Просмотров: 571

Рассматривать или не рассматривать противомалярийные препараты в качестве профилактического вмешательства в пандемии SARS-CoV-2 (Covid-19). Письмо апрель 2020

View Full Text      http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217367     First published April 2, 2020.

В эти дни все научное сообщество сталкивается с тяжелым острым респираторным синдромом в результате чрезвычайной ситуации с коронавирусом (SARS-CoV-2), обозначенной ВОЗ 11 марта текущего года как пандемия. Меры по изменению социального поведения могут каким-то образом ограничить распространение инфекции. Однако в случае чрезвычайно заразного патогена огромное число инфицированных людей может стать проблемой для системы здравоохранения. Что делать, если бы был профилактический препарат?

В свете эффекта in vitro и ранних клинических результатов, противомалярийные препараты хлорохин chloroquine (CQ) и гидроксихлорохин hydroxychloroquine (HCQ) были предложены для пациентов с пневмонией, связанной с SARS-CoV2 (Covid-19) и в настоящее время включены в китайские руководства по ведению Covid-19 (версия 7, 3 марта 2020).

Противовирусная активность противомалярийных препаратов известна уже более 10 лет (см. онлайн дополнительный текст).

Недавно Wang и др. продемонстрировали, что при низкой микромолярной концентрации CQ смог сильно блокировать вирусную репликацию Covid-19, in vitro; эффективная концентрация CQ достигалась у пациентов, принимающих 500 мг/ежедневно. HCQ также показал эффект анти-SARS-CoV-2, уменьшая вирусную репликацию по времени и степени концентрации. Интересно, что CQ и HCQ предотвращают вирусную репликацию также на этапе входа (т.е. при добавлении в клеточную  культуру перед вирусной нагрузкой). На сегодняшний день, более 100 пациентов были пролечены CQ показывая многообещающие результаты. Совсем недавнее исследование показало, что уже после 6 дней, HCQ индуцировал  негатив вирусной РНК в мазке из  носоглотки: 70% пациентов, получавших HCQ изолированно  и 100% из тех, кто лечится HCQ в сочетании с азитромицином определялся  вирусный клиренс по сравнению с 12,5% пациентов, которые не получили HCQ . Таблица 1 резюмирует данные, имеющиеся на сегодняшний день на CQ и HCQ. Многие клинические испытания по использованию CQ или HCQ в настоящее время набирают пациентов. Еще два европейских исследования, еще не оконченных, будет оценивать эффективность CQ/HCQ в профилактике Covid-19 в медицинских работников, или других лиц, подвергающихся значительному риску (ClinicalTrials.gov Identifiers: NCT04303507 and NCT04304053).

Таблица 1

Доклинические и клинические данные о хлорохине (CQ) и гидроксихлорохине (HCQ) при коронавирусной болезни 2019 года (Covid-19)

 

Тип исследования

Основные результаты

Wang et al 1

In vitro

При низкой микромолярной концентрации, CQ блокирует вирусную инфекцию как при входе entry, так и на post-entry стадии инфекции 2019-nCoV в клетках Vero E6.

Yao et al 2

In vitro

HCQ является более мощным, чем CQ при ингибировании вирусной инфекции на этапах входа и после входа; Значения EC50 CQ и HCQ уменьшились при более длительным временем инкубации, обеспечивая более высокие внутриклеточные концентрации и лучший противовирусный эффект.Рекомендуемая дозировка для HCQ: 400 мг/два раза в день в 1 день, а затем 200 мг/два раза в день.

Gao et al 3

Серия случаев

Фосфат CQ превосходит контрольное лечение в подавлении обострения пневмонии, улучшении картину при визуализации легких, стимулирует вирусно-негативную конверсию и сокращает длительность заболевания. Сообщений о серьезных неблагоприятных явлениях не поступало.

Gautret et al 4

Случай -контроль

HCQ вызывает вирусный клиренс после 6 дней лечения, при монотерапии, либо в сочетании с азитромицином (соответственно, 70% и 100% отрицательных образцов мазков носоглотки среди пролеченных пациентов по сравнению с 12,5% контрольной (не получавших препарат) * группой пациентов).

EC, effective concentration 50 ЭК, эффективная концентрация 50; nCoV, novel coronavirus новый коронавирус.

CQ и HCQ используются для аутоиммунных ревматических заболеваний с 1940-х годов, будучи безопасными и хорошо переносится в большинстве пациентов. Данные литературы, в том числе наш собственный опыт, отмечают низкую частоту побочных эффектов, как правило, от легких до умеренных. Самое серьезное осложнение (т. е. поражение сетчатки) зависит от назначенной суточной дозы на кг веса и, прежде всего, кумулятивной дозы противомалярийных препаратов. Аналогичным образом, (редко) кардиотоксичность, как представляется, связана с кумулятивной дозой, даже если доказательства механизма по-прежнему отсутствуют.

Назначение высокой дозы лекарств является вмешательством, используемым в качестве меры по борьбе с малярией, обеспечивающей безопасные и недорогие лекарства для профилактики или облегчения симптомов и заболеваемости при одновременном снижении передачи инфекции и улучшении глобального здравоохранения. Этично ли предлагать CQ или HCQ для предотвращения распространения Covid-19 без каких-либо данных, поступающих от доказательной медицины? Хотя “primum non nocere” «не навреди»: допустимо ли учитывать контролируемый риск в случае пандемии? В таком случае: было бы разумно рассматривать противомалярийные препараты в качестве первичной профилактики у здоровых субъектов, живущих в регионах повышенного риска, или, по крайней мере, использовать их в тех, у которые обнаружен  положительный результат на Covid-19, но все еще бессимптомно? Преимущество CQ или HCQ заключается в том, что они безопасны и недороги для назначения в течение относительно короткого времени, поэтому хорошие кандидаты для массового использования, когда не противопоказаны. В ожидании подтверждающих данных клинических испытаний научное сообщество движется к превентивному использованию противомалярийных препаратов (см. онлайн дополнительную рис 1). Если бы массовая профилактика была принята в качестве опции во всем мире, это подняло бы вопрос о том, достаточно ли поставок CQ и HCQ для поддержки такого подхода.

Рис1. Хлорохин и гидроксихлорохин в лечении Covid-19: от до-клинических данных к клиническим исследованиям при лечении и профилактики.

4 февраля 2020 Wang et al 1 In vitro показывают эффективность CQ. 19 февраля 2020 Gao et al 3 первые 100 китайских пациентов пролечены CQ. 9 марта 2020 Yao et al 2 In vitro эффективность CQ и HCQ. 11 марта 2020 клинические исследования: опубликованы 2 превентивных РКИ. 17 марта 2020 Gautret et al 4 In vivo эффективность HCQ.

20 февраля 2020 Китайский экспертный консенсус включает CQ в лечение   Covid-19. 11 марта 2020 Итальянское медицинское агентство включает CQ и HCQ off-label использование в лечение   Covid-19. 19 марта 2020 Bayer жертвует 3 млн таб CQ США.

 СУПЛИМЕНТАРНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Способ действия хлорохина и гидроксихлорокина в качестве противовирусных агентов

Противомалярийная антивирусная активность была выявлена с конца 1960-х годов и

Rolain и др. в 2007 году. CQ и HCQ оказывают противовирусную активность в основном за счет увеличения рН во внутриклеточных органеллах, включая эндосомы, лисосомы и пузырьки Golgi; в частности, эти препараты может ингибировать вирусы, требующие рН-зависимый шаг для входа в клетку-хозяина. В самом деле, некоторые вирусы, в среде с низким рН, могут изменить свою структуру, облегчающую слияние, проникновение и/или потерю оболочки. CQ может предотвратить слияние вируса гриппа В за счет увеличения лисосомального рН выше критического значения, необходимого для индуцирования слияния между вирусной оболочкой и мембраной; аналогичным образом, CQ, как представляется, в состоянии ингибировать репликацию вируса гепатита А.

Кроме того, противомалярийные препараты, по-видимому, препятствуют посттрансляционным модификациям гликопротеинов репликации вируса, действующий на протеазы и гликозилтрансферазы, ферменты, нуждающиеся в кислотной среде рН: путем увеличения рН, CQ/HCQ может ухудшить репликацию (S1).

Специфическое воздействие CQ на коронавирусы было изувечено вскоре после эпидемии SARS.

В 2004 году Keyaerts et al показали, что после одного дня инкубации клеток Vero E6 с 4 CQ

не наблюдалось значительной репликацию и необходимо, чтобы ингибировать на 99% вирусных

репликация; CQ был одинаково эффективен при добавлении в течение или 1 часа после инфекции. S2.

В 2005 году Vincent et al подтвердили способность CQ увеличивать эндосомный рН, необходимый для вируса/клеток синтез, а также во вмешательстве в гликозилирование клеточных рецепторов SARS-CoV.S2. В частности, противомалярийные препараты могут уменьшить гликозилирование ACE2, которое было определено как функциональный клеточный рецептор SARS-CoV шипового белка «S2».

Несколько лет спустя, Keyaerts и др. подтвердили данные, полученные в пробирке в мышинной модели, показывая долгосрочный защитный эффект CQ от смертельной инфекции КОРОНАвируса OC43 у новорожденных мышей, леченных с помощью материнского молока (S4).

 

Авторы:

Francesca Romana Spinelli, Ceccarelli, Manuela Di Franco, Fabrizio Conti

Медицинские учреждения:

Dipartimento di Scienze Cliniche, Internistiche, Anestesiologiche e Cardiovascolari—Reumatologia, Sapienza University of Rome, Roma, Lazio, Italy

Correspondence to Dr Francesca Romana Spinelli, Dipartimento di Scienze Cliniche, Internistiche, Anestesiologiche e Cardiovascolari – Reumatologia, Sapienza University of Rome, Roma, Lazio 00161, Italy;

Для связи: francescaromana.spinelli@uniroma1.it

Вопросы применения антималярийных препаратов рассматривались на ревматологическом вебинаре: