Возможности использования калькулятора 10-летней вероятности переломов FRAX® у больных ревматоидным артритом с учетом дозы глюкокортикоидов на основе Guidance for the adjustment of FRAX according to the dose of glucocorticoids (2011).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ СТАТЬИ

В реальной клинической практике, когда проведение денситометрического исследования затруднено вследствие отсутствия аппаратуры или возможности оплаты данной процедуры в рамках государственных гарантий, и в случаях, когда требуется сразу принять решение об инициировании терапии для профилактики будущего перелома, используя только данные анамнеза и осмотра, применение алгоритма FRAX® без данных МПК шейки бедра обоснованно, и это не повлечет за собой ухудшение качества оказания помощи больным с ОП. Таблица 1 скорректированный относительный риск (95% CI)) перелома по сравнению с контролем в зависимости от дозы пероральных глюкокортикоидов Виды переломов Низкая доза n=50 649 Средняя доза n=104 833 Высокая доза n=87 949 Невертебральные 1.17 (1.10–1.25) 1.36 (1.28–1.43) 1.64 (1.54–1.76) Предплечье 1.10 (0.96–1.25) 1.04 (0.93–1.17) 1.19 (1.02–1.39) Бедро 0.99 (0.82–1.20) 1.77 (1.55–2.02) 2.27 (1.94–2.66) Позвоночник 1.55 (1.20–2.01) 2.59 (2.16–3.10) 5.18 (4.25–6.31) РА и/или прием ГК является независимым фактором риска ОП-переломов. У лиц, принимающих ГК, при расчете риска должны быть учтены поправочные коэффициенты на дозу используемых ГК в пересчете на преднизолон. У больных, принимавших ГК, для определения риска использовались поправочные коэффициенты в зависимости от их суточной дозы. При приеме ГК >7,5 мг/сут (в пересчете на преднизолон) полученное значение риска по FRAX® для основных ОП переломов умножалось на 1,15, а для перелома бедра – на 1,2; при дозе ГК <2,5 мг/сут – на 0,8 и 0,65 соответственно. В тех случаях, когда пациенты принимали от 2,5 до 7,5 мг/сут, пересчет значения риска не требовался.

Ревматоидный артрит (РА) и прием глюкокортикоидов (ГК) являются наиболее частыми причинами вторичного остеопороза (ОП). Раннее выявление среди пациентов с РА лиц с высоким риском остеопоротических переломов позволяет своевременно начать профилактику ОП и его осложнений. В различных  исследованиях  оценивалась  диагностические возможности использования калькулятора FRAX® без внесения в алгоритм минеральной плотности кости (МПК) шейки бедренной кости, а также различных порогов терапевтического вмешательства для выделения больных РА, нуждающихся в антиостеопоротической терапии, через вычисления  10-летнего  риска  переломов с помощью калькулятора FRAX® c МПК шейки бедра и без нее через  диагностические характеристики (чувствительность, специфичность, ROC-кривые) различных порогов терапевтического вмешательства (российского и европейского возраст-зависимых; 20% и 10%) для FRAX®.

Возможности российской модели FRAX® как с данными МПК шейки бедра, так и без них при выявлении пациентов, нуждающихся в назначении лечения ОП, были очень хорошими (AUC= 0,878±0,036 и AUC=0,872±0,040 соответственно). Показатели двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии поясничного отдела позвоночника также очень хорошо выделяли больных РА, которым показана профилактика ОП и связанных с ним переломов (AUC=0,837±0,063), в то время как значения МПК шейки бедренной кости и всего бедра демонстрировали более низкую точность в определении таких пациентов (AUC=0,587±0,102 и AUC=0,625±0,092 соответственно). Российский возраст-зависимый порог показал 79,7% чувствительность и 63,7% специфичность при оценке алгоритма FRAX® без МПК, для FRAX® c МПК эти показатели составляли 82,2 и 65,2% соответственно. Установлено, что у больных РА в возрасте 50 лет и старше для оценки риска перелома может применяться калькулятор FRAX® без внесения в алгоритм данных МПК шейки бедренной кости.

Хроническое воспаление, снижение функциональной активности и высокий риск падений у больных РА способствуют снижению минеральной плотности кости (МПК) и возникновению остеопоротических переломов (ОП-переломов). Прием ГК, с одной стороны, позитивно влияет на течение РА, уменьшая активность и прогрессирование заболевания, а с другой – приводит к быстрой потере костной массы и повышению риска переломов. В течение первого года использования ГК ОП-переломы случаются у каждого пятого пациента. Проведенный J.A. Kanis и соавт. метаанализ показал, что риск ОП-перелома при наличии РА и/или приеме ГК был намного выше, чем можно было бы ожидать по результатам оценки МПК, как при других причинах вторичного ОП, поэтому РА и ГК были включены в алгоритм определения 10-летнего абсолютного риска ОП-перелома (FRAX®) как независимые факторы риска. Калькулятор FRAX® был введен во многие международные клинические рекомендации в качестве одного из методов выявления кандидатов для назначения антиостеопоротической терапии. В соответствии с современными рекомендациями по лечению ОП профилактика переломов среди лиц в возрасте 50 лет и старше должна проводиться тем, кто уже перенес малотравматичные переломы после 40 лет или имеет ОП в аксиальных отделах скелета по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Т-критерий -2,5 стандартного отклонения (СО) и менее при денситометрическом обследовании, а пациентам, принимавшим ГК в течение 3 мес и более, – с переломами в анамнезе или с показателями МПК менее -1,5 СО по Т-критерию .Также показанием для назначения антиостеопоротического лечения является индивидуальное значение риска переломов, рассчитанного с помощью FRAX®, расположенное выше возраст-зависимого порога терапевтического вмешательства, предложенного для нашей страны. У лиц, принимающих ГК, при расчете риска должны быть учтены поправочные коэффициенты на дозу используемых ГК в пересчете на преднизолон .В 2017 г. были опубликованы клинические рекомендации Американской коллегии ревматологов (ACR) по профилактике и лечению глюкокортикоидного ОП ,  в которых предложено начинать лечение улиц старше 40 лет, получающих ГК, не только при высоком, но и уже при умеренном риске переломов по FRAX® (20% и 10% соответственно). Однако исследований, направленных на определение правомерности использования этих порогов для назначения антиостеопоротического лечения у больных РА, в нашей стране не проводилось.

Необходимость назначения антиостеопоротической терапии определяется  по значениям FRAX® как без включения в калькулятор данных МПК шейки бедренной кости, так и с ними, на основе использования российского возраст-зависимого порога терапевтического вмешательства и альтернативных порогов, в качестве которых были выбраны: европейский возраст-зависимый порог ,  порог в 20% для лиц в возрасте 50 лет и старше, рекомендованный Национальным фондом остеопороза (NOF) ,  и порог в 10% для пациентов, длительное время получающих ГК.

У больных, принимавших ГК, для определения риска использовались поправочные коэффициенты в зависимости от их суточной дозы. При приеме ГК >7,5 мг/сут (в пересчете на преднизолон) полученное значение риска по FRAX® для основных ОП переломов умножалось на 1,15, а для перелома бедра – на 1,2; при дозе ГК <2,5 мг/сут – на 0,8 и 0,65 соответственно. В тех случаях, когда пациенты принимали от 2,5 до 7,5 мг/сут, пересчет значения риска не требовался.

Калькулятор FRAX® продемонстрировал более значимые возможности в определении кандидатов на терапию ОП среди больных РА в возрасте 50 лет и старше (чувствительность 80%, специфичность 64%), чем в общей популяции, где чувствительность данной модели для выделения групп высокого риска возможного перелома была ниже умеренной и составляла 41% при хорошей специфичности в 77% .

Наличие самого РА и указание на прием ГК (в 66% случаев) являются теми факторами, которые вносят существенный вклад в увеличение вероятности возникновения перелома. Только на основании оценки клинических факторов риска ОП и переломов у больных РА алгоритм FRAX® позволил установить 89% лиц от всех тех, кто нуждался в назначении антиостеопоротической терапии, а проведение денситометрического обследования – 87% из кандидатов на лечение. При этом оказалось, что среди лиц с высоким показателем FRAX®, полученным без внесения МПК в калькулятор, после выполнения DXA 86% пациентов имели значения МПК в одной из областей измерения, соответствующие ОП.

Целесообразно проведения у больных РА сначала оценки риска перелома с использованием FRAX®, а затем при наличии возможности – денситометрического обследования у тех лиц, чьи показатели риска оказались ниже порога вмешательства.

Использование FRAX® без введения данных МПК бедра для решения вопроса о назначении лечения ОП некоторыми исследователями ставится под сомнение, так как снижение риска переломов при назначении соответствующих лекарственных препаратов было доказано у лиц с низкой МПК, а не высоким риском по FRAX® . В то же время другие авторы указывают, что определение показаний для лечения ОП с использованием FRAX® без данных МПК сопоставимо с назначением терапии, основанном только на измерении МПК. Возможность применения в клинической практике FRAX® без введения дополнительной информации о МПК подтверждают исследования, в которых в различных популяциях и на разных группах пациентов значения риска перелома, полученные с помощью данного инструмента с введением данных МПК и без них, хорошо коррелировали между собой. Однако определение риска перелома без МПК дает более высокий результат, чем его вычисление с учетом данных денситометрии шейки бедра как в популяции, так и среди больных РА, что может приводить к завышенной оценке риска перелома у конкретного пациента . Эти колебания результатов зависят от того, сколько лиц с ОП было включено в исследование: чем больше частота ОП в выборке, тем больше вероятность того, что при введении данных МПК шейки бедра показатели FRAX® будут увеличиваться. При сравнении количества кандидатов на терапию, выявленных обоими способами, нет доказательств того, что внесение данных МПК в калькулятор FRAX® значимо улучшает диагностические возможности данной модели (χ2=0,22; p=0,64). Поэтому в реальной клинической практике, когда проведение денситометрического исследования затруднено вследствие отсутствия аппаратуры или возможности оплаты данной процедуры в рамках государственных гарантий, и в случаях, когда требуется сразу принять решение об инициировании терапии для профилактики будущего перелома, используя только данные анамнеза и осмотра, применение алгоритма FRAX® без данных МПК шейки бедра обоснованно, и это не повлечет за собой ухудшение качества оказания помощи больным с ОП. Анализ диагностических возможностей FRAX® при порогах вмешательства, используемых в различных клинических рекомендациях, позволяет сделать вывод о том, что российский возраст-зависимый порог в достаточной мере выявляет среди больных РА лиц, нуждающихся в лечении ОП. Европейский возраст-зависимый порог, на который ссылаются Федеральные клинические рекомендации по остеопорозу 2017 г., имеет высокую чувствительность, что является принципиальным преимуществом любого диагностического теста при высокой распространенности заболевания, которая характерна для ОП. Однако при использовании данного порога антиостеопоротическая терапия будет рекомендована многим из тех пациентов, которым от назначения патогенетических средств на данный момент можно воздержаться, так как его специфичность оказалась очень низкой и не превышала 21,7%. Применение 20% порога FRAX®, предложенного NOF для назначения терапии ОП лицам после 50 лет], у больных РА, не получавших ГК, не позволило определить почти половину пациентов (чувствительность теста– 58,8%), которым лечение должно быть рекомендовано по российским стандартам ,  так как у части из них при значении FRAX® <20% в анамнезе были низкоэнергетические переломы различных локализаций, отличных от проксимального отдела бедренной кости и позвонков, являющихся абсолютным показанием по рекомендациям NOF для терапии ОП, и/или другие важные факторы риска, влияющие на качество кости.

Апробация порога FRAX® 10% и более, предлагаемого ACR для назначения терапии ОП пациентам, принимающим ГК, показала, что среди таких больных РА, включенных в наше исследование, не оказалось ни одного человека, которому не нужно было проводить профилактику ОП-переломов (специфичность – 0%), т.е. все больные РА, принимавшие ГК, в соответствии с данным критерием должны были получать патогенетические средства для лечения ОП. В то же время согласно клиническим рекомендациям по глюкокортикоидному ОП, до 11% пациентов не нуждались в приеме антиостеопоротических препаратов. Таким образом, в реальной клинической практике у больных РА в возрасте 50 лет и старше для оценки риска ОП-перелома можно применять алгоритм FRAX® без данных МПК шейки бедренной кости, а использование российского возраст-зависимого порога в достаточной мере выявляет лиц, нуждающихся в лечении ОП, среди больных РА, как принимающих, так и не принимающих ГК.

Дайджест оригинальной статьи «Руководство по коррекции FRAX в зависимости от дозы глюкокортикоидов»

Guidance for the adjustment of FRAX according to the dose of glucocorticoids

10. A. Kanis & H. Johansson & A. Oden & E. V. McCloskey Osteoporos Int (2011) 22:809–816 DOI 10.1007/s00198-010-1524-7

FRAX

В оценках риска переломов FRAX используется среднее воздействие глюкокортикоидов], которое, как предполагалось, эквивалентно средней дозе.

Для того, чтобы не нарушать структуру FRAX, мы предположили, что средняя доза обеспечивает коэффициент опасности перелома бедра, как видно из FRAX, и мы скорректировали коэффициенты опасности FRAX вверх на 28% (полученные из 2.27/1.77, Таблица 1) и вниз на 44% (0.99/1.77, Таблица 1) для высокой и низкой дозы, соответственно. Расчет вероятности крупного остеопоротического перелома требует оценки риска переломов крупных переломов, отличных от переломов бедра.  Причина в том, что глюкокортикоиды и другие ОФК почти наверняка оказывают различное влияние на риск переломов в разных местах

Таблица 1 Скорректированный относительный риск (95% CI)) перелома по сравнению с контролем в зависимости от дозы пероральных глюкокортикоидов

Виды переломов	Низкая доза n=50 649	Средняя доза n=104 833	Высокая доза n=87 949
Невертебральные	1.17 (1.10–1.25)	1.36 (1.28–1.43)	1.64 (1.54–1.76)
Предплечье	1.10 (0.96–1.25)	1.04 (0.93–1.17)	1.19 (1.02–1.39)
Бедро	0.99 (0.82–1.20)	1.77 (1.55–2.02)	2.27 (1.94–2.66)
Позвоночник	1.55 (1.20–2.01)	2.59 (2.16–3.10)	5.18 (4.25–6.31)

Статистика

Отношения вероятностей, рассчитанные для низкой дозы / средней дозы и высокой дозы/средней дозы, были рассчитаны для мужчин и женщин с 10-летними интервалами в возрасте от 40 до 90 лет. Для каждого возраста и пола мы исследовали соотношения между вероятностями переломов всех возможных комбинаций клинических факторов риска для отдельных пациентов.

Результаты

Влияние дозы на вероятность перелома бедра

Влияние дозы глюкокортикоидов на вероятность перелома шейки бедра показано на рис. 1 для двух индивидуальных сценариев пациентов у мужчин и женщин. Наблюдалась умеренная разница в вероятности перелома бедра между эффектом низкой дозы по сравнению с дозой, что отражает умеренное увеличение риска перелома бедра, связанного с низкой дозой (HR=1,06). Как и ожидалось, вероятности возрастали постепенно с увеличением дозы глюкокортикоидов. По сравнению со средней дозой, низкая доза глюкокортикоидов была связана с вероятностью перелома бедра, которая была примерно на 40% ниже. Высокая доза была связана с вероятностью приблизительно на 25% выше, чем средняя доза. Когда все перестановки были изучены, эти соотношения были довольно последовательными при сравнении мужчин и женщин с включением или без включения МПК, но несколько различались с возрастом (Таблица 2). Например, для низкодозового воздействия глюкокортикоидов среднее соотношение со средней дозой составляло 0,63 у мужчин (и столько же у женщин), где FRAX измеряли при отсутствии МПК, но варьировало от 0,56 в возрасте 40 лет до 0,73 в возрасте 90 лет (Р <0,001). Для высокодозного лечения соотношение со средней дозой также было одинаковым у мужчин и женщин и изменялось с возрастом таким образом, что прирост вероятности постепенно уменьшался с возрастом (Р<0,001).

Влияние дозы на вероятность крупного перелома

Рис. 1 Десятилетняя вероятность (%) перелома шейки бедра у мужчин и женщин в зависимости от дозы глюкокортикоидов. Левые панели показывают вероятности у мужчины и женщины в возрасте 60 лет, индекс массы тела 25 кг/м2, отсутствие клинических факторов риска, кроме глюкокортикоидов, и отсутствие оценки МПК. Правые панели показывают те же клинические сценарии с включением шейки бедренной кости BMD T-score -2.5 SD

Рис. 2 Десятилетняя вероятность (%) развития крупного остеопоротического перелома у мужчин и женщин в зависимости от дозы глюкокортикоидов. Левые панели показывают вероятности у мужчины и женщины в возрасте 60 лет, индекс массы тела 25 кг/м2, отсутствие клинических факторов риска, кроме глюкокортикоидов, и отсутствие оценки МПК. Правые панели показывают те же клинические сценарии с включением шейки бедренной кости BMD T-score -2.5 SD

Влияние дозы глюкокортикоидов на вероятность крупного перелома показано на рис. 2 для двух отдельных сценарии пациентов у мужчин и женщин показаны на Рис. 1. Как и ожидалось, вероятности возрастали постепенно с увеличением дозы глюкокортикоидов. Сравненный с средней дозой, низкая доза глюкокортикоидов была связана с вероятностью перелома, которая была примерно на 20% ниже. Высокая доза была связана с вероятностью приблизительно на 20% выше, чем средняя доза. При исследовании всех перестановок эти соотношения были достаточно постоянными при сравнении мужчин и женщин с включением или без включения МПК, но изменялись несколько меньше с возрастом, чем те, которые наблюдались при переломе шейки бедра (Таблица 3). Например, для низкодозового воздействия глюкокортикоидов среднее соотношение со средней дозой составляло 0,82 у мужчин (0,83 у женщин), где FRAX измеряли при отсутствии МПК, и колебалось только от 0,84 в возрасте 40 лет до 0,79 в возрасте 90 лет. Для высокодозного облучения соотношение со средней дозой также было одинаковым у мужчин и женщин с МПК или без него, и прирост вероятности несколько уменьшался с возрастом.

Упрощенный алгоритм

Сводная информация о корректировках по возрасту, округленная до ближайших 5%, приводится в таблице 4. Рассмотрим, например, пациентку в возрасте 70 лет, принимающую преднизолон при ревматоидном артрите (ИМТ=25 кг/м2). Используя британскую модель, ее 10-летняя вероятность перелома бедра, рассчитанная с помощью FRAX, составляет 8,1%, а 10-летняя вероятность крупного перелома-23%. Расчет предполагает, что пациент принимал среднюю дозу глюкокортикоидов (2,5–7,5 мг/ сут). Если фактическая доза была высокой (≥7,5 мг / сут), то вероятность перелома шейки бедра должна быть повышена на 20% и

Таблица 2 Соотношение вероятностей переломов шейки бедра (а. низкая доза / средняя доза и b. высокая доза/средняя доза) у мужчин и женщин с МПК и без него в зависимости от возраста

Возраст (в годах)	Без данных МПК		с МПК
	Мужчины	Женщины	Мужчины	Женщины
а. низкая доза
40	0.56	0.56	0.61	0.59
50	0.57	0.56	0.59	0.58
60	0.59	0.58	0.60	0.58
70	0.63	0.62	0.63	0.61
80	0.69	0.71	0.67	0.66
90	0.73	0.77	0.68	0.69
All ages	0.63	0.63	0.63	0.62
b. High dose
40	1.27	1.27	1.23	1.24
50	1.25	1.27	1.24	1.26
60	1.22	1.25	1.21	1.24
70	1.15	1.19	1.16	1.21
80	1.09	1.10	1.12	1.15
90	1.08	1.06	1.12	1.12
All ages	1.18	1.19	1.18	a.            1.21

Таблица 3 Соотношение вероятностей крупного остеопоротического перелома (а. низкая доза / средняя доза и b. высокая доза/средняя доза) у мужчин и женщин с МПК и без нее в зависимости от возраста

Таблица 3 соотношение вероятностей крупного остеопоротического перелома (а. низкая доза / средняя доза и b. высокая доза/средняя доза) у мужчин и женщин с МПК и без нее в зависимости от возраста
Возраст (года)	Без МПК		МПК
	Женщины	Мужчины	Женщины	Мужчины
а. низкая доза
40	0.84	0.82	0.80	0.80
50	0.84	0.83	0.81	0.82
60	0.84	0.82	0.83	0.83
70	0.82	0.81	0.83	0.84
80	0.79	0.83	0.79	0.83
90	0.79	0.86	0.77	0.81
все возрасты	0.82	0.83	0.81	0.83
b. высокая доза
40	1.19	1.20	1.17	1.18
50	1.18	1.20	1.17	1.18
60	1.16	1.18	1.15	1.16
70	1.12	1.13	1.12	1.14
80	1.08	1.07	1.10	1.11
90	1.07	1.04	1.10	1.09
все возрасты	1.13	1.14	1.13	1.14

вероятность крупного перелома составляет 15%, что дает вероятности 9,7% и 26% соответственно. Если бы пациент принимал низкую дозу глюкокортикоидов, соответствующие вероятности составили бы 4,9% и 18%. Возрастные корректировки, приведенные в таблице 4 (упрощенная корректировка FRAX), были сопоставлены со значениями, полученными из комплексных корректировок FRAX, приведенных в этой статье для высоких и низких доз пероральных глюкокортикоидов. Между этими двумя ценностями существовало тесное согласие. Примеры приведены на рис. 3 для лиц в возрасте 50 и 80 лет. В обоих возрастах упрощенная модель FRAX для вычисления вероятностей с высокой дозой глюкокортикоида завышала сложную модель в умеренной степени при высоких вероятностях перелома-эффект более выраженный с включением МПК в моделях. В отличие от этого, упрощенная модель FRAX для вычисления вероятностей с низкой дозой глюкокортикоида несколько недооценивала сложную модель при высоких вероятностях перелома-эффект более выражен с включением МПК в модели.

Обсуждение

В данной работе J. A. Kanis исследовал возможное влияние различных доз глюкокортикоидов на вероятность переломов. Как и ожидалось, вероятности были дозозависимыми с более высокими вероятностями, связанными с высокой дозой, и наоборот. Тем не менее, важно отметить, что прирост вероятности перелома был меньше, чем можно было бы предсказать только по коэффициенту опасности перелома. Например, отношение риска перелома бедра между средней и высокой дозой (HR=1.28) предсказывало бы на 28% более высокую вероятность перелома бедра, тогда как расчетное приращение составило 18%. И наоборот, вероятность перелома была снижена с низкой дозой по сравнению со средней дозой, но меньше, чем ожидалось от отношения опасности для перелома. Причина заключается в том, что воздействие глюкокортикоидов увеличивает риск смерти, а также для перелома и оба конкурируют, поэтому при расчете вероятности перелома. Цель этого анализа состояла в том, чтобы определить, можем ли мы дать простое руководство в интерпретации вероятностей FRAX для клинициста, столкнувшегося с пациентами, которые принимали более высокие или более низкие, чем средние дозы глюкокортикоидов. В этой связи есть хорошие новости и плохие новости. Хорошей новостью является то, что дозозависимые приращения или уменьшения вероятности переломов были мало затронуты полом или включением МПК в модель FRAX. Плохая новость состоит в том, что они были затронуты возрастом, снова связанным с конкурирующей опасностью смерти. Несмотря на это, влияние возраста в основном ограничивалось пожилыми людьми в случае вероятности перелома бедра, что позволило несколько упростить процедуру. Было достигнуто тесное согласие между упрощенным и более сложным подходом.

Таблица 4 Процентная корректировка 10-летних вероятностей перелома бедра или крупного остеопоротического перелома по возрасту в зависимости от дозы глюкокортикоидов

Доза	преднизолон эквивалентная (мг/сут)	возраст (лет)
		40	50	60	70	80	90	все возрасты
Перелом бедра
Низкая	<2.5	-40	-40	-40	-40	-30	-30	-35
Средняя	2.5-7.5	+25	+25	+25	+20	+10	+10	+20
Высокая	≥ 7.5
Большой остеопоротический перелом
Низкая	<2.5	-20	-20	-15	-20	-20	-20	-20
Средняя	2.5-7.5
Высокая	≥ 7.5	+20	+20	+15	+15	+10	+10	+15

Подход, используемый в этом анализе, несовершенен. Правильный подход будет заключаться в том, чтобы иметь доступную информацию о дозе ответа на исходы переломов и смертности у отдельных лиц вместе с конкретной информацией по всем связанным с FRAX переменным во всех когортах, используемых для синтеза FRAX. Это позволит оценить взаимозависимость переменных FRAX и позволит точно перенастроить модель FRAX на эпидемиологию ОП. К сожалению, такие данные не были доступны для когорт FRAX. Действительно, отдельные данные о пациентах не были доступны из данных GPRD, из которых получен настоящий анализ. Еще одна проблема заключается в том, что данные ГПРД обеспечивают воздействие глюкокортикоидов в качестве категориальной переменной (низкая, средняя и высокая дозы), так что весь диапазон воздействия не может быть изучен. До тех пор, пока эти недостатки в информационной базе не будут устранены, будет невозможно полностью включить эффекты дозы–ответа глюкокортикоидов в сам FRAX. Скорее, “анализ чувствительности” с наилучшими имеющимися в настоящее время данными может дать некоторую оценку того, как вероятности переломов, генерируемые FRAX, должны модулироваться в соответствии с воздействием глюкокортикоидов. Те же принципы применимы и к другим переменным FRAX, таким как курение, потребление алкоголя, количество предшествующих переломов и их место, где информация о реакции на дозу будет иметь клиническую полезность. Помимо этих соображений, в настоящем исследовании существует ряд ограничений, которые следует признать. Используемые дополнительные предположения подробно описаны в методах. Наиболее важным является то, что у нас не было конкретной информации о соотношении рисков для крупного остеопоротического перелома, и мы предположили, по причинам, указанным в методах, что риск крупного перелома был эквивалентен определенному GPRD не-позвоночному перелому. Таким образом, данные для крупного остеопоротического перелома менее надежны, чем для вероятности перелома бедра. Кроме того, не было получено никакой дозозависимой информации об опасностях смерти. Предположения, которые мы сделали об опасности смерти, возможно, были консервативными, и в этом случае влияние высоких и низких доз глюкокортикоидов на вероятность перелома было бы переоценено. Таким образом, более высокая (или более низкая) смертность, чем та, которая предполагается для воздействия высокой или низкой дозы, уменьшит (или увеличит) корректировки, внесенные в вероятности FRAX. Еще одним ограничением данного исследования является отсутствие независимой валидации. 10-летняя вероятность перелома шейки бедра и, вероятно, других переломов заметно различается в разных странах частично из-за различий в риске переломов и частично из-за различий в смертности. Настоящий анализ основан на эпидемиологии Великобритании. По этой причине поправочные коэффициенты могут быть неприменимы в других местах из-за различий в риске смерти. Тем не менее, настоящее исследование предоставляет методологию, с помощью которой коррекция коэффициенты могут быть рассчитаны для любой из стран, представленных FRAX. Мы пришли к выводу, что относительно простая арифметическая процедура может быть применена к обычным оценкам FRAX вероятностей перелома бедра и крупного остеопоротического перелома для модуляции оценки риска со знанием дозы глюкокортикоидов.