EULAR recommendations for women’s health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy, and menopause in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syndrome Published Online First 25 July 2016   L Andreoli1,2, G K Bertsias3, N Agmon-Levin4,5, S Brown6, R Cervera7, N Costedoat-Chalumeau8,9, A Doria10, 11, F Forger12, M F Moraes-Fontes13, M Khamashta14,15, J King16, A Lojacono1,17, F Marchiori18, P L Meroni19, M Mosca20, M Motta21, M Ostensen22, C Pamfil23, L Raio24, M Schneider11, E Svenungsson25, M Tektonidou26, S Yavuz27, D Boumpas28,29, A Tincani1,2 + Принадлежность автора 1Department of Clinical and Experimental Sciences, University of Brescia, Brescia, Italy 2Unit of Rheumatology and Clinical Immunology, Spedali Civili, Brescia, Italy 3Department of Rheumatology, Clinical Immunology and Allergy, University of Crete Medical School, Heraklion, Greece 4The Zabludowicz Center for Autoimmune Diseases, Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel 5The Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Israel 6Royal National Hospital for Rheumatic Diseases, Bath, UK 7Department of Autoimmune Diseases, Hospital Clínic, Barcelona, Catalonia, Spain 8AP-HP, Hôpital Cochin, Centre de référence maladies auto-immunes et systémiques rares, Paris, France 9Université Paris Descartes-Sorbonne Paris Cité, Paris, France 10Rheumatology Unit, Department of Medicine, University of Padua, Italy 11Policlinic of Rheumatology, Hiller Research Unit, University Clinic Duesseldorf, Heinrich-Heine-University Duesseldorf, Duesseldorf, Germany 12Department of Rheumatology, Immunology and Allergology, University Hospital of Bern, Bern, Switzerland 13Unidade de Doenças Auto-imunes—Serviço Medicina Interna 7.2, Hospital Curry Cabral/Centro Hospitalar Lisboa Central, NEDAI/SPMI, Lisboa, Portugal 14Lupus Research Unit, The Rayne Institute, St. Thomas Hospital, London, UK 15Department of Rheumatology, Dubai Hospital, Dubai, United Arab Emirates 16EULAR PARE Patient Research Partner, London, UK 17Unit of Obstetrics and Gynaecology, Spedali Civili, Brescia, Italy 18EULAR PARE Patient Research Partner, Rome, Italy 19Department of Clinical Sciences and Community Health, University of Milan, Istituto Auxologico Italiano, Milan, Italy 20Rheumatology Unit, Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa, Pisa, Italy 21Neonatology and Neonatal Intensive Care Unit, Spedali Civili, Brescia, Italy 22Norwegian National Advisory Unit on Pregnancy and Rheumatic Diseases, St. Olavs Hospital, Trondheim University Hospital, Trondheim, Norway 23Department of Rheumatology, Iuliu Hatieganu University of Medicine and Pharmacy, Cluj-Napoca, Romania 24Department of Obstetrics and Gynaecology, University Hospital of Bern, Inselspital, Switzerland 25Rheumatology Unit, Department of Medicine, Solna, Karolinska Institutet, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden 26Rheumatology Unit, Joint Academic Rheumatology Programme, 1st Department of Propaedeutic Internal Medicine Athens, National and Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece 27Department of Rheumatology, Istanbul Bilim University, Istanbul Florence Nightingale Hospital, Esentepe-Istanbul, Turkey 284th Department of Internal Medicine, ‘Attikon’ University Hospital, Medical School, University of Athens, Athens, Greece 29Joint Academic Rheumatology Program, National and Kapodestrian University of Athens, Athens, Greece Correspondence to Professor Angela Tincani, Unit of Rheumatology and Clinical Immunology, ASST Spedali Civili, Piazzale Spedali Civili, 1, Brescia 25123, Italy; Angela.tincani@unibs.IT Получил 22 апреля 2016 г. Редакция 13 июня 2016 г. Принята 25 июня 2016 г. Опубликованные в Интернете впервые 25 июля 2016 г. Аннотация Цели Разработка рекомендаций по вопросам здоровья женщин и планирования семьи при системной красной волчанкой (СКВ) systemic lupus erythematosus (SLE) и/или антифосфолипидными синдром (AФС) antiphospholipid syndrome (APS). Методы по Систематическому обзору доказательств следовали измененному методу Delphi для обещающих вопросов, получения экспертных заключений и достижения консенсуса. Результаты Планирование семьи следует обсудить как можно раньше после диагноза. Большинство женщин могут иметь успешные беременности и меры могут быть приняты для снижения риска неблагоприятных исходов матери или плода. Стратификация риска включает активность болезни, профиль аутоантитела, предыдущие сосудистые и заболевания беременности, гипертоническая болезнь и употребления нлекарств (акцент на преимуществах Гидроксихлорохин и антитромбоцитарные препараты/антикоагулянтов). Гормональная контрацепция и гормональная терапия менопаузы может использоваться у пациентов со стабильной/неактивные заболевания и низким риском тромбоза. Сохранение фертильности с гонадолиберин аналоги должны быть рассмотрены до использования алкилирующих агентов. Методы вспомогательной репродукции можно безопасно использовать у больных со стабильным/неактивное заболевания; Пациенты с позитивными антифосфолипидными антителами/APS должны получать антикоагулянты и/или низких доз аспирина. Оценка активности заболевания, функции почек и серологических маркеров имеет важное значение для диагностики обострений заболеваний и мониторинга для акушерских неблагоприятных исходов. Мониторинг плода включает Допплер УЗИ и биометрии плода, особенно в третьем триместре беременности, для выявления плацентарной недостаточности и малых для гестационного возраста плода размеры. Скрининг для гинекологических злокачественных опухолей похож на общее население с повышенной настороженностью для шейки матки предраковых поражений при воздействии иммуносупрессивных препаратов. Вакцинация вируса папилломы человека может использоваться в женщин с стабильным/неактивным заболеванием. Выводы Рекомендации по вопросам охраны здоровья женщин при СКВ и/или APS были разработаны с использованием основанных на фактических данных подход экспертов консенсусом. Антитела к фосфолипидам Антифосфолипидными синдром Многодисциплинарной группы Уход Системная красная волчанка Ультразвуковое исследование Введение Системная красная волчанка (СКВ) и антифосфолипидными синдром (APS), SLE связанные или первичный APS, затрагивают главным образом женщин детородного возраста. Несколько «неудовлетворенных потребностей» в управлении охраны репродуктивного здоровья и здоровья других женщин могут повлиять на личные отношения и решение иметь детей. Из-за ранее диагностики болезни и достижения в области лечения планирование семьи приобрел большее значение. Проблемы включают влияние беременности на материнской болезни, воздействие болезни активности на здоровье плода и безопасность лекарств во время беременности и кормления грудью. Оценка фертильности и осуществимости методов вспомогательной репродукции assisted reproduction techniques(ARTs), использование противозачаточных средств, управления менопаузы и наблюдения против злокачественных опухолей необходимо. Мы собрали многодисциплинарной группы экспертов для разработки научно обоснованных рекомендаций по управлению планирования семьи и охраны здоровья женщин с СКВ и/или APS. Методы Мы следовали Европейской лиги против ревматизма (EULAR) стандартные оперативные процедуры и инструмент оценки руководящих принципов проведения исследований и оценки. Через подход, основанный на Delphi Комитет выбранные 12 исследований вопросы редактировать для систематической литературы обзора (см. онлайн- Дополнительная таблица S1). Мы провели поиск в PubMed, используя массивы соответствующих терминов; были рассмотрены все англоязычные издания до декабря 2014 года. Был также проведен ручной поиск в октябре 2015 года. Архивировано из первоисточника элементы были уточнены на основе абстрактных, полнотекстового содержимого и число включенных пациентов. Подробное изложение обзора литературы приводится в онлайн- Дополнительная таблица S2. Доказательства были классифицированы на основе дизайна и достоверности имеющихся исследований и градуированные сила заявлений (см. онлайн Дополнительная таблица S3). После раундов обсуждений Комитет прибыл 12 Заключительные заявления (Таблица 1). Каждый член подписал свое соглашение с каждым заявлением. Таблица 1 Рекомендации в отношении здоровья женщин и планирования семьи, управления при содействии репродукции, беременность и менопауза у больных с системной красной волчанкой (СКВ) и/или антифосфолипидными синдром (APS)

	LoA
Заявление/рекомендации	Значение(SD)	Медиана(IQR)
Предвзятое консультирование и стратификации риска 1.1 у женщин с СКВ, основные факторы риска неблагоприятных для матери и плода результаты включают активный/обострения СКВ (1/а), особенно активный нефрит (1/А), История волчаночного нефрита (2/B) и наличие антитромбоцитарные/АФС* (1/А). 1.1.1 мониторинг артериального давления (2/Б), использование безопасных лекарственных средств для контроля активности заболевания (акцент на HCQ (2/B)) и ограничение воздействия глюкокортикоидов (2/Б) необходимых мер. 1.2 у женщин с АФС (первичной или СКВ-АФС), к факторам риска относятся высокий риск АФС профиль (волчаночного антикоагулянта, несколько АФС, от среднего до высокого титра афл) (1/А), сосуществующих СКВ (2/Б), история и сосудов тромботических АФС (2/B) и предыдущих неблагоприятных осложнений беременности (2/Б). 1.2.1 мониторинг артериального давления (3/C) и использование антифосфолипидные антитела и/или антикоагулянтной терапии (рейтинг заявление 9) имеют фундаментальное значение.	10(0.2)	10 (0)
Меры контрацепции 2.1 женщин с СКВ необходимо разъяснить использовать эффективные меры контрацепции (оральные контрацептивы, подкожные имплантаты, ВМС), основываясь на их активности заболевания и риск тромбообразования (особенно антифосфолипидные Ат статуса). ВМС можно предлагать всем пациентам с СКВ и/или АФС свободных от любых гинекологических противопоказаний (1/А). 2.2 у пациентов со стабильной/неактивной СКВ и отрицательные АТ к ФЛ, комбинированные гормональные контрацептивы можно назначать (1/А). У женщин с положительным Ат к ФЛ с или без определенного АФС, гормональная контрацепция (с прогестероном только) быть тщательно взвешены с учетом риска тромбообразования (2/Б).	9.9(0.4)	10(0)
Факторы риска снижения фертильности Женщин с СКВ, которые хотят планировать беременность, следует проконсультироваться о вопросах рождаемости, особенно неблагоприятных последствий, связанных с возрастом и использования алкилирующих агентов (1/А). Лечение алкилирующими агентами должны быть сбалансированы в отношении риска дисфункции яичников.	9.8(0.4)	10 (0)
Сохранение фертильности Методы сохранения фертильности, особенно аналоги GnRH, следует рассматривать для всех менструирующих женщин с СКВ, которые собираются получать алкилирующие агенты (2/Б).	9.5 (0.7)	10 (1)
Вспомогательные репродуктивные технологии 5.1 вспомогательные репродуктивные технологии, такие как индукция овуляции процедуры и протоколы экстракорпорального оплодотворения, можно безопасно использовать у пациентов с СКВ с стабильный/неактивной болезни (3/С). 5.2 пациентов с положительными ат к ФЛ/АФС должны получать антикоагулянты (в дозировке как бы рекомендуется во время беременности) и/или низкие доз ацетилсалициловой кислоты (3/д).	9.6(0.6)	10 (1)
Предиктивные биомаркеры активности заболевания матери при СКВ беременности У беременных женщин с СКВ, оценку активности заболевания (1/а)—в том числе функции почек параметров (2/B) и серологических маркеров (сыворотка С3/С4, анти-двухспиральной ДНК титры) (2/Б)—рекомендуется для мониторинга для родовспомогательных неблагоприятных исходов и обострения болезни.	9.9(0.3)	10 (0)
Мониторинг беременности 7.1 женщин с СКВ и/или АФС должны пройти дополнительное наблюдение плода с Допплеровским картированием и биометрических параметров, особенно в третьем триместре для выявления плацентарной недостаточности и малых размеров для гестационного возраста плода (3/д). 7.2 эхокардиография плода рекомендуется при подозрении на аритмию плода или миокардит, особенно у пациентов с положительными результатами на анти-Ро/SSA и/или анти-La-антител/SSB (2/с) †.	9.7(0.5)	10 (1)
Препараты для профилактики и лечения обострений СКВ во время беременности 8.1 HCQ (1/Б), пероральные глюкокортикоиды, азатиоприн, циклоспорин, а и такролимус (все 3/C) может использоваться, чтобы предотвратить или управлять обострениями СКВ во время беременности. 8.2 Тяжелыми обострениями можно управлять с дополнительными стратегиями, в том числе глюкокортикоидов внутривенная пульс-терапия, внутривенное введение иммуноглобулинов и плазмаферез (все 3/С). 8.3 Микофеноловая кислоту, циклофосфамид, лефлуномидом и метотрексат следует избегать.	9.7 (0.7)	10 (0)
Дополнительное лечении во время беременности 9.1 HCQ рекомендуется до наступления и на протяжении всей беременности для пациентов с СКВ (2/В). 9.2 женщин с СКВ риск преэклампсии (особенно с волчаночным нефритом или положительный АФС) должны получать LDA (2/с). У женщин с СКВ, связанных АФС или первичным АФС, комбинированной терапии с LDA и гепарин рекомендуется для снижения риска неблагоприятных исходов беременности (1/А). 9.3 добавки с кальцием, витамин D и фолиевая кислота должны быть предложены как в общей популяции (–/D). Измеряя в крови уровень витамина D следует рассматривать после подтверждения беременности (–/D)	9.8(0.4)	10 (0)
Климакс и ЗГТ ЗГТ может использоваться для управления тяжелыми проявлениями вазомоторных климактерических СКВ женщин со стабильной/неактивной болезни и негативные ат к ФЛ (1/А). Применение ЗГТ у пациентов с положительными ат к ФЛ должны быть тщательно взвешены против риска тромбообразования и сердечно-сосудистых заболеваний (–/D).	9.8 (0.6)	10 (0)
Скрининг злокачественных новообразований Женщины с СКВ и/или АФС должны пройти обследование на злокачественные новообразования как все население в целом (–/D). Женщин с СКВ, особенно тех, кто получал иммуносупрессивных препаратов, имеют более высокий риск рака шейки предраковых поражений и должны контролироваться с бдительностью (2/В).	9.8(0.4)	10 (0)
Вакцинация против ВПЧ Иммунизация против ВПЧ-инфекции могут рассматриваться у женщин с СКВ и/или АФС и стабильный/неактивной болезни (3/D).	9.2(1.6)	10(1)

 

• В каждой рекомендации или пункте LoE (диапазон 1-3) и GoR (диапазон А–D) приводится в скобках (см. онлайн Дополнительная Таблица S1). В правых колонках, LoA среди экспертов сообщил, как среднее значение (SD) и медиана (межквартильный интервал IQR) значений. Уровень 10 баллов представляет максимальный уровень соглашения.
• *аФЛ(антифосфолипидные антитела aPL ) и АФС определяется в соответствии с обновленными международными критериями консенсуса.6 Для аФЛ анализы, пожалуйста, см. Примечания в таблице 2.
• †В подрекомендации по кардиограмму плода у женщин с СКВ/АФС и положительные anti-Ro/La оценивается с LoE =2 (т. е. достаточных доказательств ассоциации между анти-Ро/Ла и врожденная блокада сердца), но GoR =С  из-за отсутствия убедительных доказательств для клинических последствий этого объединения, а именно на эффективность лечения.

анти-дсДНК  anti-dsDNA, антитела к двухспиральной  ДНК, anti-double-stranded DNA antibodies ; аФЛ aPL , антифосфолипидные  антитела antiphospholipid antibodies ; ГнРГ GnRH,  Гонадотропин-рилизинг гормон gonadotropin-releasing hormone ; GoR, класс рекомендации grade of recommendation;  HCQ,, гидроксихлорохин hydroxychloroquine;  ; HPV ВПЧ, вирус папилломы человека human papillomavirus; ГЗТ HRT , заместительная гормональная терапия hormone replacement therapy; ВМС IUD , внутриматочные  спирали intrauterine devices;  LDA , низкие дозы аспирина (АСК) low-dose aspirin;; LoА, уровень согласия; LoE, уровень доказательств. Table 1 Recommendations for women’s health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) and/or antiphospholipid syndrome (APS)

LoA
Statement/recommendation	Mean (SD)	Median (IQR)
Preconception counselling and risk stratification 1.1 In women with SLE, major risk factors for adverse maternal and fetal outcomes include active/flaring SLE (1/A), especially active nephritis (1/A), history of lupus nephritis (2/B) and presence of aPL/APS* (1/A). 1.1.1 Blood pressure monitoring (2/B), use of safe medications to control disease activity (emphasis on HCQ (2/B)) and limiting glucocorticoids exposure (2/B) are essential measures. 1.2 In women with APS (primary or SLE-APS), risk factors include high-risk aPL profile (lupus anticoagulant, multiple aPL, moderate to high titre aPL) (1/A), coexisting SLE (2/B), history of vascular/thrombotic APS (2/B) and of previous adverse pregnancy complications (2/B). 1.2.1 Blood pressure monitoring (3/C) and use of antiplatelet and/or anticoagulant therapy (rated at statement 9) are of fundamental importance.	10 (0.2)	10 (0)
Contraceptive measures 2.1 Women with SLE should be counselled about the use of effective contraceptive measures (oral contraceptives, subcutaneous implants, IUD), based on their disease activity and thrombotic risk (particularly aPL status). IUD can be offered to all the patients with SLE and/or APS free of any gynaecological contraindication (1/A). 2.2 In patients with stable/inactive SLE and negative aPL, combined hormonal contraceptives can be considered (1/A). In women with positive aPL with or without definite APS, hormonal contraception (with progesterone only) must be carefully weighed against the risk of thrombosis (2/B).	9.9 (0.4)	10 (0)
Risk factors for reduced fertility  Women with SLE who wish to plan a pregnancy should be counselled about fertility issues, especially the adverse outcomes associated with increasing age and the use of alkylating agents (1/A). Treatment with alkylating agents should be balanced against the risk of ovarian dysfunction.	9.8 (0.4)	10 (0)
Preservation of fertility  Fertility preservation methods, especially GnRH analogues, should be considered for all menstruating women with SLE who are going to receive alkylating agents (2/B).	9.5 (0.7)	10 (1)
Assisted reproduction techniques 5.1 Assisted reproduction techniques, such as ovulation induction treatments and in vitro fertilisation protocols, can be safely used in patients with SLE with stable/inactive disease (3/C). 5.2 Patients with positive aPL/APS should receive anticoagulation (at the dosage as would be recommended during pregnancy) and/or low-dose aspirin (3/D).	9.6 (0.6)	10 (1)
Predictive biomarkers for maternal disease activity in SLE pregnancy  In pregnant women with SLE, assessment of disease activity (1/A)—including renal function parameters (2/B) and serological markers (serum C3/C4, anti-dsDNA titres) (2/B)—is recommended to monitor for obstetrical adverse outcomes and disease flares.	9.9 (0.3)	10 (0)
Pregnancy monitoring 7.1 Women with SLE and/or APS should undergo supplementary fetal surveillance with Doppler ultrasonography and biometric parameters, particularly in the third trimester to screen for placental insufficiency and small for gestational age fetuses (3/D). 7.2 Fetal echocardiography is recommended in cases of suspected fetal dysrhythmia or myocarditis, especially in patients with positive anti-Ro/SSA and/or anti-La/SSB antibodies (2/C)†.	9.7 (0.5)	10 (1)
Drugs for the prevention and management of SLE flares during pregnancy 8.1 HCQ (1/B), oral glucocorticoids, azathioprine, ciclosporin A and tacrolimus (all 3/C) can be used to prevent or manage SLE flares during pregnancy. 8.2 Moderate-to-severe flares can be managed with additional strategies, including glucocorticoids intravenous pulse therapy, intravenous immunoglobulin and plasmapheresis (all 3/C). 8.3 Mycophenolic acid, cyclophosphamide, leflunomide and methotrexate should be avoided.	9.7 (0.7)	10 (0)
Adjunct treatment during pregnancy 9.1 HCQ is recommended preconceptionally and throughout pregnancy for patients with SLE (2/B). 9.2 Women with SLE at risk of pre-eclampsia (especially those with lupus nephritis or positive aPL) should receive LDA (2/C). In women with SLE-associated APS or primary APS, combination treatment with LDA and heparin is recommended to decrease the risk of adverse pregnancy outcomes (1/A). 9.3 Supplementation with calcium, vitamin D and folic acid should be offered as in the general population (–/D). Measuring blood vitamin D levels should be considered after pregnancy is confirmed (–/D).	9.8 (0.4)	10 (0)
Menopause and HRT  HRT can be used for the management of severe vasomotor menopausal manifestations in SLE women with stable/inactive disease and negative aPL (1/A). The use of HRT in patients with positive aPL should be carefully weighed against the risk of thrombosis and cardiovascular disease (–/D).	9.6 (0.6)	10 (1)
Screening for malignancies  Women with SLE and/or APS should undergo screening for malignancies similar to the general population (–/D). Women with SLE, especially those exposed to immunosuppressive drugs, are at higher risk of cervical premalignant lesions and should be monitored with vigilance (2/B).	9.8 (0.4)	10 (0)
HPV vaccination  HPV immunisation can be considered in women with SLE and/or APS and stable/inactive disease (3/D).	9.2 (1.6)	10 (1)

• For each statement or item, the LoE (range 1–3) and the GoR (range A–D) is given in parentheses (refer to online supplementary table S1). In the right-hand columns, the LoA among experts is reported as mean (SD) and median (IQR) values. A score of 10 represents the highest level of agreement.
• *aPL and APS are defined according to the updated international consensus criteria.6 For aPL assays, please see the footnotes of table 2.
• †The substatement on fetal echo in women with SLE/APS and positive anti-Ro/La is rated with LoE=2 (ie, sufficient evidence for the association between anti-Ro/La and congenital heart block) but GoR=C due to lack of strong evidence for the clinical implications of this association, namely for the efficacy of interventions.
• anti-dsDNA, anti-double-stranded DNA antibodies; aPL, antiphospholipid antibodies; GnRH, gonadotropin-releasing hormone; GoR, grade of recommendation; HCQ, hydroxychloroquine; HPV, human papillomavirus; HRT, hormone replacement therapy; IUD, intrauterine devices; LDA, low-dose aspirin; LoA, level of agreement; LoE, level of evidence.

  Таблица 2 Контрольный список параметров для консультирования перед зачатием и риска не вынашивания у женщин с системной красной волчанкой (СКВ) и/или антифосфолипидным синдром (APS)

Риски, связанные с болезнью	Прогностические последствия
Активность СКВ/обострения* (за последние 6-12 месяцев или при зачатии)	Повышенный риск (i) активности материнского   заболевания (RR 2.1 для последующего обострения во время беременности и в послеродовом период); (ii) и гипертензивных осложнений (OR 1.8 для PE); (Iiii) фетальной заболеваемости и смертности (OR 5.7 для не вынашиванием беременности, 3.5 для IUGR 6.5 преждевременных родов)
Волчаночный нефрит (анамнез или активность при зачатии†)	Сильным предиктором плохого материнского (RR 9.0 при почечных обострении вовремя/после беременности) и исхода (ов ) для плода (OR 7.3 для потери плода и 18,9 преждевременных родов)
Серологическая (сывороточные С3/С4, анти-дс ДНК титры) активность	Повышенный риск для обострений материнской СКВ во время беременности (OR 5.3)14 и потери беременности
Предыдущие неблагоприятного исход беременности(ей)	АФС: повышает риск осложнений беременности
История сосудистых тромбозов	АФС: повышенный риск (ORs в диапазоне 3.6–12.7) для заболеваемости беременности
Диагноз СКВ	АФС: повышенный риск (OR 6.9) для заболеваемости беременность
профиль аФЛ‡	СКВ: сильным предиктором неблагоприятных исходов матери и плода, особенно для пациентов с персистирующими от умеренных до высоких титров аФЛ, LA и множественная аФЛ позитивность (с высокой степенью риска профилей аФЛ)АФС: высокого риска аФЛ профиля коррелируется с повышенным риском материнской сосудистых тромботических событий во время беременности (OR 12.1),3 (пре-)эклампсия (OR 2.3), АФС, связанных с беременностью заболеваний (OR 9.2), IUGR (OR 4,7), рождения   недоношенных
Anti-Ro/SSA, anti-La/SSB антитела	Связана с развитием волчанки новорожденных, включая низкий риск (0.7–2%) для CHB (особенно если от умереных -до-высоких анти- Ro титров); слабые ассоциации с другими осложнениями беременности
Терминальная стадия поражения органов и связанные сопутствующие заболевания
Общие факторы риска
Возраст матери
Артериальная гипертензия	Повышенный риск потери беременности OR 2.4, RR 2.9.), рожденные недоношенные и IUGR (OR 6.8)
Сахарный диабет
Избыточный вес/ожирение
Заболевания щитовидной железы
Никотин и употребление алкоголя
Прививки§

  *Диагноз, подтвержденный показателями активности СКВ и/или решением врача.

• †Оценивали с помощью тестов функции почек (креатинин сыворотки, азот мочевины крови) и анализ мочи (протеинурия осадка мочи).
• ‡Включает LA, aCL IgG/Ідм, aß2GPI IgG/Ідм. Уровень позитивности aCL и антитела aß2GPI (низкий vs средний высокий) должны быть определены в соответствии с характеристиками одного анализа.
• § Если отрицательные серологические исследования, оценить возможность проведения прививки могут быть проведены до беременности (например, краснуха).

aCL,  АКЛ, anticardiolipin antibodies антикардиолипиновые  антитела ; aß2GPI,  анти-β2- GPI антитела, Антитела к бета-2-гликопротеину 1; анти-дсДНК  anti-dsDNA, антитела к двухспиральной  ДНК, anti-double-stranded DNA antibodies ;  аФЛ aPL , антифосфолипидные  антитела antiphospholipid antibodies; CHB, ВБС, congenital heart block врожденная  блокада сердца; IUGR, ЗВУР intrauterine growth restriction Задержка внутриутробного роста и развития задержка внутриутробного роста; LA, ВА, волчаночного антикоагулянт; PE, pre-eclampsia преэклампсия; RR, relative risk. относительный риск. Table 2 Checklist of parameters to be considered for preconception counselling and risk stratification in women with systemic lupus erythematosus (SLE) and/or antiphospholipid syndrome (APS)

Disease-related risk factors	Prognostic implications
SLE activity/flares* (in the last 6–12 months or at conception)	Increased risk for (i) maternal disease activity (RR 2.1 for subsequent flare during pregnancy and puerperium);14 (ii) hypertensive complications (OR 1.8 for PE);15 (iii) fetal morbidity and mortality (OR 5.7 for pregnancy loss,16 3.5 for IUGR17 6.5 for preterm delivery)14 15 17–22
Lupus nephritis (history or active at conception†)	Strong predictor of poor maternal (RR 9.0 for renal flare during/after pregnancy)23 and fetal outcome(s) (OR 7.3 for fetal loss and 18.9 for preterm delivery)24 25
Serological (serum C3/C4, anti-dsDNA titres) activity	Increased risk for maternal SLE flares during pregnancy (OR 5.3)14 and pregnancy loss23 26 27
Previous adverse pregnancy outcome(s)	APS: increased risk for pregnancy complications28–30
History of vascular thrombosis	APS: increased risk (ORs ranging 3.6–12.7) for pregnancy morbidity31
SLE diagnosis	APS: increased risk (OR 6.9) for pregnancy morbidity31 32
aPL profile‡	SLE: strong predictor of adverse maternal and fetal outcomes,19 25 27 33 34 especially for patients with persistent moderate-to-high aPL titres, LA and multiple aPL positivity (high-risk aPL profile) APS: high-risk aPL profile correlates with increased risk of maternal vascular thrombotic events during pregnancy (OR 12.1),35 (pre-)eclampsia (OR 2.3),36 37 APS-related pregnancy morbidity (OR 9.2),31 IUGR (OR 4.7),36 preterm birth38 39
Anti-Ro/SSA, anti-La/SSB antibodies	Linked to development of neonatal lupus, including a low risk (0.7–2%) for CHB (especially if moderate-to-high anti-Ro titres);40–43 weak association with other pregnancy complications44
End-stage organ damage and associated comorbidities	45 46
General risk factors	47
Maternal age
Arterial hypertension	Increased risk for pregnancy loss (OR 2.4,33 RR 2.9),48 preterm birth18 24 27 and IUGR (OR 6.8)15
Diabetes mellitus	49
Overweight/obesity
Thyroid disease	50
Nicotine and alcohol use	28
Immunisations§

• *Diagnosed by validated SLE activity indices and/or physician judgement.
• †Evaluated by renal function tests (serum creatinine, blood urea nitrogen) and urinalysis (proteinuria urine sediment).
• ‡Includes LA, aCL IgG/IgM, aβ2GPI IgG/IgM. The level of positivity of aCL and aβ2GPI antibodies (low vs medium–high) should be defined according to the single assay’s characteristics.
• §If negative serology, evaluate whether immunisations can be performed prior to pregnancy (eg, rubella).
• aCL, anticardiolipin antibodies; aβ2GPI, anti-β2-GPI antibodies; anti-dsDNA, anti-double-stranded DNA antibodies; aPL, antiphospholipid antibodies; CHB, congenital heart block; IUGR, intrauterine growth restriction; LA, lupus anticoagulant; PE, pre-eclampsia; RR, relative risk.

Полный текст дополнительных таблиц по адресу: http://visualrheumatology.ru/eular3.html Дополнительная таблица S1 Исследования вопросов, отобранных для поиска систематической литературы и ключевые слова, используемые для поиска Pubmed Дополнительная таблица S2 Резюме результатов систематической обзора литературы Дополнительная таблица S3 Уровень доказательства (LoE) и класс рекомендации (GoR) по рейтинговой шкале Дополнительная Таблица S4. Оценка активности заболевания во время беременности у женщин с СКВ

Рассмотреть физиологические изменения, может возникнуть во время беременности	усталость Артралгии, миалгии Мягкий отек тканей Мелазма / эритема лица и ладонная Анемии вследствие гемодилюции или дефицита железа Гестационная тромбоцитопения Увеличение СОЭ Увеличение в сыворотке крови концентрации С3/С4 Низко дозовая протеинурия (UPCR <0.3) Увеличение СКФ (снижение мочевины крови и уровень креатинина сыворотки)
Рассмотреть возможные осложнения беременности	преэклампсия инфекция
Оценка активности СКВ	глобальной врачебная оценки (шкала 0-3) с заключением по крайней мере по одним из проверенных критериев Специфичные для беременности показатели активности СКВ (SLEPDAI, LAI-P, BILAG2004- P, модифицированные SELENA- SLEDAI индекс обострания) может быть предпочтительным Частота проведения мониторинга: на каждое посещение (каждые 2 до 8 недель)
Оценка функции почек	мочевины крови и уровень креатинина сыворотки, общий анализ мочи, 24-часовой или разовый UPCR соотношение белок мочи: креатинин [UPCR) (если осадок мочи положительный) Частота проведения мониторинга: каждые 4 до 8 недель, или при подозрении на обострение СКВ
Серологические маркеры (сыворотка С3/С4, анти-двухцепочечной ДНК титры)	последовательного изменения (например, снижение в сыворотке крови С3/С4 уровнях [особенно ≥25%, даже в пределах нормального диапазона] и/или увеличение анти-двух цепочечной ДНК титрами) имеют большее прогностическое значение Повышает прогностическую ценность при интерпретации в контексте клинической активности заболевания Никаких доказательств в пользу превентивного лечения изолированной серологических нарушений Частота проведения мониторинга: каждые 4 до 8 недель, или при подозрении на обострение СКВ

Результаты и обсуждение Рамки и общие принципы Эти рекомендации были разработаны с целью помочь врачей, участвующих в уходе за пациентами с СКВ и/или APS и облегчение общения врач пациент. Они признают безоговорочную необходимость перемен в образе мышления специалистов в области здравоохранения, переход от предохранения беременности к планированию беременности. Соответственно планирования семьи следует обсудить с первого контакта врача – пациент и продолжать после этого. Медицинские работники должны поддерживать пациента и ее семьи в своих решениях, касающихся планирования семьи путем обсуждения рисков индивидуальной беременности. Доклады о долгосрочных наблюдениях потомства при СКВ и/или APS мало, показывать обнадеживающее картину о состоянии здоровья детей, за исключением некоторых случаев нейрогенетической изменений что требуют дальнейшего подтверждения, прежде чем их связать с материнской болезнью. Рекомендации Консультирование до наступления беременности и стратификация рисков Оценка факторов риска неблагоприятных исходов для матери и плода у беременных женщин с СКВ и/или APS имеет решающее значение для предварительного консультирования и осуществления надлежащих превентивных стратегий и плана мониторинга с учетом пациента до и во время беременности (Таблица 2). У СКВ женщин (с или без APS), преждевременные роды, преэклампсии и эклампсии/гемолиз повышение печени фермента уровней, низкий тромбоцитов (HELLP) составляет приблизительно 25 – 35%, 10 – 15% и 1,0 – 1,5%, соответственно. У APS женщин (первичного или связанных с СКВ) соответствующих частот приблизительно 25 – 35%, 10 – 20% и 3,0-5,0%. Во время беременности факторы риска, связанные с нежелательным исходам включают активность /обострения  СКВ (OR 12,7 преэклампсией/эклампсии; 19,0 для неотложного кесарева сечения; 3.0 для ранней потери плода; 5.5 для преждевременных родов), активные нефрита  (OR 5.3 для любого неблагоприятного исхода для  матерей), гипертония (OR 4,8 – 7.3 для преэклампсии; относительный риск (RR) 1.8 для преждевременных родов) и применение глюкокортикоидов, особенно при поддерживающей  доза ≥10 – 20 мг/сут преднизолона эквивалент (OR 3.5 для преждевременных родов). Прекращение Гидроксихлорохин (HCQ) связано с повышенным риском обострений СКВ во время беременности, и в одном плацебо контролируемое исследование предлагает благотворное влияние HCQ на активность материнской болезни во время беременности. Меры контрацепции О контрацепции, особенно для предотвращения нежелательных беременностей во время периодов высокой болезни активности и потребления тератогенных препаратов должны консультировать женщин с СКВ и/или APS. Эффективные меры контрацепции следует обсудить с пациентом с учетом индивидуальных факторов риска, включая общие (гипертония, ожирение, употребление табака, семейная история гормональных зависимых рака) и связанных с заболеванием факторов риска, особенно болезни активность и риск тромботических (акцент на антитела к фосфолипидам (аФЛ)). Внутриматочное средство (ВМС) intrauterine device (IUD) могут быть предложены для всех пациентов, если нет гинеколога противопоказание. Медные ВМС может использоваться в любом пациента, в то время как содержащие levonorgestrel ВМС следует рассматривать только в том случае преимущества освобожденных гормона (например, сокращение чрезмерной менструального кровотечения из-за антикоагуляции) перевешивают риск тромбоза. Безопасность комбинированных (эстроген плюс прогестин) и только прогестин таблеток у больных СКВ с неактивными или стабильной активной СКВ и отрицательные aPL было продемонстрировано в рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ). У женщин с позитивным aPL (с или без определенных APS) следует поощрять контрацепции комбинированные гормонами (оральные таблетки, влагалищное кольцо, трансдермального пластыря). У молодых женщин с инфаркта миокарда или ишемическим инсультом и положительный волчаночный антикоагулянт использование комбинированных таблеток повышает риск артериальной событий, по сравнению с не пользователей. В полностью антикоагулянтом anticoagulated пациентов, имеющих профиль aPL низкого риска, эстрогены могут назначаться при постоянных гинекологических расстройствах, которые в противном случае не поддаются лечению. Соединения, содержащие только прогестин (таблетки, инъекции подкожные депо) подходят для этих женщин, хотя их использование следует сопоставлять с риском тромбоза. Прогестин только для экстренной контрацепции не противопоказано у пациентов с СКВ и/или APS. Факторы риска, снижающие фертильность Несколько исследований оценки фертильности у женщин с СКВ и/или APS с помощью гормональных уровней (включая антиМюллеров гормон) или антральный фолликулярный счет (учитываемый по УЗИ). Нет никаких конкретных доказательств того, что заболевание само по себе снижает фертильность. Однако активность болезни, особенно волчаночный нефрит и применение иммуносупрессивных препаратов может негативно сказаться на фертильность. Алкилирующие агенты, такие как Циклофосфамид cyclophosphamide (ЦФ)(CYC) может вызвать нарушения менструального цикла и преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) (преждевременная менопауза, гипергонадотропный гипогонадизм), premature ovarian failure (POF), которая возрасто – и дозо-зависима. Как и население в целом, женщин с СКВ и/или APS должны консультировать по вопросам фертильности, особенно в отношении негативного воздействия увеличения возраста (общая тенденция откладывать рождение детей) и воздействия некоторых образ жизни (употребление табака, употребление алкоголя). В случаях лечение не опасных для жизни заболеваний алкилирующие агенты должны быть сбалансированы против риска дисфункции яичников; скорее следует рассматривать менее гонадотоксичные схемы. При наличии множественных факторов риска нарушения фертильности овариальный запас можно оценивать у пациентов с СКВ в молодом возрасте, чем для населения в целом. Сохранение фертильности Имеются ограниченные данные по методам сохранения фертильности у менструирующих женщин с СКВ, которые нуждаются в лечении с алкилирующие агенты. Криоконсервация тканей яичника или ооцитов/эмбрионы слабо исследованы варианты и требуют специализированных центров, которые не могут быть легко доступны. Наиболее широко изучал метод для профилактики POF у пациентов с СКВ включает гонадолиберин аналоги (GnRH-a) gonadotropin-releasing hormone analogues (GnRH-a) гонадотропин–рилизинг гормона (Гн–РГ), с хорошим профилем безопасности и эффективности (RR 0,12). GnRH-a a были эффективно у больных с раком. ГнРГ а, вероятно, для защиты от POF, но нет данных о последующих беременностей у пациентов с СКВ. Они могут вызвать симптомы подобные менопаузы, которые полностью обратимые после прекращения. Исследование пациентов с началом в детстве СКВ, в возрасте <21 год предложил, что GnRH-a должно осуществляться за 22 дня до начала или при продолжении ЦФ (CYC). Тем не менее рекомендуется начать GnRH а до начала или одновременно при инициирования алкилирующий агент. Методы вспомогательной репродукции (ARTs) Доказательства эффективности и безопасности ARTs (терапии индукции овуляции и оплодотворения) у женщин с СКВ и/или APS приходит из обсервационных исследований. Эффективность с точки зрения частоты беременности сопоставимо с населения в целом (до 30%). ARTs, как правило, безопасны, если пациент имеет спокойное течение болезни и на соответствующее антитромботическом лечение если aPL положительный. Хотя это сложно определить единый протокол, некоторые общие меры профилактики в aPL -позитивных женщин, стимуляция яичников могут быть предложены. Тип (низкие дозы аспирина (LDA); низкомолекулярного гепарина low molecular weight heparin (LMWH) и дозировка (профилактическое vs полный антикоагулянт) антитромботические лечения следует рекомендовать, как во время беременности в соответствии с профилем индивидуального риска. LDA должно быть прекращено за три дня извлечение яйцеклетки и возобновил следующий день. Пациенты, принимающие LMWH должны остановить его минимум за 12 часов до процедуры и возобновить его в тот же день до тех пор, пока нет никакого кровотечения. Пациенты с позитивным aPL, которые не принимают LDA в течение периода стимуляции яичников должен начать LDA на день переноса эмбрионов, обычно в сочетании с LMWH (который будет продолжено во время беременности). Синдром гиперстимуляции яичников можно избежать путем мягкой гормональной стимуляции или GnRH антагонистов протокол. Использование метода «естественного цикла» является другой вариант, хотя связанные с более низкой частотой индуцированной беременности. Протокол индукции ART должно быть приспособлено для индивидуального пациента, балансируя между безопасностью и эффективностью процедуры. Прогностические биомаркеры активности материнской болезни при СКВ беременности Активность SLE во время беременности, оценивается проверкой показателей активности болезни и/или врачебной глобальной оценки, это связано с повышенным риском для матери и/или плода осложнений (см. также параграф о консультирования до наступления беременности и стратификационных риска). Специфические при беременности SLE показатели деятельности были разработаны и проверены на их чувствительность обнаружения изменений в активности болезни и диагностики обострений (см. Дополнительная таблица S4). Врачи должны быть осведомлены о физиологические изменения при беременности, которые могут напоминать симптомы СКВ и знаки. Почечные обострения коррелирует с неблагоприятных исходов беременности и должны быть проверены с помощью экскрецию белков мочи, анализ осадка мочи (клубочковой гематурия, мочеполовых осадков) и скорости уровень/клубочковой фильтрации креатинина сыворотки. Серологические маркеры полезны в мониторинге активности СКВ и в дифференциации между обострением болезни (снижение в сыворотке C3/C4 (даже в пределах нормального диапазона) и/или увеличения титров антител к 2 спиральной ДНК) и преэклампсии. Небольшое увеличение в сыворотке крови C3 с начала беременности до второго или третьего триместра, а также серологические активности (как определено выше), который развивается во время беременности, особенно в контексте клинической активности СКВ, были связаны с повышенным риском потери беременности, внутриутробное ограничение роста (IUGR) и преждевременных родов. Дополнительная Таблица S4. Оценка активности заболевания во время беременности у женщин с СКВ

Рассмотреть физиологические изменения, может возникнуть во время беременности	усталость Артралгии, миалгии Мягкий отек тканей Мелазма / эритема лица и ладонная Анемии вследствие гемодилюции или дефицита железа Гестационная тромбоцитопения Увеличение СОЭ Увеличение в сыворотке крови концентрации С3/С4 Низко дозовая протеинурия (UPCR <0.3) Увеличение СКФ (снижение мочевины крови и уровень креатинина сыворотки)
Рассмотреть возможные осложнения беременности	преэклампсия инфекция
Оценка активности СКВ	глобальной врачебная оценки (шкала 0-3) с заключением по крайней мере по одним из проверенных критериев Специфичные для беременности показатели активности СКВ (SLEPDAI, LAI-P, BILAG2004- P, модифицированные SELENA- SLEDAI индекс обострания) может быть предпочтительным Частота проведения мониторинга: на каждое посещение (каждые 2 до 8 недель)
Оценка функции почек	мочевины крови и уровень креатинина сыворотки, общий анализ мочи, 24-часовой или разовый UPCR соотношение белок мочи: креатинин [UPCR) (если осадок мочи положительный) Частота проведения мониторинга: каждые 4 до 8 недель, или при подозрении на обострение СКВ
Серологические маркеры (сыворотка С3/С4, анти-двухцепочечной ДНК титры)	последовательного изменения (например, снижение в сыворотке крови С3/С4 уровнях [особенно ≥25%, даже в пределах нормального диапазона] и/или увеличение анти-двух цепочечной ДНК титрами) имеют большее прогностическое значение Повышает прогностическую ценность при интерпретации в контексте клинической активности заболевания Никаких доказательств в пользу превентивного лечения изолированной серологических нарушений Частота проведения мониторинга: каждые 4 до 8 недель, или при подозрении на обострение СКВ

Наблюдение беременности Беременные женщины с СКВ и/или APS должны следовать местные протоколы, применяемые к беременности с высоким риском развития гипертензивных расстройств и/или плацентарной недостаточности, учитывая частоту и модальности плода при наблюдении согласно статуса матери и/или плода (Вставка 1). Наблюдение плода на основе биометрических и допплерография результатов во время третьего триместра беременности и особенно различия между ранним и поздним IUGR, помогает лучше определить срок родов и снизить перинатальной заболеваемости и смертности. Пупочной и маточных артерий доплеровская сонография в 20-24 недель имеет хорошую отрицательные прогностическая ценность, но скромный предсказательная ценность положительного результата (особенно в отсутствие биометрических признаков ограничение роста плода позже во время беременности) для беременности, связанных с плацентарной расстройств, таких как преэклампсии и IUGR. Способ (вагинальный против кесарева сечения) и сроки родов зависят от материнской (гипертензивных расстройств, Антисвертывающая статус) а также условия развития плода во время беременности. Box 1 Ultrasonographic fetal surveillance recommended for pregnant women with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syndrome

• Routine ultrasonographic screening
  • First trimester (11–14 weeks of gestation).
  • Second trimester (with Doppler, preferably at 20–24 weeks of gestation).
• Supplementary fetal surveillance in the third trimester at monthly intervals
  • Doppler sonography of the umbilical artery, uterine arteries, ductus venosus and middle cerebral artery (particularly in fetuses that have been identified to suffer from early intrauterine growth restriction (IUGR), ie, prior to 34 weeks of gestation).
  • In cases of late IUGR (diagnosed after 34 weeks), reduced abdominal circumference growth velocity and/or a reduced cerebroplacental ratio at Doppler investigation was shown to identify fetuses at higher risk of poor perinatal outcome (Doppler of the umbilical artery alone is insufficient).

  Вставка 1 Ультрасонографическое плода наблюдения рекомендуется для беременных женщин с системной красной волчанкой и/или антифосфолипидными синдром Регулярное ультразвуковое обследование Первый триместр (11-14 недель беременности). Второй триместр (с Доплер, предпочтительно на 20-24 недель гестации). Дополнительного плода наблюдения в третьем триместре на ежемесячной основе Доплеровская сонография пуповинной артерии, маточных артерий, ductus venosus и средней мозговой артерии (особенно в зародышах, которые также страдают от раннего Внутриутробного ограничения роста (IUGR) intrauterine growth restriction (IUGR), т. е до 34 недель гестации). В случае позднего IUGR (диагноз после 34 недель) было показано снижение скорости роста брюшной окружности и/или снижение цереброплацентарного коэффициент доплеровского исследования для выявления плодов с более высокий риск плохого перинатальные исходы (только допплерография пупочной артерии тогда недостаточно). Эхокардиография плода рекомендуется если подозревается аритмия или миокардит у плода, особенно в контексте позитивных материнских антител anti-Ro/SSA или анти La /SSB. Другие тесты (электрокардиограмме плюс Холтеровский монитор, Магнитокардиография, Импульсный Допплер техники, на основе скорости плода кинетокардиограмма) может обнаружить тонкие признаки развития врожденных блокада сердца блока (congenital heart block (CHB), но в настоящее время не рекомендуется в качестве стандартной практики. CHB связанные с анти Ro/SSA и/или anti-La/SSB имеет частоту рецидивов 16% женщин с ранее рождением дефективного ребенка; поэтому рекомендуется выполнять серийный плода эхокардиограммы еженедельно с 16 недель гестации по мере развития. Учитывая низкий риск (0,7-2%) для CHB у женщин с ранее без CHB, неясно ли интенсивный мониторинг (еженедельно/раз в две недели от 16 до 26 недель гестации и реже, потом) в общей популяции anti-Ro/ La позитивных женщин является экономически эффективным. Кроме того, нет не доказали эффективность протоколов для профилактики или лечения полной CHB. Эффективность с материнской стороны фторированных стероидов не было установлено в большой когорты несмотря на первоначальные доклады благоприятные последствия в случае неполного CHB, кардиомиопатия, эндокардиального  фиброэластоза и водянки плода. Учитывая потенциал фторированных стероидов для основных побочных эффектов у матери и плода, выгода для плодов с CHB должны стратифицироваться в соответствии с наличием факторов риска неблагоприятного исхода. Несмотря на недоказанные выгоды нынешняя практика интенсивного наблюдения для начала CHB у женщин с позитивным анти Ro/SSA и/или anti Ла/SSB антител и без патологии у предыдущего ребенка, пострадавших от CHB, не несет никакого риска и хорошо переносится матерями. Препараты для профилактики и лечения СКВ обострений во время беременности Одно рандомизированное, плацебо контролируемое исследование, а также как не рандомизированные доказательства поддерживает благотворную роль HCQ контроля активности заболевания и предотвращения обострений во время беременности. Неконтролируемые исследования показывают приемлемые соотношение выгоды/рисков оральных глюкокортикоидов, Азатиоприн и ингибиторы кальциневрина (циклоспорин A, Такролимус), для контроля активности СКВ во время беременности. При умеренной до тяжелого обострения можно рассматривать дополнительные условия, такие как высокие дозы глюкокортикоидов (включая пульс внутривенной терапии), внутривенный иммуноглобулин и плазмаферез (может также использоваться при рефрактерном нефротическом синдроме). CYC не должно назначаться в течение первого триместра беременности из-за риска для потери плода (OR 25,5) и должны быть зарезервированы только для управления тяжелых, угрожающих жизни или рефракткрных SLE проявлений во время второго или третьего триместра. Имеющиеся данные не являются достаточными для оценки риска использования belimumab во время беременности и препарат не должен использоваться, если польза превышает риск для плода. Микофеноловая кислота, метотрексат и leflunomide следует избегать из-за известных или возможных тератогенности. С этой целью совместные группы разработали рекомендации в отношении использования противоревматические лекарств до и во время беременности и кормления грудью. Дополнительное(вспомогательное) лечение во время беременности В предгравидарный период и во время беременности у женщин с СКВ рекомендуется использовать HCQ. Также было предложено благотворная роль для APS беременности, но в настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать регулярное применение в этих пациентов. HCQ может уменьшить вероятность появления CHB у плода, подвергающегося воздействия с материнской стороны антител anti-Ro/SSA, особенно у матерей, которые уже имели детей с CHB. Защитная роль LDA против преждевременных и тяжелой преэклампсии была установлена у  не- аутоиммунных  пациентов. Соответственно женщины с СКВ с более высоким риск преэклампсии, в том числе с волчаночным нефритом или положительный aPL выиграют от LDA, предпочтительно назначено предгравидарный период или не позднее, чем 16 гестационной недели. У женщин с определенной акушерской APS, сочетание лечения с LDA и гепарина рекомендуется уменьшить риск неблагоприятных исходов беременности. Статистически значимые результаты были продемонстрированы только для нефракционированного гепарина в РКИ. Однако LMWH является предпочтительным по практическим соображениям и показал сопоставимые эффективность в перспективных исследованиях. Кроме того, пациенты с позитивным aPL, но без определенной классификации APS выиграют от комбинированной терапии, если они назначаются при умеренной до высокого риска матери и плода осложнений (см. онлайн Дополнительная таблица S5). Оценка активности болезни во время беременности у женщин с СКВ Дополнительная Таблица S5. Рекомендуемые режимы гепарин (низкомолекулярный гепарин –НМГ – или нефракционированный гепарин –НФГ-  low molecular weight heparin –LMWH- or unfractionated heparin –UFH) во время беременности и в послеродовом периоде по данным истории болезни пациента и серологического профиля. Все схемы предназначены в сочетании с низкой дозой аспирина (НДА) low dose aspirin (LDA), предпочтительно начинать до зачатия или в положительном тесте на беременность.  LDA следует продолжать до 36 недель гестации или две недели до планируемых родов.

Схема гепарин	рекомендуется использовать
Профилактическая доза гепарина (один раз в день для НМГ, две суточные дозы для УФН)1	Женщины с СКВ и/или АФС с неудачной беременностью, несмотря на лечение LDA.
	Женщины с СКВ и/или АФС с высокой степенью риска аФЛ (первичная профилактика первого материнского событие и/или акушерского неблагоприятного исхода).
	Все аФЛ положительный (любой профиль аФЛ) женщин с СКВ и/или АФС в послеродовом периоде (до 6 недель после родов).
Полная антикоагулянтная доза гепарина(предпочтительно в двух суточных дозах)1	Женщины с СКВ и/или АФС, имеющих в анамнезе тромбозы (во время беременности а также в послеродовой период, как бридж-терапия к лечению оральными антикоагулянтами, если используется до беременности или в течение не менее 6 недель, если пероральные антикоагулянты не планируется).
	женщины с СКВ и/или АФС с прерыванием беременности, несмотря на лечение профилактическими дозами гепарина.
	Женщины с СКВ и/или АФС с высоким риском первичных тромботических событий (высокий риск аФЛ профиль плюс сопутствующими факторами риска и/или дополнительными, вне критериев, проявления АФС).

  Высокий риск профиль АФЛ: см. определение в пункте 1 (консультирования и стратификации риска).

1. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e691S-736S.

High risk aPL profile: see definition in paragraph 1 (counselling and risk stratification). Кроме того, другие схемы, такие как преднизолон 10 мг/сут в первом триместре, иммуноглобулина внутривенно или плазмаферез может рассматриваться для выбранных пациентов с APS (рефрактерный акушерских APS, женщины с предыдущим тромбоза, особенно предыдущие или новых цереброваскулярные события, женщины с тройной aPL позитивностью). Как это было рекомендовано в общей популяции, добавки кальция, витамина D и фолиевой кислоты следует использовать у пациентов с СКВ и/или APS, уделяя особое внимание тем с низким циркулирующие уровни 25-OH витамина D в первом триместре беременности и получающих  глюкокортикоиды  и/или гепарин за их отрицательное  воздействие на костную массу. Менопауза и гормональная заместительная терапия В РКИ была показана эффективность и безопасность заместительная гормональная терапия (ЗГТ) (oestrogen плюс прогестин) в отдельных пациентов с СКВ. Результат был продемонстрирован в основном вазомоторный и других гипоэстрогенные симптомов. Не было обнаружено значительно повышенный риск тяжелой обострений волчанки в течение 12-24 месяцев HRT, несмотря на незначительное увеличение мягких и умеренных обострений. Нет никакого повышенного риска тромбоза и сердечно-сосудистых событий, хотя один из РКИ включены только пациентам с отрицательным aPL и без ранее сердечно-сосудистых событий и еще не уточненным aPL профиль. Два когортных исследования с последующим долгосрочным наблюдением не сообщают значительно повышенный риск сердечно-сосудистых событий вовремя ЗГТ, хотя ограничения мощности и дизайна исключает твердые выводы. Следовательно, HRT должны быть зарезервированы для лечения тяжелой и выводящих из строя вазомоторных симптомов менопаузы, предпочтительно у СКВ женщин со стабильный/неактивные болезни и отрицательные aPL. У больных с позитивным aPL использование HRT следует тщательно взвесить против рисков тромботических и сердечно-сосудистой системы. Если симптомы менопаузы требуют HRT, представляется разумным начать его как можно раньше чтобы получить дополнительную выгоду для защиты костей. Оптимальная продолжительность ЗГТ у пациентов с СКВ и/или APS не известно, но представляется целесообразным рекомендовать его в кратчайшее возможной продолжительности. Скрининг злокачественных опухолей Женщины с СКВ не имеют повышенный риск рака груди, рака яичников и эндометрия, по сравнению с общим населением, и поэтому следует придерживаться скрининг протоколов нынешнего населения, для этих злокачественных опухолей. И наоборот женщины с СКВ имеют более высокий риск дисплазии шейки матки (но не Рака Шейки Матки), влагалища и рака вульвы, скорее всего, связанные с инфекцией вируса папилломы человека (ВПЧ) human papillomavirus (HPV). Женщины с СКВ, подвергаются иммуносупрессивных препаратов, особенно CYC в кумулятивного доза зависит от протокола, имеют более высокий риск дисплазии шейки матки. Предлагаемые сроки для исследования мазка Папаниколау (Papanicolaou (PAP) будет один раз в год у пациентов с сильной иммуносупрессией или в соответствии с программой местных скрининга у пациентов с низкой степени риска. Подгруппы женщин с СКВ (Кавказская, младший возраст, низкий уровень образования, высокий урон СКВ) могут подвергаться риску для более слабого соблюдения программ скрининга. Вакцинация против ВПЧ Вакцинация против ВПЧ в настоящее время предлагаются для мужского и женского пола подростков для предотвращения предраковых новообразований и рака шейки матки и в генитальной области. Есть сообщения о венозные тромбоэмболические события venous thromboembolic events (VTEs) связанные с квадривалентная вакцина против ВПЧ. Однако из 31 случая (0.2/100 000 доз вакцины) с документально ВТС, 90% имели известный фактор риска ВТС (APS в двух случаях). Перспективные исследования показали эффективность и безопасность вакцинации против ВПЧ у пациентов с СКВ, хотя степень сероконверсии могут быть ниже у пациентов, получающих стероиды и иммуносупрессивные агентов. Было зарегистрировано несколько случаев серьезных вспышек СКВ или крутые SLE обострения после вакцинации против ВПЧ. В соответствии с рекомендациями EULAR мы рекомендуем, предлагать молодым женщинам с стабильным/неактивных СКВ и/или APS вакцинации против ВПЧ в соответствии с местными протоколами, с осторожностью, особенно тех, с высокой степенью риска aPL профилем. Вопросы для рассмотрения и программы исследований, предложенных членами Целевой группы, приводятся во вставке 2. Box 2 Points to consider and research agenda

• Reproductive issues are of paramount importance for women with systemic lupus erythematosus (SLE) and/or antiphospholipid syndrome (APS) and should be addressed on a regular basis by healthcare providers.
• Preconception counselling and risk stratification are essential for prevention of unwanted complications during pregnancy.
• The use of hormonal contraception or replacement therapy is feasible but must be weighed against the individual risk of thrombosis.
• The preservation of fertility should be mentioned while counselling about lifestyles and considered in the treatment choice. Validated protocols for assisted reproduction techniques in patients with SLE and/or APS are needed.
• Predictive biomarkers for maternal disease activity during SLE pregnancy should be expanded with particular focus on the prediction of pre-eclampsia.
• Pregnancy monitoring in SLE and/or APS women should aim at the identification of placental insufficiency with fetal growth restriction in order to decide the best timing for delivery and reduce the risk of perinatal morbidity and mortality.
• The cost-effectiveness of intensive surveillance with fetal echocardiography in patients with positive anti-Ro/SSA and anti-La/SSB antibodies and no previous child with congenital heart block remains to be established.
• Hydroxychloroquine is beneficial during pregnancy to reduce the risk of SLE flares and of poor obstetrical outcomes. More data are needed to support its benefit in APS pregnancies.
• The benefits of cancer surveillance and prevention of gynecological malignancies need to be communicated to patients.

  Вставка 2 Пункты повестки дня для обсуждения и исследования Репродуктивные вопросы имеют первостепенное значение для женщин с системной красной волчанкой (СКВ) и/или антифосфолипидными синдром (APS) и должны рассматриваться на регулярной основе медицинскими работниками. Догравидное консультирования и стратисфикация риска имеют важнейшее значение для предотвращения нежелательных осложнений во время беременности. Использование гормональной контрацепции или гормональная терапия возможна, но должны быть взвешены против индивидуального риска тромбоза. Сохранение фертильности упоминается во время консультирования о стиле жизни и в выборе лечения. Проверенные протоколы для вспомогательной репродукции, у пациентов с СКВ и/или APS необходимы. Прогностические биомаркеры для оценки активности материнской болезни во время беременности СКВ следует расширить, с особым упором на предсказание преэклампсии. Беременность, мониторинг в СКВ и/или APS женщин должны быть направлены на выявление плацентарной недостаточности с задержкой роста плода для того, чтобы определить лучшее время для родов и снижения риска перинатальной заболеваемости и смертности. Экономической эффективности интенсивного наблюдения с эхокардиографии плода у больных с позитивным анти Ro/SSA и анти La /SSB антител и отсутствием у предыдущего ребенка врожденного порока сердца по-прежнему должен быть налажена. Гидроксихлорохин полезно во время беременности для снижения риска SLE обострений и неудолетворительных акушерских результатов. Данные необходимы для поддержки его пользы при APS беременности. Преимущества наблюдения и профилактике гинекологических злокачественных опухолей должны доводиться до сведения пациентов