частоты (частоту установить невозможно, так как сведения получены на основании постмаркентигового опыта применения препарата).
Классификация НР по типу развития
1.Прямые (прямое повреждение иммуннокомпетентных клеток цитостатиками);
2.
Опосредованные (косвенные) – например, присоединение инфекции.
Характеристика НР
1.Легкие: не требуют отмены препарата, исчезают при снижении дозы;
2.Средней тяжести: прекратить прием (хотя и необязательно с отменой) препарата и назначить симптоматическую терапию;
3.Тяжелые: угроза жизни больного, требующая отмены препаратов и специальных мер по устранению последствий предшествующей терапии. Приводят к инвалидизации, потере трудоспособности, вызывают уродства, злокачественные перерождения;
4.Смертельные: служат непосредственной или косвенной причиной смерти больного.
Классификация НР по степени тяжести
1.Серьезные НР – это любые неблагоприятные клинические проявления, которые вне зависимости от дозы ЛС приводят к смерти, требуют госпитализации или ее продления; приводят к стойкой потере трудоспособности (инвалидности) или стойкому снижению трудоспособности; новообразованиям; проявляются врожденной аномалией/пороком развития.
2.Остальные НР, не соответствующие приведенным критериям, рассматривают как
несерьезные.
Классификация НР по времени развития
1.Реакции немедленного типа;
2.Отдаленные реакции;
3.Отсроченные реакции после применения ЛС;
4.Неожиданные реакции при применении ЛС. Неожиданные реакции при применении ЛС – реакции, сведения о природе и тяжести которых отсутствуют в инструкциях по применению ЛС и их не ожидают (неизвестная реакция на ЛС).
Классификация НР по прогнозу
1.
Предсказуемые НР обусловлены характерными фармакологическими свойствами ЛС и часто носят дозозависимый характер (таб.1);
2.
Непредсказуемые НР.
К непредсказуемым лекарственным реакциям относятся непереносимость ЛС, идиосинкразия и аллергические реакции.
2.1.Непереносимость – фармакологический эффект, характерный для данного ЛС, но выраженный в значительно большей степени. Эффект может проявляться при приеме очень малой дозы препарата. Например, шум в ушах наблюдается у большинства больных при приеме больших доз салицилатов, но у некоторых пациентов возникает уже при приеме низких доз. Нельзя исключить, что эффект носит генетически детерминированный характер.
2.2.Идиосинкразия – реакция на ЛС, отличная от его обычного фармакологического действия, чаще всего обусловлена генетическими нарушениями;
2.3.Аллергическая реакция;
2.3.Псевдоаллергическая реакция – без участия иммунных механизмов, в основе лежит высвобождение гистамина из тучных клеток при приеме ЛС.
Таб.1 Классификация нежелательных лекарственных реакций Sword Richard D.D., R.Patterson, 2004
| Прогнозируемые нежелательные лекарственные реакции |
Непрогнозируемые нежелательные лекарственные реакции, появляющиеся у чувствительных больных |
| Передозировка: токсичность.Собственно нежелательные эффекты:— немедленного характера;— замедленного характера.Вторичные или непрямые эффекты:— связанные со свойствами ЛС;— связанные с характером болезни.Взаимодействие ЛС. |
Непереносимость;Идиосинкразическая реакция;Аллергическая реакция;Псевдоаллергическая реакция. |
Идиосинкрастические и аллергические реакции – это качественно измененные и необъяснимые с фармакологических позиций эффекты при использовании ЛС в обычных терапевтических дозах. Идиосинкрастическая реакция представляет собой качественно ненормальный и непредсказуемый ответ на ЛС, отмечающийся от его обычного фармакологического действия. По клиническим проявлениям может напоминать реакцию гиперчувствительности немедленного типа, но ничего общего с аллергической реакцией не имеет. Например, развитие гемолитической анемии при использовании лекарств – оксидантов у лиц с дефицитом фермента в эритроцитах глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы- вызывают более 50 ЛС, наиболее значимы сульфаниламиды, нитрофураны, противотуберкулезные, противомалярийные, жаропонижающие, водорастворимый витамин К. Аллергические реакции инициирует лекарственный препарат,которые рассматривается в качестве гаптена (неполного антигена). Согласно этой теории, небольшие по размерам молекулы лекарства могут становиться иммуногенами, т.е. веществами, способными вызывать специфический иммунный ответ, только после ковалентного связывания с макромолекулами белков и образования полноценных антигенов.
В основе лекарственной аллергии могут лежать 4 типа аллергических реакций (Gell P., Coombs R., 1975) (таб.2).
Таб.2 Типы аллергических реакций
| Тип аллергической реакции |
Клинические проявления |
- Реакции немедленного (анафилактического) типа – I тип, обусловленный IgE – антителами.
|
Крапивница, отек Квинке, анафилактический шок, приступ бронхиальной астмы, вазомоторный ринит. |
- Цитотоксические реакции (II тип), опосредованные IgG и IgM.
|
Иммунные цитопении (агранулоцитоз, гемолитическая анемия, тромбоцитопения), нефрит. |
- Иммунокомплексные или артюсоподобные (III тип), протекающие при участии IgG и IgM с образованием циркулирующих иммунных комплексов.
|
Сывороточная болезнь, сывороточноподобные реакции, аллергический васкулит, экзогенный аллергический альвеолит, эозинофильный легочной инфильтрат, феномен Артюса. |
- Реакции замедленного типа (IV тип), клеточно- опосредованные, Т- зависимые реакции с участием сенсибилизированных Т- лимфоцитов.
|
Контактный аллергический дерматит. |
Классификация НР по повреждающему действию
1.Мутагенные (влияние на геномный аппарат гамет оказывают антибластомные ЛС);
2.Онкогенные (антибластомные ЛС, эстрогены);
3.Эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое (возникает у эмбриона или плода при применении ЛС беременной женщиной).
Классификация НР, возникающих в ходе лечебного процесса
1.Лекарственная устойчивость (приобретенная устойчивость или резистентность, микроорганизмов к антибактериальным средствам);
2.Лекарственная толерантность (при систематическом использовании нитратов).
Классификация НР, принятая экспертами ВОЗ
Программа ВОЗ по международному мониторингу лекарств выделяет 4 типа НЛР: А, В, С, D.
Тип А (предсказуемые реакции) – результат фармакологического действия ЛС. Составляют около 75-80% от всех НР. Возможно установление связи со временем приема ЛС. Этих реакций можно избежать путем подбора индивидуальной дозы для каждого больного. Такие реакции возможно воспроизвести и изучить в условиях эксперимента. Они обычно известны и описаны в инструкции по применению ЛС. Реакции данного типа носят дозозависимый характер. Летальность от реакций типа А относительно низка.
Тип В (непредсказуемые реакции) – реакции, возникающие у небольшого числа больных, не зависят от дозы препарата, носят непредсказуемый характер. Возникают редко <1 на 1000 и составляют около 25% от всех НР. Не зависят от дозы. Часто относятся к числу серьезных и сложны для изучения (трудно воспроизводимы в условиях эксперимента), дают высокую летальность. Обычно можно проследить связь со временем приема ЛС. НР типа В наиболее часто имеют иммунологическую природу и возникают у больных с предрасполагающими факторами, прежде всего наличием у больного атопических или аллергических заболеваний (атопической формы БА, дерматита, экземы, аллергического ринита, пищевой аллергии).
К НЛР типа В относятся аллергические реакции всех типов (I, II, III, IV), возникающие при применении ЛС (таб. 2). Однако чаще всего НР типа В представлены аллергическими реакциями I типа (гиперчувствительность немедленного типа или анафилактические реакции): крапивницей, ангионевротическим отеком, анафилактическим шоком и др. проявлениями. При развитии НЛР типа В всегда необходима отмена ЛС. Повторное назначение данного ЛС или близких по химической структуре препаратов таким пациентам запрещено.
Тип С («химические» реакции) – реакции, возникающие при длительном приеме ЛС. Не всегда можно определить интервал между началом лечения и развитием НР. Часто они проявляются развитием толерантности, лекарственной зависимости, синдромом отмены. Особым видом НЛР типа С считают
лекарственную зависимость. Потенциальный риск развития лекарственной зависимости, по крайней мере, психической, существует не только при приеме психотропных средств, но и при лечении холиноблокаторами, ненаркотическими анальгетиками (парацетамолом, фенацетином). Еще один вариант реакции типа С –
синдром отмены, как правило, возникающий при внезапном прекращении приема ЛС. Например, резкая отмена клофелина может привести к гипертоническому кризу, хинидина – к тяжелым аритмиям, антиангинальных препаратов – к приступу стенокардии, антикоагулянтов – к тромбоэмболии. К моменту выявления эти НЛР носят малообратимый или необратимый характер. Обычно имеют специфический характер, часто серьезные, персистирующие. Частота возникновения редкая (<1 на 1000). Относятся к числу труднодиагностируемых НЛР. Летальность – низкая.
Тип D – это отсроченные НР, возникающие через месяцы и даже годы после отмены ЛС. В их основе лежит мутагенность, канцерогенность, нарушения репродуктивной функции, тератогенность, обусловленные предшествующим приемом ЛС. Тяжелые малообратимые или необратимые к моменту выявления. Возникают редко (<1 на 1000). Крайне трудно диагностируются (только с применением специальных методов). Летальность высокая.
Тип Е – лекарственная устойчивость
, часто встречающаяся во врачебной практике, хотя иногда бывает трудно провести границу между устойчивостью и сниженной чувствительностью к препарату. Лекарственную устойчивость следует считать НЛР только в том случае, когда отсутствие эффекта от препарата не преодолевается увеличением дозы или эффект проявляется только в дозе, вызывающей НР. В большинстве случаев речь идет не об устойчивости, а о снижении индивидуальной чувствительности к препарату.
В классификацию не входят реакции, относящиеся к событиям, совпадающим по времени с введением ЛС или с самой процедурой введения препарата, но не связанное с ЛС как таковым. Эти реакции ошибочно расценивают как нежелательные лекарственные реакции и больные необоснованно избегают употреблять эти средства. Например, после парентерального введения ЛС могут наблюдаться психофизиологические реакции в виде истерического невроза, гипервентиляции, вегетососудистой реакции (обморок). Некоторые из этих реакций могут быть проявлением скрытых психических заболеваний.
Классификация НР по патогенезу
1.Фармакодинамические (НПВП-индуцированная гастропатия, бронхоспазм при приеме β- адреноблокаторов);
2.Токсические (ото- и нефротоксичность аминогликозидов);
3.Иммунные и аллергические НР (анафилактический шок при введении ЛС);
4.Фармакогенетические НР (связаны с дефектами ферментов – гемолитическая анемия при применении сульфаниламидов при врожденной недостаточности глюкозо-6– фосфатдегидрогеназы);
5.Синдром отмены и синдром абстиненции (клонидин, непрямые антикоагулянты, ГК, барбитураты, опиаты и др.);
6.Вторичные (суперинфекция при приеме антибиотиков);
7.НЛР, вызванные лекарственным взаимодействием.
Парамедикаментозные НР
Парамедикаментозные нежелательные реакции – проявления, не связанные с действием самого действующего вещества. Они могут быть обусловлены свойствами наполнителя препарата (наиболее часто красителя или «отдушки»), психогенными факторами (после знакомства с инструкцией к применению ЛС). Особенно часто парамедикаментозные побочные действия возникают после замены препарата известной фирмы на идентичный, выпускаемый другой фармацевтической компанией.
Группы риска развития НР
- НР чаще возникают при увеличении дозы и длительности применения ЛС. Чаще встречаются при приеме препаратов с узким диапазоном терапевтического действия (непрямые антикоагулянты, препараты группы хинидина, сердечные гликозиды).
2.НР развиваются чаще и протекают тяжелее у детей и лиц старческого возраста из-за возрастных особенностей. В первые годы жизни и у лиц старческого возраста отмечается снижение физиологических механизмов элиминации ЛС, в частности, уменьшается их связывание с белками плазмы, отмечается пониженная чувствительность ферментативных реакций.
3.НР чаще развиваются у больных с патологией органов, принимающих участие в метаболизме и экскреции ЛС. Так при серьезных заболеваниях печени чаще наблюдают НР, связанные с приемом препаратов, подвергающихся биотрансформации в печени (фенитоин, лидокаин, пропранолол, фенилбутазон, морфин, барбитураты, антикоагулянты для приема внутрь, многие диуретики, алкалоиды спорыньи). При заболеваниях печени повышается чувствительность ЦНС к угнетающим эффектам морфина, паральдегида, хлорпромазина, ингибиторов МАО. Патология почек также может существенно изменять фармакокинетику ЛС, в тех случаях, когда они выводятся преимущественно почками. К таким препаратам относят дигоксин, производные нитрофурана, аминогликозиды, этакриновую кислоту, фуросемид, цефалоспорины. У больных с патологией почек возможно повышение концентрации этих препаратов в крови и усиление как их основного, так и нежелательного действия. При уремии повышается чувствительность ЦНС к действию барбитуратов и наркотических аналгетиков, возрастает возбудимость миокарда.
4.Тяжелое состояние пациента. У больных, находящихся в критическом состоянии, связанном с основным или сопутствующим заболеванием, риск развития НР увеличивается и чем тяжелее состояние больного, тем чаще возникают НР.
5.Нетипичная, индивидуальная и неадекватная дозе реакция на ЛС может быть обусловлена беременностью, гипотрофией, гипоальбуминемией. При снижении концентрации альбумина в крови повышен риск интоксикации ЛС с кислыми свойствами, образующими в норме фармакологически инертные комплексы с белками крови. К таким препаратам относят фенитоин, глюкокортикоиды, клофибрат, сульфаниламиды, антикоагулянты непрямого действия.
6.НР может быть обусловлена генетическими особенностями пациента. В этих случаях имеет место генетически детерминированная скорость метаболизма того или иного ЛС. Например, различная скорость реакции ацетилирования ЛС в печени.
Частота НР возрастает по мере увеличения количества одновременно назначаемых препаратов, в том числе и при полипрагмазии (необоснованное применение большого числа ЛС). Она увеличивается прямо пропорционально количеству одновременно применяемых лекарственных веществ. Так, изучая частоту возникновения осложнений при одновременном применении нескольких лекарств, F. Е. May и соавт. (1977) установили, что при одновременном приеме 8 препаратов, побочные реакции обнаруживаются у 10 % леченых, а при приеме 16 препаратов – у 40 % пациентов. Разделив больных с медикаментозными осложнениями по количеству препаратов на 4 группы, было установлено, что у пациентов, 1 группы, получавших одновременно 1-5 препаратов, медикаментозные осложнения развивались в 4% случаев, во второй группе (6-10 ЛС) – у 10%, в третьей (11-15 ЛС) – у 28% и в четвертой (16-20 ЛС) – у 54% пролеченных. Проанализировав за 5 лет у 10518 больных побочные реакции и медикаментозные осложнения, авторы обнаружили для 9 различных групп лекарственных средств частоту осложнений от 2 до 12 %.
Чаще всего медикаментозные осложнения регистрировались среди лиц, получавших гипотензивные препараты, антикоагулянты, антибиотики, цитостатики, сердечные гликозиды. Риск нежелательных реакций возрастает при использовании нелицензированных и назначаемых не по строгим показаниям лекарств. При назначении таких средств побочные реакции регистрируются в 6% случаев, по сравнению с 3,9% при правильном применении. Так, нередко для профилактики инфекционных осложнений назначают антибактериальные препараты широкого спектра действия. Решение вопроса о необходимости в каждом конкретном случае применения антибиотиков всегда должно быть обосновано и учитывать все имеющихся у пациента факторы риска развития инфекционных осложнений. Это особенно важно, поскольку назначение таких комбинации чаще сопровождается возникновением токсических эффектов со стороны костного мозга, ЦНС, появлением аллергические/кожных реакций, метаболических нарушений, реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, почек и дыхательной системы. Частота побочных реакций при одновременном применении антибиотиков составляет примерно 25-30% от всех побочных реакций у госпитализированных больных. Наиболее распространенными осложнениями, наряду с угнетением функции костного мозга и кровотечениями являются поражения кожи и ЦНС, которые составляют около 60% от всех нежелательных эффектов ЛС. Хотя значительное увеличение числа случаев развития кандидамикозов связано с применением антибиотиков, однако эти же процессы могут вызывать и гормоны, иммунодепрессанты и цитостатики (Грачева Н.М., 1999). Длительное нерациональное применение антибиотиков усугубляет иммунологические нарушения, обусловленные основным заболеванием, и приводит к формированию вторичного (приобретенного) иммунологического дефекта.
Учет новых НР
Методом выявления новых НР являются спонтанные сообщения лечащих врачей и мониторинг с учетом числа выписываемых рецептов. По рекомендациям ВОЗ, для зачисления НР в категорию «сигнальных» нужно не менее 3-9 сообщений о подобной НР.
НР могут маскировать первоначальное заболевание и сами могут быть труднораспознаваемыми.
Сложности выявления новых НР
НР могут быть настолько необычными и неожиданными, что трудно заподозрить их связь с ЛС.
- Вызываемые ЛС расстройства могут имитировать естественные болезни;
- НР могут проявляться с длительной отсрочкой;
- ЛС могут вызывать обострение предшествующего заболевания или расстройства у чувствительных и впечатлительных лиц;
- Клиническая картина заболевания может быть настолько сложной, что вызываемые ЛС НР проходят незамеченными.
Таб.3. Лекарственные средства, обладающие органотоксичностью
| Анафилакти-ческие и анафилак-тоидные реакции |
Цефалоспорины, иммуноглобулин для в/в введения, комплекс декстран-железо, инсулины, ингибиторы АПФ, в особенности на фоне гемодиализа, декстран, пенициллин. |
| Васкулит |
Пенициллины, сульфаниламиды, пропилтиоурацил, гидантоины, аллопуринол, тиазидные диуретики. |
| Волчаночный синдром |
Блеомицин, изониазид, йод, барбитураты, ацебутолол фенитоин, цефалоспорины, пропилтиоурацил, сульфаниламиды, прокаинамид, аспарагиназа, хинидин, гидралазин, тиамазол. |
| Лихорадка |
Иммуноглобулин для в/в введения, H1-блокаторы,нейролептики, новобиоцин, пенициллины, амфотерици B,аминосалициловая кислота, стрептокиназа, памидронат натрия, карбенициллин. |
| Отек Квинке |
Пенициллины, ингибиторы АПФ. |
| Сывороточная болезнь |
Аспирин, бета-лактамные антибиотики, препараты, содержащие сульфонамидную группу, стрептокиназа, пропилтиоурацил. |
| Эндокринные нарушения |
| Галакторея и аменорея |
Фенотиазины, метилдофа, резерпин, трициклические антидепрессанты, домперидон, метоклопрамид. |
| Гинекомастия |
Гризеофульвин, антагонисты кальция, эстрогены, спиронолактон, метилдофа, фенитоин, кломифен, сердечные гликозиды, резерпин, тестостерон, изониазид, этионамид |
| Гипотиреоз или титоксикоз |
Холестирол, димеркапрол, йод, препараты золота, никотиновая кислота, ацетазоламид, пероральные контрацептивы, амиодарон, литий, клофибрат, препараты, содержащие сульфонамиднуюгруппу, фениндион, фенилбутазон, хлорпропамид, фенотиазины (при длительном применении), сульфобромофталеин. |
| Нарушения половой функции |
| Нарушения эякуляции: |
Тиоридазин, гуанетидин, бетанидин, дебризохин |
| Снижение полового влечения и потенции |
Литий, нейролептики, бета-адреноблокаторы, пероральные контрацептивы, диуретики, метилдофа, клонидин, транквилизаторы и снотворные. |
| Угнетение сперматогенеза и оогенеза |
Цитостатики. |
| Обратимая надпочечниковая недостаточность |
Этомидат, бусульфан, кетоконазол. |
| Рак влагалища |
Диэтилстильбэстрол (если мать принимала его во время беременности) |
| Нарушения обмена веществ |
| Гипер-билирубинемия |
Рифампицин, новобиоцин. |
| Гипергликемия |
Фуросемид, соматропин, энкаинид, этакриновая кислота, хлорталидон, тиазидные диуретики, аспарагиназа,
пероральные контрацептивы,кортикостероиды,
диазоксид,
фенитоин,
пентамидин,
никотиновая кислота. |
| Гипогликемия |
Хинин, инсулины, пентамидин, октреотид, пероральные сахаропонижающие средства. |
| Гиперкалиемия |
Амилорид, калий (калийсодержащие препараты, такие как калиевая соль бензилпенициллина, и прочие препараты калия, в том числе, заменители поваренной соли), гепарин, спиронолактон,
триамтерен,
литий,
цитостатики,
циклоспорин,
ингибиторы АПФ,
триметоприм,
сердечные гликозиды
(гликозидная интоксикация),
НПВП, суксаметония хлорид,
пентамидин. |
| Гипокалиемия |
Симпатомиметики и адреностимуляторы, бикарбонат натрия, гентамицин, тетрациклин (метаболиты), слабительные (злоупотребление), минералокортикоиды, диуретики,
препараты витамина B12,
осмотические средства
(маннитол, мочевина),
карбеноксолон,
теофиллин,
амфотерицин B,
инсулины,
глюкокортикоиды. |
| Гиперкальциемия |
Препараты витамина D, кальцитонин, тиазидные диуретики, антацидные средства. |
| Гиперурикемия |
Циклоспорин, парентеральное питание, фруктоза (при в/в введении), цитостатики, пиразинамид,\ фуросемид, хлорталидон, этакриновая кислота
аспирин (<3 г/сут),
тиазидные диуретики. |
| Гипонатриемия |
| Вследствие гипергидратации |
Иммуноглобулин для в/в введения,винкристин, хлорпропамид, нейролептики,
карбамазепин,
десмопрессин,
октреотид,
диуретики,
циклофосфамид, . |
| Вследствие потери натрия |
Маннитол, диуретики, клизмы. |
| Метаболический ацидоз |
Фенформин,салицилаты, метформин, ацетазоламид, спиронолактон,
паральдегид (метаболиты). |
| Обострение порфирии |
Барбитураты, эстрогены и прогестагены, пероральные контрацептивы, глутетимид,
хлорпропамид,
рифампицин,
хлордиазепоксид,
фенитоин,
препараты содержащие
сульфонамидную группу,
гризеофульвин,
мепробамат. |
| Поражение кожи |
| Алопеция |
Интерфероны, колхицин, литий, этионамид, гепарин, бета-адреноблокаторы, цитостатики, ретиноиды, пероральные контрацептивы (отмена), флуконазол. |
| Геморрагическая сыпь |
(см. также Гематологические нарушения, Тромбоцитопения): кортикостероиды, аспирин. |
| Гиперпигментация |
Бусульфан, пероральные контрацептивы, фенотиазины, препараты золота, ретинол (гипервитаминоз A), блеомицин, кортикотропин, хлорохин и прочие противомалярийные препараты, циклофосфамид. |
| Гипертрихоз |
Циклоспорин, фенитоин, миноксидил. |
| Контактный дерматит |
Ланолин, антимикробные средства, местные анестетики, спермициды (кремы, пенящиеся растворы). |
| Крапивница |
Пенициллины, иммуноглобулин для в/в введения, средства, содержащие группу сульфонамидную, аспирин, эналаприл, барбитураты, каптоприл, . |
| Некроз кожи |
Варфарин. |
| Полиморфная экссудативная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, синдром Лайелла |
Налидиксовая кислота, хлорпропамид, пироксикам, барбитураты, аллопуринол, йод, ламотригин, этосуксимид, пенициллины, имидазолы, токаинид, карбамазепин, кодеин, тиазидные диуретики, цефалоспорины, вальпроевая кислота, тетрациклины, фенилбутазон, фенолфталеин, салицилаты, сульфаниламиды, фенитоин, дапсон. |
| Поражение ногтей |
Ретиноиды, тетрациклины, пеницилламин. |
| Синдром Рейно |
Бета-адреноблокаторы, блеомицин, алкалоиды спорыньи |
| Сыпь, похожая на красный плоский лишай |
Метилдофа, препараты золота, противомалярийные средства, аминосалициловая кислота, фенотиазины, хлорпропамид. |
| Сыпь (другие виды) |
Фенитоин, каптоприл, метилдофа, барбитураты, аллопуринол, индапамид, ампициллин. |
| Угри обыкновенные и угревидная сыпь |
Андрогены и анаболические стероиды, кортикостероиды, пероральные контрацептивы, триметадион, йод, изониазид, бромиды. |
| Узловатая эритема |
Пероральные контрацептивы, пенициллины, препараты, содержащие сульфонамидную группу |
| Фиксированная токсидермия |
Каптоприл, барбитураты, препараты, содержащие сульфонамидную группу, фоскарнет (язвы на половом члене), фенолфталеин, фенилбутазон, хинин, салицилаты |
| Фототоксические и фотоаллергические реакции |
Каптоприл, тетрациклины (в особенности демеклоциклин), сульфаниламиды, фуросемид, фенотиазины, хлордиазепоксид, производные сульфанилмочевины, пероральные контрацептивы, налидиксовая кислота, тиазидные диуретики, H1-блокаторы, гризеофульвин, НПВП. |
| Эритродермия |
Фенитоин, хинидин, препараты золота, фенилбутазон, пенициллины, барбитураты, сульфаниламиды. |
| Гематологические нарушения |
| Агранулоцитоз (см. также Панцитопения) |
Сульфаниламиды, клозапин, трициклические антидепрессанты, цефотаксим, фенотиазины, априндин, хлорамфеникол, толбутамид, пропилтиоурацил, препараты золота, тиклопидин,цитостатики, ТМП/СМК, фенилбутазон, карбимазол, оксифенбутазон, каптоприл, индометацин, тиамазол, |
| Аплазия эритроидногоростка (парциальная красноклеточная аплазия) |
Хлорпропамид, азатиоприн, фенитоин, изониазид. |
| Гемолитическая анемия |
Иониазид, инсулины, аминосалициловая кислота, сульфаниламиды,пенициллины, леводофа, фенацетин, метилдофа, мелфалан, хинидин, мефенамовая кислота, хлорпромазин, прокаинамид, цефалоспорины, дапсон, рифампицин. |
| Гемолитическая анемия при недостаточности Г-6-ФД |
Хинидин, нитрофурантоин, сульфаниламиды, аскорбиновая кислота, налидиксовая кислота, пробенецид, противомалярийные средства, аспирин, аминосалициловая кислота, препараты витамина K, фенацетин, прокаинамид, дапсон, хлорамфеникол, ТМП/СМК. |
| Лейкоцитоз |
Литий, кортикостероиды. |
| Мегалобластная анемия |
Пероральные контрацептивы, закись азота (при частом или же продолжительном применении), триамтерен, триметоприм, фенитоин, пентамидин, пириметамин, метотрексат, примидон,фенобарбитал. |
| Нарушения свертывания крови |
Пиперациллин, цефамандол, кеторолак,вальпроевая кислота, латамоксеф, цефоперазон, мезлоциллин, . |
| Панцитопения (апластическая анемия) |
Препараты золота, мефенитоин, фенилбутазон, тиазидные диуретики, сульфаниламиды, зидовудин, тиамазол, калия перхлорат, мепакрин, фелбамат, карбамазепин, триметадион, цитостатики, хлорамфеникол, карбимазол, фенитоин, оксифенбутазон, пропилтиоурацил. |
| Тромбоцитопения(см также Панцитопения) |
Изониазид, карбенициллин, гидантоины, гепарин, ТМП/СМК, дигитоксин, хлорпропамид, карбамазепин, фенилбутазон, тикарциллин, препараты золота, оксифенбутазон,тиазидные диуретики,фуросемид, хлорталидон, хинин, индометацин, новобиоцин, хинидин, латамоксеф, ацетазоламид, метилдофа. |
| Увеличение лимфоузлов |
Фенитоин, примидон. |
| Эозинофилия |
Имипрамин, прокарбазин, нитрофурантоин, триптофан, сульфаниламиды, метотрексат, аминосалициловая кислота, эритромицина эстолат, хлорпропамид. |
| Сердечно-сосудистые нарушения |
| Артериальная гипертония |
Кортикостероиды, пероральные контрацептивы, кортикотропин, клонидин (отмена), циклоспорин, ингибиторы МАО, адреностимуляторы и симпатомиметики, НПВП, трициклические антидепрессанты. |
| Артериальная гипотония |
Препараты интерлейкина-2, леводофа, фенотиазины, хинидин, морфин, нитроглицерин, протамина сульфат, амиодарон, антагонисты кальция, диуретики, переливание цитратной крови . |
| Боль в груди (неишемическая): |
Блеомицин. |
| Нарушения ритма и проводимости |
Верапамил, доксорубицин, кетансерин, теофиллин, терфенадин, пентамидин, ингибиторы АХЭ, тиреоидные гормоны, атропин, метилдофа, эметина гидрохлорид, эритромицин, пробукол, цизаприд, фенотиазины (в особенности тиоридазин), антиаритмические средства, адреностимуляторы и симпатомиметики, трициклические антидепрессанты, папаверин, астемизол, клонидин, литий, сердечные гликозиды, даунорубицин, гуанетидин, бета-адреноблокаторы. |
| Перикардит и перикардиальный выпот |
Эметина гидрохлорид, прокаинамид, метисергид, гидралазин, миноксидил, |
| Сердечная недостаточность |
Антагонисты кальция, бета-адреноблокаторы, доксорубицин, фенотиазины, адреностимуляторы и симпатомиметики, литий, кортикостероиды, маннитол, фенилбутазон, карбеноксолон, сульфаниламиды, миноксидил, даунорубицин, диазоксид, эстрогены, индометацин, эметина гидрохлорид, . |
| Стенокардия |
Вазопрессин, миноксидил, эрготамин, суматриптан, альфа-адреноблокаторы, окситоцин, тиреоидные гормоны (передозировка), гидралазин, метисергид, бета-адреноблокаторы (отмена). |
| Тромбоэмболия |
Пероральные контрацептивы |
| Дыхательные нарушения |
| Бронхоспазм (см. также Полиорганные нарушения, Анафилактические и анафилактоидные реакции) |
Бета-адреноблокаторы, тартразин (желтый краситель лекарственных средств), аденозин, стрептомицин, пенициллины, пентазоцин, НПВП (в особенности аспирин), M-холиностимуляторы, цефалоспорины . |
| Кашель |
Ингибиторы АПФ. |
| Легочная гипертензия |
Фенфлурамин. |
| Легочные инфильтраты |
Метисергид, хлорамбуцил, блеомицин, бусульфан, метотрексат, митомицин, сульфаниламиды (в особенности сульфасалазин), амиодарон, азатиоприн, препараты золота, мелфалан, кармустин, нитрофурантоин, циклофосфамид, прокарбазин, ацикловир . |
| Отек легких |
Рентгеноконтрастные средства, декстропропоксифен, героин, препараты интерлейкина-2, метадон, гидрохлортиазид. |
| Отек слизистой носа |
Резерпин, изопреналин, гуанетидин, средства от насморка (при злоупотреблении), пероральные контрацептивы. |
| Угнетение дыхания |
Наркотические анальгетики, аминогликозиды, триметафана камсилат, транквилизаторы, полимиксины, снотворные. |
| Желудочно-кишечные нарушения |
| Желчные камни, сгущение и застой желчи |
Цефтриаксон |
| Запор, кишечная непроходимость |
Фенотиазины, наркотические анальгетики, бария сульфат, алюминия гидроксид, железа (II) сульфат, катионообменные смолы, кальция карбонат, ганглиоблокаторы, верапамил, трициклические антидепрессанты. |
| Панкреатит |
Эстрогены, аспарагиназа, наркотические анальгетики, тиазидные диуретики, вальпроевая кислота, меркаптопурин, пероральные контрацептивы, пентамидин, этакриновая кислота, сульфаниламиды, фуросемид, диданозин. кортикостероиды, азатиоприн. |
| Понос и колит |
Антацидные средства, содержащие магний, тиклопидин, метилдофа, мизопростол, линкомицин, антибиотики широкого спектра действия, пероральные контрацептивы, резерпин, слабительные, клиндамицин, кокаин, сердечные гликозиды, лактоза, колхицин, гуанетидин. |
| Поражение рта |
| Гипертрофия десен |
Фенитоин, циклоспорин, антагонисты кальция. |
| Желтое окрашивание зубов |
Тетрациклины. |
| Извращение вкуса |
Ацетазоламид, рифампицин, гризеофульвин, пеницилламин, бигуаниды, метронидазол,
каптоприл,
литий. |
| Язвы слизистой рта |
Цитостатики, панкреатин, генциановый фиолетовый, аспирин, изопреналин (под язык). |
| Синдром нарушенного всасывания |
Холестирамин, колестипол, цитостатики, колхицин, примидон, фенитоин,
неомицин,
фенобарбитал,
антибиотики широкого спектра действия,
аминосалциловая кислота. |
| Токсическое поражение печени |
Парацетамол, кетоконазол, феназопиридин, вальпроевая кислота, аллопуринол, метоксифлуран,
сульфаниламиды,
ловастатин,
верапамил,
тиамазол,
лабеталол,
метотрексат,
нифедипин,
оксифенизатин,
циклофосфамид,
рифампицин,
диклофенак,
нитрофурантоин,
фенитоини другие гидантоины,
дапсон,
галотан,
тетрациклины,
амиодарон,
карбенициллин,
пропилтиоурацил,
этионамид,
глибенкламид,
такрин,
фелбамат,
салицилаты,
ацебутолол,
зидовудин,
тразодон,
изониазид,
метилдофа,
ингибиторы МАО,
эритромицина эстолат,
аминосалициловая кислота,
хинидин,
априндин,
никотиновая кислота,
декстропропоксифен. |
| Тошнота и рвота |
Сердечные гликозиды, наркотические анальгетики, тетрациклины, теофиллин, леводофа, эстрогены,
цитостатики,
калия хлорид,
железа (II) сульфат. |
| Холестати-ческий гепатит |
Пероральные контрацептивыандрогены, циклоспорин, анаболические стероиды, тиамазол, амоксициллин/клавуланат,
флуклоксациллин,
фенотиазины,
хлорпропамид,
эритромицина эстолат,
препараты золота,
нитрофурантоин,
ацетогексамид. |
| Язва желудка, желудочно-кишечное кровотечение |
Кортикостероиды, этакриновая кислота, НПВС (в особенности аспирин), резерпин (в больших дозах). |
| Язвы кишечника |
Калия хлорид (таблетки). |
| Поражение мочевых путей |
| Геморрагический цистит |
Циклофосфамид. |
| Интерстициальный нефрит: |
Рифампицин, ненаркотические анальгетики (в особенноcти фенацетин), фуросемид, пенициллины (в особенноcти метициллин), НПВП, тиазидные диуретики, ципрофлоксацин, цефалоспорины, сульфаниламиды, фениндион, аллопуринол. |
| Мочевые камни |
Препараты витамина D, ацетазоламид. |
| Нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, недержание мочи |
Дизопирамид, трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, M-холиноблокаторы, теразозин, празозин. |
| Нефрогенный несахарный диабет |
Демеклоциклин, препараты витамина D, литий, метоксифлуран. |
| Нефротический синдром: |
Пробенецид, препараты золота, каптоприл, пеницилламин, кетопрофен, фениндион. |
| Обструкция мочевых путей |
| Кристаллурия |
Ацикловир, цитостатики, метирозин. |
| Фиброз забрюшинного пространства |
Метисергид. |
| Острый канальцевый некроз |
Метоксифлуран, амфотерицин B, иммуноглобулин для в/в введения, тетрациклины, аминогликозиды, полимиксины, цефалоридин, сульфаниламиды, циклоспорин, рентгеноконтрастные средства. |
| Почечная недостаточность |
Пентамидин, ингибиторы АПФ, НПВС, циклоспорин, триамтерен. |
| Почечный канальцевый ацидоз |
Метаболиты тетрациклина, ацетазоламид, амфотерицин B. |
| Инсульт |
| Геморрагический |
Фенилпропаноламин, варфарин. |
| Периферическая нейропатия |
Хлорохин, толбутамид, прокарбазин, трициклические антидепрессанты, хлорметин,
хлорпропамид,
дизопирамид,
демеклоциклин, фенелзин, винкристин,
гидралазин,
метисергид,
клофибрат,
этионамид,
фенитоин,
этамбутол,
метронидазол,
полимиксины стрептомицин,
изониазид,
хлорамфеникол,
цисплатин,
клиохинол,
глутетимид,
нитрофурантоин,
амиодарон,
налидиксовая кислота. |
| Повышение ВЧД |
Тетрациклины, минералокортикоидыретинол (гипервитаминоз A), пероральные контрацептивы, глюкокортикоиды,
амиодарон. |
| Тремор |
Бета-адреностимуляторы. |
| Экстра-пирамидные расстройства |
Фенотиазины, леводофа, резерпин, бутирофеноны (такие как галоперидол),
метилдофа,
метоклопрамид,
трициклические антидепрессанты,
пероральные контрацептивы. |
| Эпилептические припадки |
Изониазид, петидин, лидокаин, пенициллины, дыхательные аналептики,
налидиксовая кислота,
теофиллин,
трициклические антидепрессанты,
литий,
амфетамины,
винкристин,
фенотиазины,
физостигмин,
имипенем. |
| Нарушения зрения |
| Боль в глазах |
Нифедипин |
| Глаукома |
Ипратропия бромид, мидриатики, адреностимуляторы и симпатомиметики. |
| Катаракта |
Хлорамбуцил, кортикостероидыбусульфан, фенотиазины. |
| Нарушение цветового зрения |
Сердечные гликозиды, стрептомицин, барбитураты, сульфаниламиды, триметадион,
метаквалон,
тиазидные диуретики. |
| Неврит зрительного нерва |
Изониазид, фенилбутазон, хинин, аминосалициловая кислота, фенотиазины, пеницилламин,
хлорамфеникол,
стрептомицин,
этамбутол,
клиохинол. |
| Отек роговицы |
Пероральные контрацептивы. |
| Помутнение роговицы |
Препараты витамина D, индометацин, мепакрин, хлорохин. |
| Ретинопатия |
Фенотиазины, хлорохин. |
| Нарушения слуха |
| Вестибулярные нарушения |
Хлорметин, хинин, аминогликозиды. |
| Тугоухость |
Интерфероны, фуросемид, хлорметин, аспирин, хинин,
дефероксамин,
блеомицин,
цисплатин,
аминогликозиды,
хлорохин,
нортриптилин,
этакриновая кислота,
эритромицин. |
| Психические нарушения |
| Возбуждение |
Леводофа, ингибиторы МАО, адреностимуляторы и симпатомиметики, трициклические антидепрессанты, кортикостероиды. |
| Галлюцинации |
Бета-адреноблокаторы, наркотические анальгетики, леводофа, амантадин, трициклические антидепрессанты. |
| Гиперсексуальность |
Антипаркинсонические средства. |
| Депрессия |
Метилдофа, леводофа, кортикостероиды, резерпин, амфетамины (отмена), клонидин, бета-адреноблокаторы. |
| Нарушения сна |
| Бессонница |
Ингибиторы МАО, анорексанты, ловастатин, адреностимуляторы и симпатомиметики, леводофа. |
| Сонливость |
Нейролептики, клонидин, транквилизаторы, H1-блокаторы,метилдофа, резерпин, трициклические антидепрессанты. |
| Снижение памяти |
Триазолам. |
| Спутанность сознания |
Метилдофа, аминофиллин, M-холиноблокаторы, пенициллины, транквилизаторы и снотворные, амантадин, вигабатрин, антидепрессанты, бромиды, циметидин, изониазид, кортикостероиды, ранитидин, сердечные гликозиды, леводофа, фенотиазины. |
| Шизофреноподобный психоз и параноидное состояние |
Леводофа, кортикостероиды, ЛСД, ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, бромиды, амфетамины. |
| Патология опорно-двигательного аппарата |
| Миопатии, миалгия |
Зидовудин, карбеноксолон, пероральные контрацептивы, амфотерицин B, хлорохин, клофибрат, циметидин, кортикостероиды. |
| Остеомаляция |
Глутетимид, противосудорожные средства, алюминия гидроксид. |
| Остеопороз |
Кортикостероиды, гепарин. |
| Подагра |
см. также Нарушения обмена веществ, Гиперурикемия |
| Рабдомиолиз |
Ловастатин, гемфиброзил. |
| Разрывы сухожилий и связок |
Фторхинолоны. |
В тоже время развитие НР может наблюдаться не только в результате применения ЛС,
относящихся к различным группам препаратов, но и при взаимодействии их с другими медикаментами, применяемыми по другим показаниям связи с сопутствующей патологией, при проведении симптоматической терапии.
В 1977 г. Е. Ariens, A. Simonis, Watkins V.S. et al. предложили классифицировать взаимодействие лекарственных препаратов по конечному качественному и количественному результатам, а также по клиническим эффектам.
По качественному результату: 1) взаимодействие лекарств, приводящее к патологическим реакциям (к побочным лекарственным реакциям) — чрезмерный терапевтический эффект, токсический эффект, ослабление или устранение терапевтического эффекта лекарств; 2) взаимодействие лекарств, приводящее к желаемому терапевтическому результату (усиление терапевтического, либо ослабление токсического действия или других побочных эффектов).
По количественному результату: 1) кооперативное взаимодействие, в результате которого эффект двух применяемых вместе препаратов выше эффекта от каждого препарата в отдельности; 2) антагонистическое действие лекарств возникает в случаях, когда эффект комбинации двух препаратов меньше эффекта каждого из них в отдельности.
По клиническим проявлениям взаимодействие ЛС классифицируют по фазам действия:
1) фармацевтическая фаза, в процессе которой выявляется несовместимость препаратов по физико-химическим свойствам или по результатам их фармакологического действия (нарушение всасывания одних лекарств в связи с изменением моторики кишечника, вызываемым другими, одновременно принимаемыми препаратами);
2) фармакокинетическая фаза, в которой реакции взаимодействия возникают в процессе всасывания, распределения, вытеснения из белковых связей или смещения из точек связывания с рецептором, метаболизма (ферментативная индукция или ингибирование, экскреция и т. п.;
3) фармакодинамическая фаза, в которой нарушается возникновение и реализация фармакологического эффекта лекарств.
В этой фазе различается ряд процессов, определяющих взаимодействие лекарств:
1) изменение кинетики одного лекарства в органах-мишенях, вызываемое другим лекарством, в результате чего нарушается распределение первого лекарства в органах-мишенях вследствие изменения его местного транспорта, превращения, связывания;
2) изменение одним лекарством преобразующих процессов, включая стимулы, вызванные взаимодействием второго лекарства с рецепторами, нарушение высвобождения, мобилизации или образования биологических медиаторов;
3) изменение одним лекарством функции эффекторных клеток или органов, существенно влияющее на действие другого лекарства;
4) физиологическое взаимодействие двух лекарств, вызывающее эффект, не зависящий от органов-мишеней, на которые они действуют, т. е. развитие вторичных явлений.
Таким образом под лекарственным взаимодействием понимают усиление (синергизм) или ослабление (антагонизм) терапевтического эффекта при одновременном или последовательном введении двух или нескольких лекарственных препаратов. Препарат, вызывающий взаимодействие, называют провоцирующим, или препаратом-индуктором (препарат А), а препарат, действие которого изменяется, препаратом-объектом взаимодействия (препарат Б). В некоторых случаях при взаимодействии ЛС могут изменяться эффекты обоих препаратов. Чаще всего объектами взаимодействия становятся препараты с низким терапевтическим индексом (коэффициент соотношения токсического и терапевтического действия), у которых даже небольшое увеличение терапевтической дозы вызывает развитие токсических побочных эффектов. Это относится, в частности, к гипотензивным препаратам, сердечным гликозидам, непрямым антикоагулянтам, препаратам группы хинидина и ряду других препаратов. Как отмечают С.А. Крыжановский и М.Б. Вититнова (2000), нерациональное комбинированное применение лекарственных средств может не только привести к ослаблению или инактивации лечебных свойств, присущих данному лекарственному средству, но и способствовать появлению у лекарственного средства новой, не свойственной ему, биологической активности. Кроме того, возможно проявление у лекарственных препаратов необычных свойств, делающих этот препарат токсичным (оказывающим повреждающее воздействие на организм), онкогенным (способным вызывать опухоли), аллергенным (вызывающим аллергию) и т.д. В таких случаях бывшее лекарственное средство может рассматриваться как нежелательный, вредный для организма агент.
Биологическая активность лекарственного средства может изменяться не только в результате взаимодействия с другими лекарственными препаратами, но и претерпевать существенные изменения вследствие взаимодействия между лекарственным средством и пищей, алкоголем и/или биологическими активными агентами, выделяемыми организмом в результате его жизнедеятельности.
Максимальное отрицательное воздействие лекарственных средств на процессы всасывания пищевых продуктов или их компонентов происходит в тех случаях, когда лекарственные препараты принимаются во время приема пищи или сразу же после приема. В тоже время прием лекарственных средств натощак (если это разрешено инструкцией по применению препарата) позволяет в значительной мере избежать взаимодействия их с пищей и, тем самым, в значительной мере уменьшает их нежелательное влияние друг на друга. Кроме того, при пероральном применении ЛС их нередко смешивают с различными соками или фруктовыми водами, что зачастую приводит к резкому снижению их фармакологической активности. В частности, при назначении антикоагулянтов непрямого действия с целью профилактики тромбообразования или при лечении сопутствующих заболеваний всегда следует учитывать действие пищи на их прием. Одновременное применение неодикумарина, фенилина, варфарина с такими пищевыми продуктами как листья шпината, белокочанная капуста, содержащими в большом количестве витамин К, приводит к снижению активности этих лекарственных средств. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, которые в течение длительного времени применяли мочегонные средства, особенно гипотиазид, циклометиазид и оксодолин, возможно снижение уровня калия в плазме крови. Это особенно опасно в случаях, когда больные одновременно принимают сердечные гликозиды, которые на фоне снижения уровня калия в крови могут вызвать серьезные нарушения ритма сердца. Поэтому таким пациентам целесообразно рекомендовать прием пищи с высоким содержанием калия и низким натрия, например, кураги, бананов, инжира, морковного сока и следует воздержаться от употребления таких пищевых продуктов, как сардины, молоко, ветчина, соус кетчуп, томатный сок, которые наряду с высоким содержанием калия содержат также высокие концентрации натрия.
При приеме ряда препаратов опасным для жизни является употребление алкоголя. В частности, алкоголь резко усиливает действие непрямых антикоагулянтов и антиагрегантов. Возникает реальная угроза развития сильных кровотечений и кровоизлияний в органы и ткани организма, в том числе в головной мозг. Одновременный прием алкоголя с препаратами группы инсулина и пероральными противодиабетическими лекарственными средствами может привести к резкому падению уровня глюкозы в крови, появлению судорог и потере сознания. У больных, получающих антибиотики, сульфаниламиды, производные нитрофурана, метронидазол, употребление алкоголя не только сопровождается снижением эффективности лечения, но в ряде случаев способствует развитию симптомов непереносимости алкоголя.
Отрицательное действие алкоголя на организм в период приема лекарственных препаратов объясняется его способностью изменять и/или извращать их воздействие на организм человека. Алкоголь нарушает функциональную активность печени, уменьшая ее способность к синтезу белка и замедляя или извращая процессы биотрансформации лекарственных средств в печени. Изменение скорости и интенсивности химических превращений лекарственных препаратов в печени во многих случаях сопровождается усилением их токсичности. Поэтому на фоне употребления алкоголя возможно появление токсических эффектов лекарственных средств. Одновременный прием алкоголя и препаратов из группы нейролептиков, снотворных, транквилизаторов, наркотических и ненаркотических аналгетиков, антидепрессантов, мочегонных, инсулина, нитроглицерина, кетотифена, ряда антибиотиков. достаточно часто сопровождается тяжелыми отравлениями организма вплоть до смертельного исхода. Смерть в этих случаях наступает от резкого угнетения дыхания и сосудодвигательного центров головного мозга. Хронический прием алкоголя снижает также всасываемость и усвоение организмом таких необходимых для организма витаминов, как B
1, В
6, B
12, А, РР, С, фолиевая кислота (Крыжановский С.А., Вититнова М.Б., 2000).
Поэтому конечный результат взаимодействия лекарственных препаратов можно рассматривать как многофакторный процесс с непредсказуемым результатом, что объясняется особенностями функционирования органов и систем организма и воздействием на него лекарственного средства или их комбинации.
С клинической точки зрения важно выделение 2 основных фаз взаимодействия ЛС: фармацевтической и фармакологической.
Фармацевтическая фаза – это физико-химическое взаимодействие препаратов при одновременном их назначении (например, в процессе их совместного приготовления, хранения и т.п.). Разновидностью фармацевтического взаимодействия является несовместимость ЛС, которая может быть физической или химической. При этом их одновременный прием приводит к инактивации или образованию токсических соединений. Такие взаимодействия сопровождаются потерей активности препарата-объекта. Физическая несовместимость обусловлена недостаточной растворимостью, несмешиваемостью, летучестью, адсорбцией или коагуляцией действующих компонентов, изменением коллоидного состава, отсыреванием или расплавлением смеси. В результате физической несовместимости утрачивается фармакотерапевтическая ценность, как избранных ингредиентов, так и всей комбинации, нарушается точность дозировки, затрудняется прием лекарства, изменяются физические свойства и внешний вид готовой лекарственной формы. В результате неправильного подбора растворителя выпадает осадок. Химическая несовместимость возникает вследствие химической реакции (окисления, восстановления, гидролиза, двойного обмена и т. д.) лекарственных препаратов при их совместном назначении. В результате химической несовместимости утрачивается терапевтическая ценность лекарственной композиции, либо изменяется ее эффект.
Предсказать эффекты взаимодействия ЛС невозможно, поэтому вводить в одном шприце несколько веществ можно только после проведения специальных экспериментальных исследований, а при одновременном назначении нескольких препаратов внутрь следует назначать их внутрь с небольшим перерывом, даже в тех случаях, когда несовместимость лекарственных средств не доказана. Поэтому при проведении сочетанной терапии не разрешается смешивать несколько ЛС в одном шприце и большинство препаратов следует вводить раздельно в разных шприцах.
Фармакологическое взаимодействие ЛС развивается после введения препаратов в
организм и может быть обусловлено изменениями фармакокинетики и фармакодинамики препаратов при их совместном или последовательном применении. Кроме того, к фармакологическому взаимодействию ЛС относят случаи изменения эффектов, которые обусловлены их химическим или физико-химическим взаимодействием в средах организма.
Фармакокинетические взаимодействия возникают, когда абсорбция (всасывание), распределение или выделение (метаболизм или выведение) препарата – объекта изменяется другим препаратом, индуцирующим взаимодействие. Результат взаимодействия – изменение концентрации ЛС в плазме крови, времени его полувыведения (полужизни), связывания с белками крови, скорости его выведения из организма. Взаимодействие ЛС при всасывании развивается при одновременном приеме нескольких ЛС уже в желудочно-кишечном тракте. Характер взаимодействия определяется степенью ионизации и растворимости лекарств, способностью их к комплексообразованию, влиянием на бактериальную флору кишечника, участвующую в метаболизме лекарств, а также функциональным состоянием желудочно-кишечного тракта: моторной функцией, характером кровоснабжения слизистой, ее проницаемостью. Изменение всасывания в ЖКТ одних ЛС под действием других происходит в результате: образования хелатных соединений и комплексов (например, активированный уголь, тетрациклин), изменений рН желудочного содержимого (антациды, блокаторы Н2-гистаминорецепторов, ингибиторы протонного насоса), изменения моторной функции ЖКТ, что может сопровождаться либо ускорением (при приеме прокинетиков – метоклопрамида, домперидона), либо замедлением всасывания ЛС (холинолитиков). Значительно нарушается всасывание лекарственного вещества из желудочно-кишечного тракта в тех случаях, когда препарат связывается или становится нерастворимым под влиянием другого препарата. Например, тетрациклины при взаимодействии с некоторыми двух- и трехвалентными ионами образуют комплексы, которые практически не всасываются. Почти полностью подавляется всасывание тетрациклина и доксициклина сульфатом железа. Также существенно нарушают всасывание антибиотиков тетрациклинового ряда другие препараты железа. Большинство антибиотиков, особенно широкого спектра действия, подавляя бактериальную флору кишечника, замедляют всасывание салазопиридазина. Полипептидные антибиотики нарушают проницаемость слизистой кишечника. Уменьшают моторику кишечника (увеличивая тем самым скорость всасывания) холинолитики, ганглиоблокаторы, неомицин, трициклические антидепрессанты, опиаты. И наоборот, слабительные средства, прокинетики ускоряют моторику желудочно-кишечного тракта, уменьшая всасывание других лекарственных средств. Изменению всасывания лекарственных средств может способствовать повышение или снижение кислотности содержимого желудка. Через стенку кишечника, которая является липидной мембраной, легко проникают неионизированные, хорошо растворимые в жирах вещества. Поскольку антацидные средства, повышая рН желудочного содержимого, увеличивают ионизацию кислых лекарственных веществ, то их растворимость в жирах снижается и всасывание замедляется. Так, антациды подавляют всасывание непрямых антикоагулянтов, некоторых сульфаниламидов, нитрофурантоина, салицилатов, фенилбутазона. Гидрокарбинат натрия, изменяя рН желудочного сока, угнетает всасывание тетрациклина. К подобному эффекту приводит и снижение кислотопродукции в желудке под влиянием ингибиторов протонной помпы, которые уменьшают всасывание ампициллина, триметоприма и сульфаметоксазола. Взаимодействие при всасывании имеет наибольшую значимость для ЛС с коротким периодом полувыведения (Т
1/2 – менее 12 ч). Взаимодействие ЛС при всасывании развивается при одновременном приеме нескольких ЛС или при интервале между приемами препаратов менее 2 ч (если он превышает 4 ч, взаимодействие практически отсутствует). Поэтому его можно избежать, если между приемами делать интервал не менее 4 часов. Клиническое значение имеет взаимодействие ЛС на уровне связи с белками плазмы крови. При поступлении в плазму крови большинство лекарственных средств обратимо связываются с альбуминами плазмы крови. Альбумины выполняют роль своеобразного депо, регулируя концентрацию свободной фракции препарата в плазме крови. Терапевтический эффект любого препарата определяется наличием его активной фракции. Прочность комплекса и его кинетические свойства существенно влияют на возможность взаимодействия ЛС в процессе их транспорта к тканям. Слабые основания, хотя имеют небольшую степень сродства с белками плазмы, связываются с ними быстрее и прочнее, поэтому процент связанного лекарства в плазме и тканях относительно постоянен. Лекарства, имеющие рН меньше 7,0, легко замещаются в белковой связи другими препаратами, что вызывает повышение их концентрации на рецепторах. При поступлении в общий кровоток ЛС с более высоким сродством к белкам крови способно вытеснить из связи с ними другое ЛС, что приводит к увеличению концентрации в крови свободной фракции последнего и, тем самым, усиливает его фармакологическое действие, в том числе и нежелательные эффекты. Например, бутадион и сульфаниламидные препараты способны замещать неодикумарин в его комплексе с белком и значительно повышать антикоагулянтное действие последнего. Наибольшее клиническое значение имеет взаимодействие во время метаболизма препарата (чаще всего в печени). Такое взаимодействие наблюдается, если метаболизм препарата-объекта ингибируется либо ускоряется другим препаратом («провоцирующий» препарат). Основой процессов метаболизма является окисление, зависимое от присутствия НАДФН+ и гемсодержащего белка –
цитохрома Р450. Всего идентифицировано более 50 человеческих СУР Р450, из которых только несколько (СУР1А2, СУР2С9, СУР2С19, СУР2Е1, СУРЗА4) ответственны за метаболизм большинства лекарственных препаратов. Так, СУР206 принимают участие в метаболизме статинов (ловастатина, аторвастатина и симвастатина). При одновременном назначении препаратов, являющихся ингибиторами этого фермента (амиодарон, дилтиазем, эритромицин), наблюдается значительное (в 10-20 раз) повышение плазменной концентрации статинов (концентрация аторвастатина возрастает в 2-4 раза). СУР206 участвует в элиминации многих ЛС, в частности, бета-адреноблокаторов, антиаритмических препаратов, трициклических антидепрессантов и др. При совместном назначении обычных клинических доз амиодарона (ингибитор СУР206) резко повышается риск брадикардии (ЧСС менее 40 в мин.) и выраженной сонливости. СУР2с9 – метаболизирует варфарин. При применении индукторов этого фермента (этанол малые дозы, фенобарбитал, аминазин, мепротан, противогистаминные, оральные антидиабетические и противосудорожные препараты, половые гормоны и др.) возможно ускорение метаболизма и снижение эффективности варфарина (препарата-объекта). Повышению
- метаболизма ЛС способствуют также употребление одновременно кофе и чая. Вещества, угнетающие активность микросомальных ферментов печени (никотинамид, никотиновая кислота, атропин, эфедрин, апоморфин, преднизолон, хлорамфеникол), напротив, увеличивают продолжительность действия лекарств, метаболизм которых происходит в этом органе. Например, никотинамид увеличивает количество окисленных и восстановленных форм никотинамидадениндинуклеотидов в печени, поэтому используется для лечения отравлений барбитуратами, сердечными гликозидами и другими веществами. Но так происходит не всегда. Например, преднизолон при однократном применении снижает биотрансформацию циклофосфамида, однако при длительном ежедневном приеме кортикостероидов, напротив, может усиливать метаболизм циклофосфамида. Это происходит в тех случаях, когда в процессе трансформации препарата в печени образуются активные метаболиты, как, например, это происходит с циклофосфамидом, и ингибиторы микросомальных ферментов печени будут тормозить их образование и снижать терапевтический эффект препарата. Метронидазол и циметидин могут подавлять метаболизм нуклеозида 5-фторурацила и повышать его концентрацию в плазме крови, увеличивают период полувыведения, длительность действия препарата, а также его токсичность.
Еще одним видом взаимодействия является взаимодействие на уровне транспортных систем Р-гликопротеида, который транпортирует ЛС через клеточные барьеры. Р-гликопротеид располагается на поверхности эпителиальных клеток тонкой кишки, мембране желчных канальцев печени, проксимальных канальцах почек и эпителиальных клетках, входящих в состав гематоэнцефалического и гематотестикулярного барьеров и влияет на распределение препаратов. Р- гликопротеид ограничивает абсорбцию ЛС в кишечнике, стимулирует их выделение путем секреции с желчью и мочой, уменьшает проникновение препаратов в головной мозг и яички. Распределение лекарственных веществ в тканях, биологических жидкостях, а, следовательно, и их фармакологический эффект во многом зависит от способности проникновения через клеточные мембраны. В условиях приема одновременно двух препаратов один из них может ускорять или замедлять всасывание другого, соответственно, усиливая или снижая фармакологический эффект. Так, цитостатическое действие метотрексата зависит от его концентрации в клетке. Такие лекарственные препараты, как инсулин, пептиды, увеличивают всасывание лекарственных препаратов, усиливая их терапевтическое действие. Поэтому гинины, продукты распада белков, глютатион получили название «неспецифических активаторов мембранного транспорта». Напротив, препараты, тормозящие оболочечный транспорт метотрексата, могут снижать его противоопухолевый эффект. К таким препаратам, в частности, относятся пенициллин, канамицин, цефазолин, кортикостероиды, АКТГ.
Взаимодействие при выведении может осуществляться путем изменения скорости клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и канальцевой секреции. При сочетании ЛС, снижающих скорость клубочковой фильтрации, с препаратами, выделяющимися преимущественно путем пассивной фильтрации, могут развиваться неблагоприятные лекарственные реакции. Например, салициловая кислота, уменьшает почечный клиренс метотрексата, что приводит к увеличению содержания свободной фракции препарата в плазме крови. При этом может увеличиваться миелотоксичность метотрексата. В результате взаимодействия циклофосфамида с алопуринолом увеличивается период полувыведения цитостатика, что также может привести к усилению миелотоксического эффекта.
В процессе
фармакодинамического взаимодействия происходит изменение фармакологических эффектов одного лекарственного средства под действием другого. При этом не наблюдается изменение его концентрации в плазме крови и не изменяются их фармакокинетические параметры. Фармакодинамическое взаимодействие клинически проявляется либо антагонизмом ЛС, либо их синергизмом. При фармакодинамических взаимодействиях «провоцирующий» препарат изменяет действие препарата-объекта в точке его приложения (нарушение возникновения и реализации фармакологического эффекта лекарств). Синергичное или антагонистичное фармакодинамическое взаимодействие в зависимости от механизма, лежащего в его основе, может быть прямым и косвенным (непрямым). При прямом фармакодинамическом взаимодействии оба ЛС влияют на один и тот же биологический субстрат, в частности, на специфические молекулы-мишени (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.), системы «вторичных» посредников, транспортные медиаторные системы. Косвенное (непрямое) фармакодинамическое взаимодействие ЛС реализуется с включением разных биологических субстратов и может осуществляться на уровне эффекторных клеток, тканей, органов и функциональных систем. Синергизм – однонаправленное действие ЛС, которое обеспечивает более сильный фармакологический эффект, чем действие каждого ЛС в отдельности. Различают следующие виды синергизма: 1) сенситизирующее действие – результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором фармакологический эффект одного препарата усиливается другим, не обладающим данным фармакологическим эффектом; 2) аддитивное действие – результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором фармакологический эффект комбинации больше, чем действие одного из компонентов, но меньше предполагаемого эффекта их суммы; 3) суммация действия – результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором фармакологический эффект комбинации лекарственных препаратов примерно равен сумме эффектов каждого из них; 4) потенцирование – результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором конечный фармакологический эффект комбинации лекарственных препаратов больше суммы эффектов каждого компонента комбинации.
Антагонизм возникает в результате взаимодействия ЛС, угнетающих или устраняющих часть, или все фармакологические эффекты одного или нескольких ЛС. Такой тип взаимодействия может возникать при участии клеточных рецепторов.
НР, возникающие при приеме ЛС, часто применяемых в ревматологии
Нежелательные эффекты НПВП могут быть связаны: (1) с основным механизмом действия ненаркотических анальгетиков – угнетением синтеза простагландинов путем ингибирования ЦОГ-1 (ульцерогенность, антиагрегантное действие, бронхоспазм, нефротоксическое и токолитическое действие); (2) с токсичностью молекул НПВП или их метаболитов (нефротоксичность фенацетина, гематотоксичность метамизола). Нежелательные (побочные) эффекты НПВП представлены в таб.4.
Таб.4 Нежелательные (побочные) эффекты НПВП
| Побочный эффект |
Частота, % |
Комментарий |
| Со стороны пищеварительной системы
|
| Диспепсия: тошнота, рвота, чувство тяжести, боли в эпигастральной области. |
10-30 |
Частая причина прерывания лечения в первые месяцы (8-10%). Не коррелирует с эндоскопическими изменениями итяжелыми ЖК-осложнениями. |
| Бессимптомные язвы и эрозии слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. |
10-50 |
Клиническое значение «эндоскопических» язв до конца не ясно. Локализуются преимущественно в антральном отделе желудка. |
| Тяжелые осложнения (кровотечение, перфорация, пенетрация, симптоматические язвы). |
0,5-4 больных за 1 год |
В зависимости от наличия факторов риска. |
| Поражения кишечника |
1-5 |
Одна из причин развития железодефицитной анемии (существенно реже возникает при приеме целекоксиба). |
|
|
| Бессимптомное повышение активности АлТ, АсТ, щелочной фосфатазы |
1-5 |
Клиническое значение не ясно. |
| Острый лекарственный гепатит, печеночная недостаточность |
0,01-0.05 |
Редкое, но потенциально фатальное осложнение. |
- Поражение пищевода (эрозивный эзофагит, кровотечение, стриктура)
|
<1 |
Развивается у больных с ГЭРБ. |
|
|
Любые НПВП, особенно в больших дозах. |
| Нарушение клубочковой фильтрации. |
1-5 |
| Повышение АД |
1-10 |
| Сосочковый некроз |
<1 |
| Интерстициальный нефрит |
<1 |
- Сердечно-сосудистые (риск тромбозов, декомпенсация СН, снижение антитромбоцитарного эффекта АСК).
|
1-5 |
Любые НПВП в больших дозах и при длительном приеме.Ибупрофен |
|
|
1-5 |
Наиболее часто индометацин, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, флурбипрофен. |
| Головная боль |
<1 |
| Асептический менингит |
<0,01 |
|
(зуд, кожная сыпь). |
<1 |
Реже мелоксикам |
|
(агранулоцитоз). |
<1 |
Наиболее часто фенилбутазон, редко индометацин. |
- Гиперчувствительность (бронхиальная астма, крапивница, пневмонит).
|
<1 |
Наиболее часто АСК. |
|
|
| Ототоксичность |
<1 |
Наиболее часто АСК. в высоких дозах. |
| Бесплодие у женщин |
<1 |
|
| Стоматит, кардит, васкулит, панкреатит. |
<1 |
Наиболее часто фенилбутазон. |
| Сульфонамидная аллергия |
<1 |
Целекоксиб (назначение препарата противопоказано). |
| Бронхоспазм |
<1 |
Селективные НПВП реже, чем АСК и неселективные НПВП. |
| Риск переломов |
Уточненных данных нет |
Селективные НПВП реже, чем неселективные НПВП. |
В результате межлекарственного взаимодействия НПВП, а также взаимодействия их с другими ЛС возникают различные эффекты, которые отражены в таблице (таб.5).
Таб.5 Взаимодействие НПВП с другими лекарственными средствами
| Препарат А |
Препарат Б |
Механизмы. Проявления взаимодействия |
Рекомендации |
| НПВП |
НПВП другие |
Усиливают нежелательные побочные эффекты НПВП. |
Избегать одновремен-ного назначения. |
| Все НПВП |
Непрямые антикоагулянты |
Увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений вследствие повреждения слизистой и торможения агрегации тромбоцитов. |
Избегать НПВП, если возможно, или проводить строгий контроль. |
| Все НПВП |
Антибиотики группы аминогликозидов |
Торможение почечной экскреции аминогликозидов, повышение их концентрации в крови. |
Строгий контроль концентрации амино-гликозидов в крови. |
| Все НПВП |
Антидепрессанты (моклобемид) |
Повышает эффекты НПВП |
|
| Все НПВП |
Бета-адреноблокаторы |
Снижается гипотензивный эффект бета-блокаторов. |
|
| Все НПВП |
Бифосфонаты (тилудроновая кислота) |
Биодоступность повышается для тилудроновой кислоты. |
|
| Все НПВП |
Бифосфонаты (алендроновая кислота) |
Алендроновая кислота, возможно, усиливает нежелательные побочные эффекты НПВП. |
|
| Все НПВП |
ГКС |
Повышает риск ЖК- кровотечений и образования язв. |
|
| Все НПВП |
Литий, препараты лития |
Торможение почечной экскреции лития, повышение его концентрации в крови и токсичности. |
Использовать АСК или сулиндак, если необходимо назначение НПВП. Строгий контроль концентрации лития в крови. |
| Все НПВП |
Метотрексат (высокие «неревматологи-ческие» дозы) |
Торможение почечной экскреции метотрексата, повышение его концентрации в крови и токсичности (взаимодействие с “ревматологической” дозой метотрексата не отмечается). |
Одновременное назначение противо-показано. Допустимо использование НПВП в промежутках химиотерапии. |
| Все НПВП, особенно АСК |
Мифепристон |
Не рекомендуют принимать АСК и НПВП ранее 8-12 суток после отмены М. |
|
| Все НПВП |
Пробенецид |
Задерживает экскрецию индометацина, кетопрофена, кеторолака, напроксена, повышаются плазменные концентрации НПВП. |
|
| Все НПВП, особенно аспирин |
Пероральные гипогликемические препараты производные сульфонилмочевины |
Вытеснение из связи белками плазмы, усиление гипогликемического эффекта. |
Избегать НПВП, если возможно, или контроли-ровать уровень глюкозы в крови. |
| Все НПВП |
Сердечные гликозиды |
Торможение почечной экскреции дигоксина при нарушении функции почек (особенно у детей младшего возраста и пожилых), повышение его концентрации в крови, увеличение токсичности При нормальной функции почек взаимодействие менее вероятно. Обострение сердечной недостаточности снижение клубочковой фильтрации, повышение плазменной концентрации СГ, увеличение его токсичности. |
Избегать НПВП, если возможно, или строго контролировать клиренс креатинина и концентрацию дигоксина в крови. |
| Все НПВП |
Фенитоин |
Торможение метаболизма, повышение концентрации в крови и токсичности. |
Избегать этих НПВП, если возможно, или контроли-ровать концентрацию фенитоина в крови. |
| АСК |
Неселективные НПВП, чаще ибупрофен |
Снижается антитромбоцитарный эффект АСК |
Избегать назначения этих НПВП пи длительном совместном применении. При острой боли –назначать ибупрофен в разное время суток с интервалом не менее 6 часов, |
| Диклофенак и кеторолакпарентерально |
Антикоагулянты прямого действия (гепарин) |
Повышается риск кровотечений. |
|
| Диклофенак натрия |
Соли лития |
Уменьшение клиренса лития на 25-60%, возможна интоксикация литием. |
|
| Диклофенак натрия |
Циклоспорин |
Повышается риск нефротоксичности. Плазменные концентрации Д. возрастают в 2 раза. |
|
| Ибупрофен |
Миорелаксанты (баклофен) |
Снижают выделение Б. почками. |
|
| Индометацин |
Антипсихотические (галоперидол) |
Выраженная сонливость. |
|
| В наибольшей степени – индометацин, фенилбутазонВ наименьшей – сулиндак |
Антигипертензив-ные препараты
Бета-блокаторы
Диуретики
Ингибиторы АПФ |
Ослабление гипотензивного действия за счёт торможения синтеза ПГ в почках (задержка натрия и воды) и сосудах (вазоконстрикция). |
Использовать сулиндак и избегать, по возможности, других НПВП при гипертензии. Строгий контроль АД. Может потребоваться усиление антигипер-тензивной терапии. |
| В наибольшей степени – индометацин, фенилбутазонВ наименьшей – сулиндак |
Все диуретики |
Ослабление диуретического и натрийуретического действия, ухудшение состояния при сердечной недостаточности. |
Избегать НПВП (кроме сулиндака) при сердечной недоста-точности, строгий контроль за состоянием пациента. |
| Индометацин |
Десмопрессин |
Потенциируется действие Д. |
|
| Индометацин |
Пробенецид |
Повышает уровень И. в крови. |
|
| Индометацин |
Соли лития |
Уменьшение клиренса лития на 25-60%, возможна интоксикация Л. |
|
| Кеторолак |
Ингибиторы АПФ |
Ослабление гипотензивного действия ингибиторов АПФ, повышается риск почечной недостаточности и гиперкалиемии. |
|
| Пироксикам |
Противовирусные средства (Ритонавир) |
Повышаются плазменные концентрации НПВП. |
|
| Салицилаты (натрия салицилат, салициламид) |
Антикоагулянты |
Вытеснение из связи с белками плазмы, усиление антикоагулянтного эффекта |
|
| Фенилбутазон |
Антиконвульсанты (фенитоин) |
Усиливаются эффекты фенитоина. |
|
| Фенилбутазон |
Мизопростол |
Повышается риск токсического действия Ф. на ЦНС. |
|
| Фенилбутазон |
Противодиабети-ческие препараты, производные сульфонилмочевины. |
Торможение метаболизма в печени, усиление гипогликемического эффекта. |
|
| Фенилбутазон |
Тироксин |
Ложнонизкие концентрации Т. |
|
| Фенилбутазон |
Холестирамин |
Снижает абсорбцию фенилбутазона. |
|
| Фенилбутазон
Оксифенбу-тазон |
Непрямые антикоагулянты |
Торможение метаболизма в печени, усиление антикоагулянтного эффекта. |
Избегать этих НПВП, если возможно, или проводить строгий контроль. |
| Комбинации повышенного риска |
|
| Все НПВП (в меньшей степени – сулиндак) |
Все диуретики |
Высокий риск развития почечной недостаточности. |
Комбинация противо-показана. |
| Все НПВП |
Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, амилорид, триамтерен). |
Гиперкалиемия, парестезии, нарушение атриовентрикуляр-ной и вентрикулярной проводимости с фибриляцией желудочков или асистолией. |
Избегать таких комбинаций или строгий контроль за уровнем калия в плазме. |
| Индометацин |
Триамтерен |
Высокий риск развития острой почечной недостаточности. |
Комбинация противо-показана. |
В результате межлекарственного взаимодействия ГК с другими ЛС возникают различные эффекты, которые отражены в таблице (таб.6).
Таб.6. Взаимодействие ГК с другими лекарственными средствами
| Препараты, которые взаимодействуют с ГК |
Неселективные адреномиметики |
При длительном применении эффект ГК может усилиться. |
| Адреномиметики |
Теофиллин |
Не оказывает существенного влияния на фармакокинетику ГК. |
| Изадрин |
Фибриляция желудочков сердца. |
| Адреналин |
Фибриляция желудочков сердца. |
| Селективные бета– агонисты (сальбутамолом, тербуталином, фенотеролом). |
Эффект в целом благоприятный, однако конце беременности иногда способствует развитию отека легких у матери. |
| Иммунодепрессанты |
Азатиоприн |
Увеличивает частоту развития нежелательных эффектов ГКС (возможно возникновение миопатии, катаракты и других осложнений). |
| Анаболические стероиды |
Метандростенолон |
Усиление терапевтических и, одновременно, нежелательных эффектов ГК (задержка натрия и жидкости в организме, гепатотоксическое действие, нарушение менструального цикла, стимуляция эритропоэза, и др.). Отрицательный азотистый баланс анаболические стероиды уменьшают. Остеопороз. |
| Анальгетикинаркотические |
Фентанил |
Усиление анальгетического эффекта |
| Андрогенные препараты |
|
Усиление эритропоэза за счет повышения выделения эритропоэтина (клиническое значение этого взаимодействия изучено недостаточно). |
| Антацидные средства |
Маалокс, гастал, алмагель и другие. |
Уменьшение всасывания ГК при приеме внутрь. |
| Антибиотики |
|
Снижает аллергические реакции и явления интоксикации. Однако при гнойных и деструктивных процессах такая комбинация нежелательна. |
| Антидепрессаты трициклические |
|
Возможно повышение внутриглазного давления (не следует применять, если больной страдает глаукомой). |
| Антикоагулянты непрямого действия |
Триамцинолон |
Возможно развитие геморрагий, вследствие усиления действия производных кумарина, несмотря на повышение синтеза факторов свертывания крови. |
| Антихолинэсте-Разные препара-ты |
|
Противоглаукомный эффект антихолинэстеразных препаратов снижается, так как ГК повышают внутриглазное давление. |
| Барбитураты |
Фенобарбитал |
Эффект ГК значительно снижается, т.к. барбитураты стимулируют биотрансформацию ГК микросомальными ферментами в печени. |
| НПВП |
Бутадион |
Увеличивается риск возникновения нежелательных эффектов ГК (язв в пищеварительном тракте, задержка натрия и жидкости, повышение АД). |
| Диклофенак натрия |
Фармакокинетическое взаимодействие препаратов отсутствует. |
| Ибупрофен |
Повышается вероятность развития кровотечения из пищеварительного тракта, поскольку ГК обладают ульцерогенным действием, а ибупрофен тормозит агрегацию тромбоцитов. |
| Индометацин |
Заметно возрастает вероятность развития язв в пищеварительном тракте, повышается артериальное давление. |
| Салицилаты |
Концентрация салицилатов в крови уменьшается, так как их выделение почками и инактивация в печени ускоряется.Вероятность появления язв в пищеварительном тракте возрастает. |
| Цитостатики |
Винкристин |
Возможно снижение уровня фибриногена. |
| Меркаптопурин |
Повышение уровня мочевой кислоты в крови. |
| Циклофосфан |
Уменьшение эффектов циклофосфана, что связано с замедлением его биотрансформации и образования активных метаболитов циклофосфана. |
| |
Гистаглобулин |
Сочетание нежелательно, т.к. ГК могут угнетать синтез антител. |
| |
Делагил |
Возможность усиления нежелательных эффектов (дерматит, миопатия, помутнение роговицы и др.). |
| |
Димедрол |
Действие гидрокортизона и других ГК уменьшается, т.к. их инактивация в печени ускоряется. Имеются также данные о повышении внутриглазного давления. |
| Диуретические средства |
|
Усиление диуретического эффекта под влиянием ГК. Усиление потерь калия. |
| |
Этакриновая кислота (Урегит) |
Повышается вероятность развития кровотечений из пищеварительного тракта |
| Железа препараты |
|
Усиление стимуляции эритропоэза препаратами железа. |
| |
Изониазид |
Уровень препарата в плазме крови снижается, что, возможно, связано с ускорением его биотрансформации и выделения из организма. |
| |
Изониазид |
Угнетение биотрансформации эндогенного гидрокортизона. При сочетанном применении есть вероятность усиления нарушений психики. Требуется коррекция дозы одного или обоих препаратов. |
| Контрацептивы пероральные |
|
См. Взаимодействие глюкокортикоидов и эстрогенных препаратов. |
| Минералокорти- костероиды |
|
Усиливается гипокалиемия и гипернатриемия. |
| Наркозные средства |
|
Во время или после наркоза возможна гипотензия. Для ее устранения необходимо введение ГК. Они продлевают начальную стадию наркоза и сокращают его продолжительность. |
| Противоэпилептические средства |
Гексамидин, Дифенин, Карбамазепин |
Возможно снижение резорбтивного действия ГК (преднизолон, дексаметазон, метилпреднизолон), так как их инактивация в печени ускоряется. |
| Резерпина препараты |
Адельфан, трирезид, кристепин, синепресс, бринердин. |
Часто развивается депрессия. |
| Ретинола препараты |
|
Заживление ран улучшается при одновременном приеме ГК. Противовоспалительный эффект ГКС, вероятно, уменьшается. |
| Антибиотики |
Рифампицин |
Эффект ГК может снижаться, так как их инактивация в печени ускоряется. |
| Тетрациклины |
Возможно развитие сопутствующей инфекции, вызванной Proteus vulgaris. |
| Эритромицин |
Усиление эффектов ГК под влиянием препарата, т.к. происходит угнетение его биотрансформации в печени. У больных бронхиальной астмой снижена элиминация стероидов на фоне лечения эритромицином. |
| Сахаропонижающие препараты |
|
Снижаются гипогликемические эффекты сахаропонижающих средств. |
| СердечныеГликозиды |
|
При длительном лечении ГК возникает гипокалиемия – возможно усиление нежелательных эффектов сердечных гликозидов. |
| Слабительныесредства |
|
На фоне длительного применения ГК с минералокортикостероидной активностью, возможно возникновение гипокалиемии. |
| Спирт этиловый |
|
Толерантность к спирту этиловому повышается, хотя уровень алкоголя в крови не изменяется. |
| Витамины |
Цианкобаламин |
Отмечается стимуляция эритропоэза, что объясняют улучшением всасывания цианокобаламина, а также стимуляцией образования «внутреннего фактора» Кастла. Этот эффект более выражен у мужчин. |
| |
Циметидин |
Фармакокинетика ГК существенно не меняется. |
| Эстрогенные препараты |
|
Эффект ГК значительно усиливается, что является основанием для уменьшения их дозы. При сочетанном применении препаратов отмечается также задержка натрия, нарушение менструального цикла, ускорение свертывания крови. |
В результате применения бифосфонатов могут возникать НЛР, которые отражены в таблице (таб. 7).
Таб.7. Нежелательные лекарственные реакции, возникающие при применении бифосфонатов
| Тип НР |
Частота и харак-терис-тика НР |
Причина возникновения и характеристика |
Между-народные исследо-вания |
Меры профилактики |
| Редкие НР верхних отделов ЖКТ⃰(Язва ж-ка и 12п. кишки, пептические язвы, эзофагит с поражением слизистой, язвы пищевода, осложнения: кровотечения, рубцовая стриктура, плохо поддаются лечению, летальный исход.Описаны единичные случаи (Рак пищевода -23 случая в США, рак желудка -48 случаев в Дании) |
Частота -менее 1% случаев Серьезные |
Гипотеза о «контактном повреждении» эпителиальных клеток пищевода органическим пирофосфатным комплексом, обладающим кислотными свойствами.У дженериков дополнительно, возможно повреждающее действие компонентами оболочки и компонентов таблетки, от которых зависит время всасывания и степень контакта с поверхностью пищевари-тельного канала. |
Доказано отсутствие повы-шенного риска возникно-вения рака желудка или пищевода среди лиц, прини-мавших перо-ральные БФ. |
Прием 1 раз в неделю вместо ежедневного.Парентеральное введение БФ. Прием оригинального препарата вместо дженериков.
Пероральные БФнеобходимо приниматьутром натощак, за 30-60 мин до первого приема пищи, запивая стаканом воды.Все это время находиться в вертикальном положении для предупреждения гастро-эзофагального рефлюкса, который может привести к эзофагиту. |
| Неожиданные НР-фибрилляция предсердий ⃰ ⃰Нарушение ритма отмечалось более чем через 30 дней после инфузии БФ. |
Редкая, неожиданная, серьез-ная или нефаталь-ная |
Механизм осложнения неясен. |
Взаимо-связи между частотой фибрил-ляции пред-сердий и лечением БФ не уста-новлено. |
ЭКГ контроль в динамике. |
| Остеонекроз челюсти⃰ ⃰ ⃰.Диагноз остеонекроз челюсти у больных с оголенной некро-тизированной костью в челюстно-лицевой области, незаживающей в течении более чем 8 недель, которые принимают или только закончили лечение БФ, не получали лучевой терапии на область челюсти в анамнезе (определение Американской ассоциации челюстно-лицевых хирургов). |
Редкая -частота
0,000038% (Герма-ния)0,01-0,04%
(Австралия) неожиданная тяжелая |
Остернекроз по своей природе гетерогенен, недостаточно хорошо изучен. |
94% всех случаев остео-некроза челюсти составляют больные с онко-пато-логией (миеломная болезнь, рак молочной железы с мета-стазами в костную ткань) и только 4% остеопороз |
Факторы риска остеонекроза челюсти:Тип БФ (золендронат, паминдронат у онкобольных); стоматологические хирургические
манипуляции; зубные имплантанты; прием ГК; цитостатиков; циклофосфамидов; талидомида;
эритропоэтина; лучевая терапия; злоупотребление алкоголем; курение; сахарный диабет;ожирение. |
| Подвертельные (атипичные) переломы⃰ ⃰ ⃰ ⃰.Характерная рентгено-логическая картина такого перелома: утолщение кортикального слоя в латеральной части подвертельной области, поперечная локализация перелома, медиальные кортикальные выступы. |
Единич-ные сообще-ния |
Предположение о связи переломов с эффектом БФ нарушать ремодели-рование костной ткани. При этом нарушается восстановление микро-повреждений, ослабляются определенные участки кости. |
Между-народные много-центровые рандомизи-рованные иссле-дования отсут-ствуют. |
Протекторы бедра |
| Системные реакции па БФ, реакции гипер-чувствительности (крапивница, эритема, повышение температуры, ангионевро-тический отек |
Редко |
Мало изучены. |
|
|
| Увеит, перисклерит, склерит. Исход благоприятный, но при возобновлении приема БФ, НР рецидивируют. |
Крайне редко. |
|
|
Отмена БФ. Лечение у офтальмолога. |
Примечание.
*Невозможно выделить конкретный пероральный БФ с наиболее отрицательным гастроинтестинальным профилем безопасности.
⃰ ⃰ Из инструкции по применению ФП как побочный эффект, не исключена. Врачи не должны отказываться от назначения БФ, а пациенты не должны прекращать лечение БФ.
⃰ ⃰ ⃰ Вся патология челюсти обьединена под названием «остеонекроз челюсти».
⃰ ⃰ ⃰ ⃰ Это НР, имеющие сходные проявления заболевания, для которого используются данное ЛС. Описаны низкоэнергетические(атипичные) подвертельные переломы у больных, принимавших БФ около 4 лет.
