HLA ассоциации со специфическими и ассоциированными аутоантителами при идиопатических воспалительных миопатиях в таблицах
Таблица 1 Частота миозит-специфических или ассоциированных аутоантител у больных миозитом, стратифицированной по взрослому и ювенильному дебюту заболевания.
идиопатические воспалительные миопатии, idiopathic inflammatory myopathies, IIM |
|||
Антитела |
Дебют во взрослом возрасте |
Ювенильный дебют |
Суммарная позитивность антител % (Adult+juvenile onset) |
позитивности антител % |
позитивности антител % |
||
Jo-1 |
16.8 |
1.6 |
13,9 |
TIF1 |
5.4 |
29.8 |
9,5 |
PM/Scl |
6.4 |
3.5 |
5,8 |
Mi-2 |
4.6 |
3.7 |
4,4 |
NXP2 |
1.9 |
18.1 |
4,9 |
cN1A |
19.8 |
22.2 |
20,4 |
SRP |
2.5 |
0 |
1,9 |
HMGCR |
4.0 |
0.8 |
3,7 |
MDA5 |
1.1 |
4.2 |
1,6 |
SAE |
2.0 |
0 |
1,6 |
PL7 |
1.2 |
0 |
0,9 |
PL12 |
0.6 |
0 |
0,4 |
Таблица 2 Классические ассоциации аллелей HLA
Классические ассоциации аллелей HLA |
|||
аутоантитела |
ген |
аллели |
OR(95% CI)* |
Jo-1 |
HLA-B HLA-DRB1 |
08:01 03:01 |
3.37 (2.37 to 4.83) 3.09 (2.08 to 4.30) |
TIF1 |
HLA-DQB1 |
02 |
2.49 (1.88 to 3.31) |
PM/Scl |
HLA-DQB1 |
02:01 |
17.50 (10.63 to 30.59) |
Mi-2 |
HLA-DRB1 |
07:01 |
5.47 (3.48 to 8.77) |
cN1A |
HLA-DRB1 |
03:01 |
9.23 (4.95 to 18.01) |
HMGCR |
HLA-DRB1 |
11 |
4.92 (2.52 to 9.97) |
*Комментарий: Отношение шансов – статистический показатель (на русском его название принято сокращать как ОШ, а на английском – OR от “odds ratio”), один из основных способов описать в численном выражении то, насколько отсутствие или наличие определённого исхода связано с присутствием или отсутствием определённого фактора в конкретной статистической группе.
В научной медицинской литературе показатель отношения шансов был впервые упомянут в 1951 году в работе Дж. Корнфилда. Впоследствии данным исследователем были опубликованы работы, в которых отмечалась необходимость расчета 95% доверительного интервала для отношения шансов.
Если отношение шансов превышает 1, то это означает, что шансы обнаружить фактор риска больше в группе с наличием исхода. Т.е. фактор имеет прямую связь с вероятностью наступления исхода.
Находят границы 95% CI. В нашем примере для антител Jo-1 значение нижней границы составило 2.37, а верхней – 4.83.
Таким образом, исследование показало, что шансы обнаружить аутоантитела Jo-1 у лиц с геном HLA-B аллели 08:01 среди пациентов с диагностированным миозитом в 3,37 раза выше, чем среди пациентов без данных генов. Наблюдаемая зависимость является статистически значимой, так как 95% CI не включает 1, значения его нижней и верхней границ больше 1.
Таблица 3 Наиболее сильные аминокислотные ассоциации в подгруппах аутоантител ИВМ (IIM)
Комментарий: Наличие и характер аутоантител связано не только с наличием определенных аллелей аутоантигенов, но и с расположением определенных аминокислот в определенной позиции.
Для аутоантител анти-Jo-1, анти-PM / Scl, анти-cN1A и анти-SRP наиболее сильная ассоциация была установлена для аргинина с положением 74 HLA-DRB1. (см дополнительный рис 1)
Дополнительный Рис. 1. Положение связанных положений аминокислоты внутри структура 3D HLA молекулы.
Структуры протеина паза пептида HLA связывая показаны для HLA-DRB (голубого) и HLA DQB (оранжевый) и HLA-B (бирюзовый).
Таблица 4 Различия в ассоциации по локусу HLA-DQB1*02 у взрослых и ювенильных пациентов с аутоантителами против TIF1
Комментарий: При ИВМ у взрослых самая сильная 4-значная ассоциация HLA была с HLA-DQB1 * 02: 02 (p = 2,96 × 10–5, OR = 3,31, 95% ДИ от 1,89 до 5,84). Напротив, у ювенильных пациентов наблюдалась сильная связь с HLA-DQB1 * 02: 01. Т.е, для этой группы антител имеется тесная генетическая ассоциация, что в клинической практике может указывать на возрастной дебют заболевания, длительность его течения, степень поствоспалительных изменений внутренних органов, выбор иммуносупрессивных и биологических препаратов и их дозы.
Заключение: Считается, что ИВМ является сложным генетическим заболеванием, инициируемым иммунной активацией после специфических экологических событий у генетически предрасположенных людей. Идиопатические воспалительные миопатии idiopathic inflammatory myopathies (IIM) представляют собой спектр редких аутоиммунных заболеваний, которые клинически характеризуются мышечной слабостью и поражением системных органов. Клинически ИВМ являются гетерогенными и могут быть классифицированы как дерматомиозит (ДМ), миозит с включением тела (IBM), иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, полимиозит (ПМ) и синдром антисинтетазы.
Аутоантитела к миозиту могут быть обнаружены приблизительно у 60–70% детей и взрослых с ИВМ. Аутоантитела, уникальные для IIM, известны как миозит-специфические аутоантитела (MSA), причем у пациентов редко имеется более одного MSA. Аутоантитела, которые присутствуют у пациентов с миозитом в сочетании с другим заболеванием соединительной ткани известны как аутоантитела, связанные с миозитом (MAA).
Клиническая классификация IIM может привести к гетерогенным подгруппам, однако, некоторые MSA-позитивные подгруппы имеют специфические клинические особенности и могут по-разному реагировать на лечение. Следовательно, статус аутоантител может быть более осмысленным для характеристики пациентов, чтобы понять патогенез и предсказать прогноз. Например, пациенты с антигистидил-тРНК-синтетазой (анти-Jo-1) обычно имеют миозит, феномен Рейно, полиартрит и высокую частоту интерстициальных заболеваний легких. У пациентов с аутоантителами, направленными против анти-Mi-2, присутствуют характерные кожные проявления СД, как правило, более мягкий миозит и благоприятный ответ на иммуносупрессивное лечение.
Дополнение: С 1 января 2022 г вступит в силу XI издание Международной классификации болезней. На ее подготовку ушло более 10 лет.
В настоящее время доступна версия 2018 г МКБ-11 для статистики смертности и заболеваемости (МКБ-11 ММS) https://icd.who.int/.
С полным текстом перевода проекта новой МКБ 11 пересмотра класса 15 болезни мышечноскелетной системы и соединительной ткани можно ознакомиться по адресу: http://visualrheumatology.ru/mkb-11.html
По новой МКБ идиопатические воспалительные миопатии включают:
Дерматомиозиты подразделяются на
дерматомиозит
дерматомиозит взрослых
ювенильный дерматомиозит
дерматомиозит, неуточненный
Полимиозиты подразделяются на
ювенильный полимиозит
паранеопластический полимиозит
другой уточненный полимиозит
полимиозит, неуточненный
Миопатии тела с включениями классифицируются
воспалительное миозиты тела с включениями
невоспалительная миопатия тела с включениями
миопатия тела с включениями, неуточненная
другая уточненная идиопатическая воспалительная миопатия
идиопатическая воспалительная миопатия, неуточненная
Антисинтетазный синдром относится в МКБ11 к перекрестным или нефифференципрованным не-органным специфическим системным аутоиммунным заболеваниям (4A43 Overlap or undifferentiated nonorgan specific systemic autoimmune disease -antisynthetase syndrome).Или он может быть зашифрован как антисинтетазный синдром при дерматомиозите взрослых или полимиозитах (4A41.00 antisynthetase syndrome with Adult dermatomyositis, 4A41.1 antisynthetase syndrome with Polymyositis).
Ссылки: Focused HLA analysis in Caucasians with myositis identifies significant associations with autoantibody subgroups. Annals of the Rheumatic Diseases 2019; 78:996-1002.
Online issue publication June 12, 2019