Мнение 20 авторов. Опубликовано февраль 2016г.
Аннотация
Европейская Лига против ревматизма (EULAR) была создана Целевая группа для определения точек зрения по использовании противоревматические препараты до беременности и во время беременности и лактации. На основе систематической литературе обзор и беременность воздействия данных из нескольких регистров, были разработаны заявления о совместимости противоревматические препараты во время беременности и лактации. Уровень согласия среди экспертов в отношении заявления и предложения использования в клинической практике была создана путем голосования Delphi. Целевая группа определены 4 всеобъемлющих принципа и 11 пунктов для рассмотреть использования противоревматические препараты во время беременности и лактации. Совместимость с беременности и лактации была найдена для противомалярийных препаратов, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин, такролимус, колхицин, внутривенного иммуноглобулина и глюкокортикоидов. Метотрексат, Микофенолата мофетил и циклофосфамидом требуют прекращения до зачатия благодаря доказанной тератогенности. Недостаточной документации в отношении безопасности плода подразумевает прекращение leflunomide, tofacitinib а также abatacept, Ритуксимаб, belimumab, tocilizumab, ustekinumab и Анакинра до планируемой беременности. Среди биопрепаратов препараты некроза опухоли ингибиторы фактора лучше всего изучены и являются достаточно безопасными при использовании первого и второго триместра. Ограничения в использовании несколько проверенных тератогенных препаратов и большое количество препаратов, для которых имеются данные недостаточной безопасности для плода и ребенка известны. Эффективное лечение активного воспалительные ревматические заболевания можно с разумной безопасностью для плода и ребенка во время беременности и лактации. Распространение данных среди медицинских работников и пациентов, а также их внедрение в клиническую практику может помочь улучшить ведение беременных и кормящих больных с ревматическими болезнями.
Введение
С новых эффективных методов лечения и менее долгосрочной инвалидности большинство женщин с воспалительные ревматические заболевания (RDs) могут созерцать беременности, хотя существенный риск для неблагоприятных исходов для матери и плода остаются особенно в РД с участием органа. Медикаментозное лечение во время беременности могут потребоваться для того, чтобы контролировать материнской болезни, который сам по себе может представлять угрозу для плода благополучия и беременности результат. Риск оставив активной воспалительной RD матери лечить за 9 месяцев должны быть взвешены против любого потенциального вреда в результате воздействия наркотиков плода.
Корректировки терапии у пациента, Планирование беременности стремится использовать препараты, которые поддерживают заболеваниями матери и считаются безопасными для плода. Однако только ограниченное количество противоревматические/иммуносупрессивные препараты выполнить эти требования. С быстро растущее количество лекарств для лечения спода знания о безопасности во время беременности отстает. Консенсусного документа по использованию противоревматические препараты во время беременности и лактации была опубликована в 20061 обновленную информацию на иммуносупрессивных препаратов в 2008 году. 2 Европейской лиги против ревматизма (EULAR) Целевая группа рассматривает своевременно собирать новые имеющиеся данные из литературы и из нескольких баз данных, и эксперт консенсуса по их совместимости во время беременности и лактации, в результате чего в EULAR указывает рассмотреть для использования противоревматические препараты до беременности и во время беременности и лактации.
Участники и методы
EULAR целевой группы на противоревматические препараты во время беременности и лактации является междисциплинарный комитет, состоящий из 20 членов из 10 европейских стран и США (9 ревматологов, 3 терапевтов, 1 акушер, 2 ревматолог/эпидемиологов, 1 специалист в акушерских медицины, 1 генетик, 2 больных с РЗ как представителей пациентов и 1 научный сотрудник). Цель заключалась в том, чтобы сформулировать рекомендации для использования противоревматические препараты во время беременности и лактации путем выявления и критически оценивая недавние литературы и данных реестра. Целевая группа следовала процедурам изложенные в 2004 году3 и обновлена в 2014 году.
Систематический обзор
На первом совещании, Комитет постановил какие лекарства должны быть включены в систематического обзор литературы (SLR): нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоидов, обычных синтетических DMARDs: метотрексат (MTX), циклофосфамид, сульфасалазин, leflunomide, противомалярийных препаратов, азатиоприн, колхицин, циклоспорин, такролимус, Микофенолата мофетил (ММФ), внутривенного иммуноглобулина (IVIG) и целевых синтетических DMARDs: tofacitinib. Биопрепарат DMARDs включают ингибиторы фактора некроза опухоли (TNFi) (adalimumab, certolizumab pegol, этанерцепт, golimumab и инфликсимаб), Т-клеток костимуляции ингибитором abatacept, ритуксимаб анти B клеток агентов и belimumab, интерлейкина -6 (IL) блокирует рецептор моноклональных антител tocilizumab и Анакинра антагонист рецепторов IL-1. Биосимиляры не были включены из-за недостатка данных. Два электронных поисков, один для биологических препаратов и отдельный Поиск биопрепараты были исполнены в Embase, Medline и PubMed Кокрановская библиотека с 1 января 2008 года до 1 апреля 2015 года научный сотрудник в Норвежском университете науки и технологии университета библиотеки; Медицины и здравоохранения Библиотека, опираясь на стратегии Musculoskeletal Кокрановской группы для поиска всех RDs и корректировки стратегии чтобы сделать использование различных объектов базы данных поиска. Поиски были ограничены эффектами при беременности и/или перинатальной эффекты и исключены отзывов (для деталей см онлайн дополнительные фигуры S1). Ссылки о найденных статей были отобраны для дополнительных доказательств. Поиск за период 2008 – 2015 был выбран потому, что включение публикаций в документе консенсуса 2006 года завершился в начале 2006 года, и обновление 2008 года закончилось в 2007 году. Так как обновление публикации не включает все не-биопрепараты, дополнительный поиск на период 2006 – 2008 была выполнена для 10 ЛС; НПВП, глюкокортикоидов, MTX, циклофосфамид, сульфасалазин, противомалярийных препаратов, азатиоприн, колхицин, циклоспорин и IVIGs. Из-за нехватки данных по лактации все доклады о воздействия противоревматические препараты при лактации, опубликована 1970 – 2015 годы, производный от LactMed, базы данных в сети данных токсикологии, были включены.
Публикации были ограничены английским языком и включены перспективных и ретроспективных исследований, когортные исследования, исследования случай контроль и отчетов. Кроме были включены выдержек из крупных международных конгрессов. Поиск не ограничивался RD, но все показания для данного препарата были включены (см. рис. онлайн дополнительного S1). Результаты различных баз данных были объединены и дубликаты были исключены; вопросы, касающиеся включения или исключения статей были решены путем обсуждения и консенсуса между членами (CGS) и руководитель (MØ).
Реестры
Целевая группа получила доступ к отчетам беременности из двух центров фармаконадзора и из четырех безопасных баз данных из фармацевтической промышленности (см. таблицу онлайн дополнительного S1) и отбирали данные для всех беременностей с известными результатами.
Лист сбора данных
Лист сбора данных был построен для получения соответствующих данных о воздействии во время беременности и лактации. Были включены данные пациента, дозирование препарата и выдержка до и во время беременности/лактация, соответствующее лечение и возникновения осложнений во время беременности (выкидышей и преждевременное прерывание, мертворождение и преждевременных родов) или неблагоприятных для ребенка результаты. Врожденные пороки развития, вес при рождении, охрана здоровья новорожденных, инфекции в течение первого года жизни, вакцинации ответов и последующей физической и нейрокогнитивного развития детей также были записаны. Доклады, которые не раскрывают исход беременности или те, для которых не удалось определить временные связь между воздействием лекарств и исходов беременности были исключены из анализа. Аналогичным образом неполные отчеты о воздействии на грудное вскармливание были исключены.
Предопределенные исходы
Мы определили, как первичные исходы врожденные пороков в живорожденных детей или аборт плодов. Вторичные исходы включены только было выкидышей до 20 недель гестации. Другие исходы, как прекращение беременности, преэклампсия, недоношенности, низкого веса при рождении, перинатальной и послеродовой проблемы были либо неполно документально или неточными вследствие смешанных факторов. Для лактации первичные исходы по детям были определены как любое негативное воздействие (клинических или лабораторных).
Консенсус и Delphi раундов экспертов
Результаты SLR были представлены членам Целевой группы начать обсуждения в группах и достичь рекомендаций для использования противоревматические препараты во время беременности и лактации. Заявления были на основе консенсуса документов 2006/2008 добавлен доказательств от новой SLR, а также неопубликованные реестра данных. В разработке инструкций упор был сделан на врожденные пороки развития так, как это было первичного исхода, который последовательно сообщалось во всех публикациях включены. Учитывая скудость данных высокого качества и субъективный характер многих решений целевая, группа согласилась, что практикующий врача было бы лучше, иметь экспертное соглашение, о предлагаемое заявление (ДИС-) соглашение и выражая их практики в отношении использования каждого лекарства в ежедневно практике (см. таблицу онлайн дополнительного S2). Техника Delphi был использован для достижения консенсуса заявления и соглашения для предложения для клинического использования.
Сила доказательств
Классическая рейтинге оценки доказательств определяет систематические обзоры рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) обеспечивает высочайший уровень доказательств, следуют отдельные RCT. Классических подходы доказательности фокусируются на эффективности вмешательства или лекарств, но не на безопасность. Напротив, оценки лекарств во время беременности и лактации имеет свой акцент на безопасность для эмбриона/плода или ребенка, но не на эффективность. Был разработан не адекватные рейтинговая система для оценки силы доказательств (SOE) в отношении безопасности применения препарата при беременности и лактации. После нескольких раундов обсуждений группа решила использовать две системы классической рейтинга, несмотря на их недостатки в вопросах воспроизводства.
Согласно классификации рекомендаций оценки, развития и оценки (класс) системы и опирался Оксфордский центр доказательств рейтинг оценили качество доказательств, на основе дизайна исследования. Данные SLR и данные, добавленные из реестров были подвергнуты обсуждению группы учредить SOE относительно заявления. Для каждой инструкции, SOE был градуированные, используя шкалу порядковый номер 1 – 4 класса (см. таблицу онлайн дополнительных S3) и 1 – 5 порядковый номер масштаба для Оксфорд (см. таблицу онлайн дополнительного S4). Затем члены попросили выбрать предложение, что лучше всего описал их личного текущего опыт использования каждого препарата во время беременности и лактации, как описано выше (см. онлайн Дополнительная таблица S2). Были рассчитаны процент консенсуса заявления и соглашения для клинического применения в период беременности и лактации.
Результаты
В первом совещании Целевой группы определены четыре общих принципов. В следующих двух совещаниях и семь раундов онлайн Delphi (четыре относительно лекарства во время беременности и три относительно препарата во время лактации) были генерированы 11 пунктов для рассмотрения были развитые (Таблица 1).
Таблица 1
EULAR пункты, для рассмотрения использования противоревматические препараты до беременности и во время беременности и лактации
| Общие принципы |
| A |
Планирование семьи должно рассматриваться у каждого пациента репродуктивного возраста и регулировать терапию до планируемой беременности. |
| B |
Лечение больных с ревматическими заболеваниями до/во время беременности и лактации следует стремиться предотвратить или подавлять активность заболевания матери и избежать любой вред для плода/ребенка. |
| C |
Риск возникновения лекарственной терапии для ребенка следует соизмерять с опасностью, что неконтролируемое материнской заболевание представляет опасность для пациента и плода или ребенка. |
| D |
Решение о лекарственной терапии во время беременности и лактации должна основываться на соглашении между терапевт/ревматолог, гинеколог/акушер и пациента и привлекаться другие медики при необходимости. |
| Рекомендации для использования противоревматические препараты во время беременности* |
Класс рекомендаций† |
| 1 |
Гидроксихлорохин, хлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин, железо и колхицина csDMARDs‡, Проверенная совместимость с беременностью. Прием должен продолжаться во время беременности для поддержания ремиссии или лечения обострения болезни. |
B |
| 2 |
csDMARDs‡ метотрексат, Микофенолата мофетил и циклофосфамидомимеют тератогенное действие и должны быть отменены до беременности. |
B |
| 3 |
Non селективные ингибиторы ЦОГ (нестероидные противовоспалительные препараты, НПВП) и преднизолон должны рассматриваться для использования во время беременности, если необходимо для контроля симптомы активного заболевания. НПВП должны быть ограничены в первом и втором триместрах. |
B |
| 4 |
При тяжелой, рефрактерной материнской болезни во время беременности импульсов метилпреднизолон должны рассматриваться, внутривенного иммуноглобулина или даже во втором или третьего триместра использование циклофосфамида возможно. |
D |
| 5 |
csDMARDs‡, tsDMARDs§ и противовоспалительные препараты с недостаточной документации, касающейся использования во время беременности следует избегать до тех пор, пока дальнейшие доказательства не будут получены. Это относится к leflunomide, mepacrine, tofacitinib и селективных ингибиторов ЦОГ II. |
B – D |
| 6 |
Среди bDMARDs¶ продолжение фактора некроза опухоли (ФНО) ингибиторы в ходе первой части беременности следует рассматривать. Этанерцепт и certolizumab могут быть рассмотрены для использования во время беременности из-за низкой скорости transplacental прохода. |
B |
| 7 |
bDMARDs¶, Ритуксимаб Анакинра, tocilizumab, abatacept, belimumab и ustekinumab имеют ограниченный документации по безопасному использованию во время беременности и должны быть заменены другие лекарства до зачатия. Они должны использоваться во время беременности, только тогда, когда ни какие другие ЛС совместимых беременности не могут эффективно управлять материнской болезни. |
D |
| Рекомендации для использования противоревматические препараты во время лактации* |
Класс рекомендаций† |
| 1 |
csDMARDs‡ и противовоспалительным ЛС, совместимый с кормления грудью следует рассматривать для продолжения в период лактации, условии, что они не противопоказаны ребенку. Это относится к hydoxychloroquine, хлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин, такролимус, колхицин, преднизолон, иммуноглобулин, неселективные ингибиторы ЦОГ и Целекоксиб. |
D |
| 2 |
csDMARDs‡, tsDMARDs§ и противовоспалительные препараты с без или ограниченные данные о кормлении грудью следует избегать у кормящих женщин. Это относится к метотрексата, Микофенолата мофетил, циклофосфамид, leflunomide, tofacitinib и циклооксигеназы II ингибиторы, отличающиеся от Целекоксиб. |
D |
| 3 |
Низкая передача с грудным молоко было показано для инфликсимаб, adalimumab, этанерцепт и certolizumab. Продолжение ингибиторов ФНО должны считаться совместимым с грудного вскармливания. |
D |
| 4 |
bDMARDs¶ без данных о грудные вскармливания как Ритуксимаб, Анакинра, belimumab, ustekinumab, tocilizumab и abatacept следует избегать во время лактации, если доступны другие терапии для борьбы с этим заболеванием. Основываясь на фармакологические свойства bDMARDs¶, лактации следует не отказываться при использовании этих агентов, если другие параметры не доступны. |
D |
- * Уровень доказательств приведены для каждого препарата отдельно в таблице 2.
- † А Категория I доказательств от меты анализ рандомизированных контролируемых клинических испытаний (1A) или по крайней мере одно рандомизированное контролируемое испытание (1B)
- B Категория II доказательства по крайней мере один контролируемое исследование без рандомизации (2A) или по крайней мере один тип квази экспериментальное исследование (2B), или экстраполированы рекомендации от категории I доказательств.
- C Категория III доказательств от описательные исследования, такие, как сравнительные исследования, корреляции исследования или исследования случай контроль (3), или экстраполированы рекомендации от категории I или II доказательства.
- D Категория IV свидетельства экспертов Комитета докладов или мнения и/или клинический опыт уважать власти (4), или экстраполированы рекомендации из категории II или III доказательств. 10
- ‡Стандартные (Conventional) синтетическое DMARDs.
- § Целевые, таргетные (Targeted) синтетическое DMARDs.
- ¶ Биологические (Biologic) DMARDs.
Результат SLR
Электронный поиск определил в общей сложности 5960 ссылки на противоревматические препараты во время беременности и лактации. Дополнительные ссылки были добавлены при ручном поиске. Сто сорок четыре дубликаты были исключены (см. рис. онлайн дополнительного S1). В общей сложности 319 публикаций подходили для анализа: 45 когортные исследования (в том числе 7 тезисов), 24 исследования случай- контроль (в том числе 1 тезисы) и 250 случай серии /случаи доклады (включая 21 тезис). Были также включены неопубликованные данные из шести регистров (см. таблицу онлайн дополнительного S1).Тип исследования записана, ссылки на когорты и случай контроль, количество беременностей, включая исходы беременности и SOE для каждого препарата или группы препаратов, представлены в таблице 2. Ссылки на доклады и дело серии доступны в онлайн Дополнительная таблица S5.
Таблица 2
Характеристики исследований и исходов беременности под воздействием препаратов, используемых для лечения ревматических заболеваний, SLR-период 2008 – 2015 *
| Препарат |
Тип публикации в цифрах |
Ссылки на когорты и дело контроля |
Всего беременностей† (перспективных/ретроспектива) |
Количество выкидышей право pregnancies‡ (%) |
Количество пороков среди родившихся живымиs§ (%) |
Комментарии на выкидышей (MC) и/или врожденные пороки (см) по сравнению с контрольными группами и/или фон data§ |
Сила доказательств согласно Оксфорд Класс |
| Неизбирательный ЦОГингибиторы
(классический НПВП) |
3 когорт
3 дела управления |
11-16 |
17 992
(7684/10 308) |
530/5609
(9,4) |
457 / 12 354
(3,7) |
Никакой разницы, MC или см |
++++ |
2a |
| Селективный ЦОГ II я nhibitors
(rofecoxib, Целекоксиб,etoricoxib) |
3 дело управления |
14 15 17 |
215
(0/215) |
11/71
(15,5) |
9/114
(7,9) |
Значение для слегка увеличивать скорость MC и сомнительной из-за усложняющих см |
++ |
3b |
| Глюкокортикоидов
(любой маршрут/формулировка) |
2 когорт
5 вариантов управления
17 случае отчеты/серии
(1 Аннотация) |
16 – 18-23 |
3500¶
(94/3406) |
70/331
(21,1) |
34/3180
(1.1) |
MC слегка увеличилась проклятый болезни индикацией, никакой разницы по сравнению с контрольными группами см |
+++ |
2b |
| Противомалярийные препараты |
2 когорт
4 случае контроля |
16 24 – 28 |
492
(170/322) |
20/170
(11,8) |
23/492
(4,7) |
Никакой разницы, MC или см |
++++ |
2a |
| Сульфасалазин |
2 когорт
2 дела управления |
16 29 – 31 |
525
(227/298) |
12/186
(6,5) |
16/339
(4,7) |
Никакой разницы, MC или см |
+++ |
2a |
| Leflunomide |
2 когорт
(1 Аннотация)
1 случай-контроль
4 случая серии/отчеты |
16 32 33 |
129
(80/49) |
12/122
(9,8) |
5/129
(3,9) |
Никакой разницы, MC или см |
+++ |
2b |
| Азатиоприн |
4 когорт
(1 Аннотация)
7 вариантов управления
7 случае отчеты/серии
(1 Аннотация) |
16 31 34-42 |
1327
(434/893) |
40/559
(7,2) |
65/1327
(4.9) |
Никакого существенного различия MC или см по сравнению с соответствием болезни управления |
++++ |
2a |
| Метотрексат |
2 когорт
2 дела управления
8 дело серии/отчеты |
16 27 43 44 |
372
(332/40) |
140/329
(42,6) |
15/143
(10,5) |
Увеличение ставки MC
увеличение ставки см с конкретным шаблоном |
++++ |
2b |
| Циклофосфамид |
2 когорт
28 случае отчеты/серии
(2 тезисов) |
45 46 |
276
(160/116) |
Отдельные исследования на MC не опубликован |
23/86
(26,7) |
Высокий уровень см No исследования с контрольной группой доступны |
+++ |
2b |
| Циклоспорин |
2 когорт
1 случай-контроль
11 случае отчеты/серии
(1 Аннотация) |
47 – 49 |
1126
(1010/116) |
137/953
(14,4) |
9/261
(3.4) |
Никакой разницы, MC или см |
++++ |
2a |
| Такролимус |
1 когорта
1 случай-контроль
10 дело серии/отчеты |
47 – 49 |
505
(482/23) |
91/344
(26,5) |
3/107
(2.8) |
MC увеличение confounded, болезнь indicationNo разница см |
+++ |
2b |
| Мофетил
мофетил |
2 когорт
1 Регистр данных
20 дело отчеты/серии
(2 тезисов) |
47 – 50 |
333
(199/134) |
119/318
(37,4) |
48/174 **
(27,6) |
В исследованиях без контроля группы высокий уровень MC и см с конкретным шаблоном |
+++ |
2b |
| Колхицин |
1 когорта
1 случай-контроль
случае серия 1 |
51 – 52 |
460
(238/222) |
30/417
(7,2) |
11/460
(2.4) |
Никакой разницы, MC или см |
+++ |
2b |
| IVIG |
3 когорт
3 случая серии/отчеты |
53 – 55 |
96
(93/3) |
24/93
(25,8) |
0/96 |
Никакого увеличения MC или см
по сравнению с соответствием болезни управления |
++ |
3b |
| Tofacitinib |
1 дело серии
(абстрактный) |
– |
27
(27/0) |
7/27
(25,9) |
1/15 |
В случае серии и с сопутствующей MTX воздействие высокой скорости MC, никаких признаков повышенной ставкой см |
+ |
4 |
| Инфликсимаб |
9 когорт
(1 Аннотация)
4 дела управления
(1 Аннотация)
2 регистра данных
(1 Аннотация)
16case отчеты/серии
(3 тезисы) |
27 36 56-66 |
1161
(968 / 193) |
64/676
(9,5) |
20/756††
(2.6) |
Никакой разницы, MC или см |
++++ |
2b |
| Adalimumab |
10 когортах
(2 рефераты)
5 вариантов управления
(1 Аннотация)
2 регистра данных
(1 Аннотация)
6 случае отчеты/серии
(1 Аннотация) |
16 – 27 – 36 – 56 – 58 – 60-68 |
524
(266/258) |
23/191
(12,0) |
24/350††
(6,9) |
Никакого существенного различия MC увеличение ставки см в одном исследовании, не больше, по сравнению с соответствием болезни управления |
+++ |
2b |
| Этанерцепт |
3 когорт
3 дела управления
(1 Аннотация)
2 регистра данных
(1 Аннотация)
11case
серии reports
(3 тезисы) |
16 27 57 58 64 65 |
332
(213/119) |
12/74
(16,2) |
9/251††
(3,6) |
Никакой разницы, MC или см |
+++ |
2b |
| Certolizumab |
2 когорт
1 случай-контроль
2 случая серии/отчеты |
61 63 65 |
362
(243/119) |
52/339
(15,3) |
12/267††
(4.5) |
MC или No см исследования не повышенную ставку с контрольной группой доступны |
++ |
3b |
| Golimumab |
1 когорта
1 случай серии
(абстрактный) |
65 |
50
(38/12) |
13/47
(27,7) |
0/26†† |
С сочетанной MTX воздействия высокой оцените MC, никаких признаков повышенной ставкой CMNo исследований с контрольной группой доступны |
+ |
4 |
| Все ингибиторы ФНО, включая исследования, не делая различий между ними |
10 когортах
(3 рефераты)
5 дело контроля
(1 Аннотация)
2 регистра данных
(1 Аннотация)
32 случае отчеты/серии
(7 тезисов) |
16 27 36 56-68 |
2492
(1734/758) |
265/2258
(11,7) |
75/2110
(3,6) |
Никакой разницы в MC или см в беременности подвергается ингибиторы ФНО, по сравнению с элементами управления |
+++ |
2b |
| Ритуксимаб |
1 данные регистра
20 дело серии/отчеты |
– |
256
(72/184) |
48/210
(22,9) |
6/172
(3.5) |
Увеличилась скорость MC осложняется индикация болезни, не увеличилась скорость CMNo исследования с контрольной группой доступны |
++ |
4 |
| Анакинра |
1 данные регистра
3 случае отчеты |
– |
40
(не сообщается) |
4/40
(10.0) |
2/34
(5.9) |
MC или No см исследования не повышенную ставку с контрольной группой доступны |
+ |
4 |
| Abatacept |
1 дело сери臇
1 случае доклад |
– |
152
(94/58) |
40/151
(26,5) |
7/87
(8.0) |
С сочетанной MTX высокий уровень MC и CMNo исследования воздействия с контрольной группой доступны |
++ |
4 |
| Tocilizumab |
1 данные регистра
2 случая серии
(2 тезисов) |
– |
218
(180/38) |
47/218
(21,6) |
5/128
(3,9) |
С сочетанной MTX экспозиции высокий уровень MC, никаких признаков повышенной ставкой см |
++ |
4 |
| Ustekinumab |
1 данные регистра
4 случае отчеты/серии
(1 Аннотация) |
– |
108
(104/4) |
15/108
(13,9) |
1/58
(1.7) |
MC или No см исследования не повышенную ставку с контрольной группой доступны |
++ |
4 |
| Belimumab |
1 данные регистра
1 случай серии
(абстрактный) |
– |
153
(152/1) |
41/153
(26,8) |
7 / 71
(9,9) |
Высокий уровень MC и сопутствующие см лекарства возможно confounderNo исследования с соответствием болезни доступных элементов управления |
++ |
4 |
- Сила доказательств, основанных на предыдущий консенсус документы1 ,2 и новые SLR и данные реестра.
- * Как обновление публикации не включает все не-биопрепараты, дополнительный поиск на период 2006 – 2008 была выполнена для 10 ЛС; НПВП, глюкокортикоидов, MTX, циклофосфамид, сульфасалазин, противомалярийных препаратов, азатиоприн, колхицин, циклоспорин и IVIG.
- †Все сообщения о беременности для данного препарата, где сообщается CM и/или MC, и где беременности были выставлены в окне восприимчивости для сообщения о результатах.
- ‡Номинатор представляет подвергаются беременностей с MC как результат. Знаменатель представляет общее количество выставленных беременностей, где сообщается о MC.
- §Номинатор представляет подвергаются беременностей в живорожденных с MC как результат; главным образом крупные MC, но в некоторых публикациях не продифференцированы major и minor см. Знаменатель представляет общее количество выставленных беременностей, что приводит к живорождений.
- ¶Одна когорты 2295 беременностей прелставлена как на изолированные.
- ** Номинатор включает MC в выборные окончания в живорождения в дополнение к MC. Знаменателя выборные окончаний с аномалиями в дополнение к живорождениям.
- ††Несколько публикация доклада врожденных пороков развития для женщин, с использованием разных ингибиторов ФНО; Номинатор/знаменатель отражает чисел, в котором каждый ФНО ингибитор сообщается отдельно.
- ‡‡Публикации после 15 апреля (замена ранее Аннотация).
- IVIG, внутривенного иммуноглобулина; MTX, метотрексата; НПВП, нестероидные противовоспалительные средства; SLR, обзор систематические литературы; ФНО, фактора некроза опухоли.
Общие аспекты SLR
Неблагоприятные исходов беременности
О неблагоприятных других исходах, чем врожденные пороки развития не сообщалось; это также относится к выкидышам. Показатели выкидышей могут быть неточными, так как они зависят на момент времени, на котором беременной больной включен в исследовании. Только MTX и ММФ были последовательно показали увеличение количество выкидышей. Комбинированная терапия с MTX иногда также увеличили количество выкидышей (пример таблицы 2, abatacept). Наблюдаемые корреляции между НПВП и выкидыш в некоторых исследованиях является спорным из-за нескольких смешанных факторов, включая смешанные по показаниям, которые часто не были учтены в исследованиях. Большинство данных относятся к первому триместру. Вдияние в втором и третьем триместрах были зарегистрированы для лекарств, либо рассматривается как совместимый с беременностью (примеры глюкокортикоидов, азатиоприн, противомалярийные препараты) или когда серьезное заболевание матери требует терапии во время беременности (пример циклофосфамид). Воздействия ЛС до зачатия были включены для агентов с долгим периодом полувыведения half-life, главным образом биопрепаратов, с запас пять раз half-life.
По Циклофосфамид, циклоспорин, такролимус, глюкокортикоидов и IVIG число новых публикаций, (показано в таблице 2) ниже, чем количество ссылок, полученных в поиск литературы. Причина в том, что эти препараты часто вводили в комбинированной терапии, и исходы беременности в докладах были даны для препарата комбинации, не для каждого препарата отдельно. Скорость выкидыш и врожденных пороков развития, таким образом могут предоставляться только для исследований воздействия одного препарата (Таблица 2).
Несколько факторов ограничивают полноту и достоверность докладов по беременности от центров фармаконадзора и фармацевтической безопасности баз данных: спонтанно сообщаемых данных часто не хватает точности и полноты и может быть смещены в сторону патологическая беременность, особенно в случаях собранные ретроспективно. Информация о сопутствующих лекарства часто отсутствует. Одним из основных ограничений глобальной безопасности баз данных является высокий число беременностей с неизвестными исходами что приводит к снижению оценок до 50%.
Лактации
Исследования по экскреции лекарств через материнском молоко редки и главным образом основаны на определении разовой дозы или краткосрочного лечения, поэтому классификация доказательств для всех ЛС в таблице 3 является «очень низкий» (+) согласно класса (см. таблицу онлайн дополнительных S3) и оценка 4-5 согласно Оксфорд доказательства рейтинг (см. таблицу онлайн дополнительного S4). Даже когда была изучалась передача лекарств через молоко, дети часто не получали грудное вскармливание, и влияние препарата на грудного ребенка остается неизвестным. Ссылки, касающиеся лактации доступны в онлайн Дополнительная таблица S6.
Таблица 3
Данные по лактации на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (NSAIDs), не биологическим и биологическим препаратам для лечения ревматических заболеваний (публикации 1970-2015)
| Препарат |
Количество случаев |
Лекарства обнаруженных в грудном молоке† |
Вес скорректирована доза‡, терапевтическая младенческая доза или соотношение молоко/ плазмы |
Уровень в младенческие сыворотке |
Побочные эффекты при грудном вскармливании детей |
Комментарии |
| Не селективные ингибиторы ЦОГ (классические НПВП) |
28 |
Не обнаружено
(n = 20)
обнаружено
(n = 14) |
Вес скорректировать дозу
< 0,1% (минимальная).
Доза < 0.1-5% от терапевтической дозы младенческой |
Нет данных |
Негативные события не
(n = 25) |
Слабые кислоты, со слабой экскреции в грудное молоко, но короткий период полувыведения, предпочтительны в неонатальном периоде |
| Селективный
ЦОГ II
ингибиторы |
25 |
Не обнаружено
(n = 9)
обнаружено
(n = 16) |
Вес скорректирована доза 0,1-1,2% (минимальная) |
Не обнаружено
(n = 2) |
Негативные события не
(n = 2) |
Данные только для Целекоксиб |
| Преднизолон |
24 |
Detected(n=16) |
Вес скорректировать дозу
< 1,5% (минимальная) Если материнской дозы ≤ 50 мг |
Нет данных |
Негативные события не
(n = 7) |
Рассмотрим с задержкой 4 часа до кормления грудью после дозы преднизолона > 50 мг |
| Гидроксихлорохин |
18 |
Обнаружен
(n = 10) |
Вес скорректировать дозу
< 2% (минимальная) |
Нет данных |
Негативные события не
(n = 9) |
Долгий период полувыведения |
| Хлорохин |
61 |
Обнаружен
(n = 61) |
Вес скорректировать дозу
0,6 – 14%
(минимальный – умеренный) |
Нет данных |
Нет данных |
Долгий период полувыведения |
| Мекракрин(Акрихин) |
0 |
Нет данных |
Нет данных |
Нет данных |
Нет данных |
| Сульфасалазин
(ССЗ) |
29 |
Месаламин не обнаружено
(n = 1)
Месаламин обнаружен низкий уровень (n = 3)
Sulfapyridine обнаружения
(n = 7) |
Нет данных |
ССЗ не обнаружено
(n = 5)
ССЗ обнаружено
(n = 2)
Sulfapyridine ≤ 10% от уровня материнской сыворотки
(n = 6) |
Негативные события не
(n = 6)
кровавая диарея
(n = 1) |
ССЗ состоит из sulfapyridine и Месаламин (5-Аминосалициловая кислота), который считается активным компонентом
осторожностью недоношенных детей, дефиците Г6ФД и гипербилирубинемии |
| Лефлюномид |
0 |
Нет данных |
Нет данных |
Нет данных |
Нет данных |
Долгий период полураспада |
| Азотиоприн |
72 |
Не обнаружено
(n = 14)
обнаружено
(n = 11) |
Вес скорректировать дозу
< 1% (минимальная).
Доза < 0,1% дозы педиатрических трансплантации |
Не обнаружено
(n = 16)
обнаружен низкий уровень
(n = 1) |
Негативные события не
(n = 56)
нейтропении
(n = 1) |
Осторожность в тиопурин метилтрансфераза недостаточным лиц |
| Метотрексат |
3 |
Не обнаружено
(n = 1)
обнаружен низкий уровень (n = 2). |
Нет данных |
Нет данных |
Негативные события не
(n = 1) |
Ограниченное выделение в грудном молоке благодаря главным образом липидов нерастворимой форме при физиологическом рН |
| Циклофосфамид |
3 |
Обнаружен
(n = 1) |
Нет данных |
Нет данных |
Нейтропения и костного подавления
(n = 2) |
Алкилирующий агент; риск развития побочных эффектов для грудного ребенка |
| Циклоспорин |
76 |
Обнаружен; титры в переменной
(n = 19) |
Вес скорректировать дозу
< 2% (минимальная).
Доза < 2% педиатрических трансплантации дозы |
Не обнаружено
(n = 12)
обнаружено
(n = 2) |
Негативные события не
(n = 68) |
Липофильная фракция в молоке, зависит от содержания жира в пробах молока |
| Такролимус |
154 |
Обнаружен; титры в переменной
(n = 20) |
Вес скорректировать дозу < 0,5% (минимальная).
Доза < 0,5% педиатрических трансплантации дозы |
Не обнаружено
(n = 15)
обнаружено, уровень уменьшается с течением времени (n = 4) |
Негативные события не
(n = 136) |
Липофильные титры в молоке, зависит от содержания жира в молоке пробы |
| Мофетил
мофетил |
7 |
Нет данных |
Нет данных |
Нет данных |
Негативные события не
(n = 7) |
Блокирует синтез пуриновых и препятствует пролиферации лимфоцитов |
| Колхицин |
154 |
Обнаружен
(n = 6) |
Вес скорректировать дозу
< 10% (умеренный) |
Не обнаружено
(n = 1) |
Негативные события не
(n = 149) |
Пересмотрите, кормления грудью, если ребенок имеет диарею. Учитывать лекарственное взаимодействия, избегать назначения макролидов грудным младенцам. |
| IVIG |
149 |
IgG нормальный
(n = 1)
IgG высокого
(n = 1) |
Нет данных |
Нет данных |
Негативные события не
(n = 146)
переходных сыпь
(n = 1) |
Обычная составляющая грудного молока |
| Tofacitinib |
0 |
Нет данных |
Нет данных |
Нет данных |
Нет данных |
Низкий молекулярный вес может облегчить его переход в молоко |
| Infliximab§ |
25 |
Не обнаружено
(n = 5)
обнаружен низкий уровень (n = 17) |
Молоко: плазмы отношение
1: 200
(минимальный) |
Обнаружен низкий уровень
(n = 1)
не обнаружено
(n = 2). |
Негативные события не
(n = 18) |
Большие белковые молекулы,
абсорбция маловероятно из-за низкой биодоступность |
| Adalimumab§ |
10 |
Не обнаружено
(n = 6)
обнаружен низкий уровень (n = 3) |
Молоко: плазмы отношение
масштаба 1: 100-1: 1000
(минимальный) |
Не обнаружено
(n = 2) |
Негативные события не
(n = 7) |
Большие белковой молекулы, поглощение маловероятно из-за низкой биодоступность |
| Golimumab§ |
0 |
Нет данных |
Нет данных |
Нет данных |
Нет данных |
Большие белковые молекулы, абсорбция маловероятно из-за низкой биодоступность |
| Etanercept§ |
4 |
Обнаружен низкий уровень
(n = 4) |
Молоко: плазмы отношение
1: 1000-1: 2000
(минимальный) |
Обнаруженные при рождении, но не в период грудного вскармливания
(n = 2) |
Негативные события не
(n = 1) |
Большие белковой молекулы, поглощение маловероятно из-за низкой биодоступность |
| Certolizumab§ |
8 |
Не обнаружено
(n = 1) |
Нет данных |
Не обнаружено
(n = 1) |
Негативные события не
(n = 8) |
Большие белковой молекулы, поглощение маловероятно из-за низкой биодоступность |
| Ритуксимаб |
0 |
Нет данных |
Нет данных |
Нет данных |
Нет данных |
Большие белковой молекулы, поглощение маловероятно из-за низкой биодоступность |
| Анакинра |
1 |
Нет данных |
Нет данных |
Нет данных |
Негативные события не
(n = 1) |
IL-1Ra является нормальной составляющей человеческого молока |
| Ustekinumab |
0 |
Нет данных |
Нет данных |
Нет данных |
Нет данных |
Большие белковой молекулы, поглощение маловероятно из-за низкой биодоступность |
| Tocilizumab |
0 |
Нет данных |
Нет данных |
Нет данных |
Нет данных |
Большие белковой молекулы, поглощение маловероятно из-за низкой биодоступность |
| Abatacept |
0 |
Нет данных |
Нет данных |
Нет данных |
Нет данных |
Большие белковой молекулы, поглощение маловероятно из-за низкой биодоступность |
| Belimumab |
0 |
Нет данных |
Нет данных |
Нет данных |
Нет данных |
Большие белковой молекулы, поглощение маловероятно из-за низкой биодоступность |
- * Публикации по грудному вскармливания, включая уровень материнской препарата, уровни младенческой лекарств или отчеты о побочные эффекты у детей на грудном вскармливании. Публикации могут включать в себя один, два или все три параметра.
- † Определение агента обнаруженных или не обнаружены в материнском молоке варьируется в зависимости от метода и выбранного порогового значения.
- ‡ Скорректированная по весу доза является доза (мг/кг в детской) ребенка по отношению к матери доза (мг/кг в матери): <2% = минимальный, 2 – 5% = низкий, 5-10% = умеренный, 10 – 50% = высокий.
- § Осторожно с использованием ингибиторов ФНО + тиопурины. Эти комбинации может увеличить риск возникновения инфицирования у младенцев.
- IVIG, внутривенного иммуноглобулина; TNF ФНО, фактор некроза опухоли.
Наблюдение детей
Во время беременности воздействие в любом триместре может иметь потенциал, чтобы ухудшить функции органа, изменить иммунный ответ или влиять на нейрокогнитивное развитие у детей. Исследования, опубликованные в период между 2006 и 2015 годы, дело главным образом о биопрепараты, имеют короткое время наблюдения и показать большие пробелы в описанным исходам (см. таблицу онлайн дополнительного S7). Имеющиеся данные для нескольких биологических и иммунодепресантов показать отсутствие отрицательного воздействия на физические или нейрокогнитивного развития, ни нарушений иммунитета у детей в течение первого года жизни.
Биопрепараты
Биопрепаратов производные IgG и отличаются по структуре, периодом полувыведения и проникновением через плаценту. Период полураспада колеблется от 9 дней до 23 дней в полной IgG1 моноклональные антитела и между 4 дней и 13 дней в Fc синтез белков (этанерцепт, abatacept). Активный транспорт биопрепаратов, содержащее Fc часть IgG1, опосредуются плода Fc рецептор, вырабатываем в плаценте. Проникновение считается очень низким в период органогенеза, но неуклонно возрастает после недели 13 во время беременности. Лечение матери с IgG антитела, выражая высоким сродством к плода Fc рецептор после 30 недели гестационного может привести к уровню сыворотке крови плода/пуповине равному или выше, чем уровни материнской. IgG имеет длительный период полувыведения, до 48 дней73 новорожденных; они обычно исчезают из сыворотки ребенка в течение первых 6 месяцев жизни.
Биопрепаратов с наиболее изученным опытом применения при беременности являются TNFi, которые использовались 15 лет, в том числе для указания вне, ревматология. По биопрепаратам, разрешенным <5 лет назад, данные о беременности и лактации немногочисленны или полностью отсутствует (таблицы 2 и 3).
Результаты голосования Delphi
Там был 90 – 100% консенсус между экспертами целевой группы на все заявления на противоревматические препараты во время беременности (таблицы 4 и 5). Предложения относительно фактического использования противоревматические препараты во время беременности и лактации в клинической практике получили более низких уровнях соглашения (таблицы 4 и 5). Разногласия между экспертами по клинического использования во время лактации между 10 – 20% в целом, и 25 – 31% для нескольких биопрепаратов без данных о передаче в грудное молоко (abatacept, tocilizumab, belimumab).
Collapse inline Меню “вид”
Таблица 4
Консенсус на заявления и экспертное мнение об использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и иммуносупрессивных препаратов в клинической практике у беременных и кормящих больных
| Беременность |
Кормление грудью |
| Препарат |
Заявление о совместимости препарата с беременности, основанные на доказательствах |
Процент соглашения с заявлением |
Экспертное заключение на использование препарата в клинической практике * |
Заявление о совместимости препарата с грудного вскармливания на основе доказательств |
Процент соглашения с заявлением |
Экспертное заключение по использованию препарата
во время грудного
вскармливания† |
| Non селективные ингибиторы ЦОГ
(классический НПВП) |
Текущий доказательств показывает, что не увеличилась частота врожденных мальформаций. Прием Non селективные ингибиторы ЦОГ может быть продолжено в течение первого и второго триместров |
92 |
|
Non селективные ингибиторы ЦОГ совместимы с грудного вскармливанием |
88 |
|
| Селективные ингибиторы ЦОГ II |
Текущий доказано, недостаточны. ЦОГ II ингибиторы следует избегать во время беременности |
100 |
|
Среди ЦОГ II ингибиторы только Целекоксиб достаточно изучены; Целекоксиб совместим с грудного вскармливания, другие Ингибиторы ЦОГII следует избегать во время лактации |
94 |
|
| Преднизолон |
Текущие данные свидетельствуют не увеличилась частоту врожденных пороков развития, преднизолон/преднизон могут быть продолжены в наименьшей эффективной дозе во время беременности |
100 |
Глюкокортикоидов совместимы с грудного вскармливанием |
100 |
| Внутри-суставные/внутримышечное введение глюкокортикоидов |
Текущие данные свидетельствуют о не увеличении частоты врожденных мальформаций.суставное /
внутримышечное введение глюкокортикоидов можно, при необходимости, во время беременности |
100 |
|
| Глюкокортикоидов внутривенно |
Текущие данные свидетельствуют не увеличилась частоты врожденных пороков развития. ГК внутривенно,могут быть назначены при необходимости, во время беременности |
100 |
| Фторированные глюкокортикоиды |
Текущий доказательств показывает, что что фторированной глюкокортикоидов должны использоваться с осторожностью, потому что они являются менее метаболизируется через плаценту. должен использоваться только для лечения проблем плода |
100 |
| Гидроксихлорохин |
Текущие данные свидетельствуют не увеличилась частоты врожденных пороков развития, Прием Гидроксихлорохин может быть продолжена во время беременности |
100 |
Гидроксихлорохин совместим с кормлением грудью |
100 |
| Хлорохин |
Текущие данные свидетельствуют не увеличилась частоты врожденных пороков развития. Прием хлорохин может быть продолжена во время беременности |
100 |
Хлорохин совместим с грудного вскармливания |
88 |
| Mepacrine (Акрихин) |
Текущие данные, недостаточны Mepacrine следует избегать во время беременности |
100 |
Данные не существуют в отношении mepacrine в грудном молоке, поэтому следует избегать грудного вскармливания mepacrine |
100 |
|
| Сульфасалазин |
Текущие данные свидетельствуют не увеличилась частоты врожденных пороков развития, сульфасалазин могут быть продолжены в дозах до 2 г/суткв сочетаннии с фолатами во время беременности |
100 |
|
Сульфасалазин совместим с грудного вскармливания здоровых, доношенных младенцев |
94 |
|
| Leflunomide |
Текущий доказательства недостаточно при планируемой беременности, процедура«отмывания» должна быть проведена до беременности Leflunomide следует избегать во время беременности |
100 |
Нет Данных в отношении содержания leflunomide в грудном молоке, поэтому следует избегать при грудном вскармливании leflunomide |
100 |
| Азатиоприн |
Текущие данные свидетельствуют о не увеличилась частоты врожденных пороков развития, азатиоприн может быть продолжено в дозах до 2 мг/кг/день во время беременности |
100 |
|
Азатиоприн совместим с кормлением грудью |
94 |
|
| Метотрексат |
Текущие данные свидетельствуют о повышенной частоте врожденных мальформаций при планируемой беременности, метотрексат должна быть отменен за 1-3 месяца до беременности |
100 |
Только небольшое количество метотрексата появляются в грудном молоке, но данные ограничены, поэтому следует избегать метотрексата прикормлении грудью |
100 |
| Циклофосфамид |
Текущие данные свидетельствуют о повышенной часты те пороков, которые циклофосфамид должны быть отменен перед запланированной беременности |
100 |
|
Имеются ограниченные данные относительно циклофосфамид в грудном молоке, поэтому следует избегать грудного вскармливания циклофосфамид |
94 |
|
| Циклофосфамид |
Использование циклофосфамид может быть оправдано для лечения угрожающих жизни состояний во втором и третьем триместрах |
100 |
|
| Циклоспорин |
Текущие данные свидетельствуют о не увеличилась частоты врожденных пороков развития, которую циклоспорин может быть продолжена на протяжении беременности при наименьшей эффективной дозе |
100 |
|
Циклоспорин совместим с кормлением грудью |
100 |
|
| Такролимус |
Текущие данные свидетельствуют не увеличилась частоты врожденных пороков развития, которую Такролимус может быть продолжена на протяжении беременности при наименьшей эффективной дозы, наинизшем уровне |
100 |
Такролимус совместим с кормлением грудью |
94 |
| Микофенолата мофетил (ММФ) |
Текущие данные свидетельствуют о повышенной частоте врожденных мальформаций планируемой беременности, MMF должны быть прекращен за 1,5 месяца до беременности |
100 |
Нет Данных относительно ММФ в грудном молоке, поэтому следует избегать грудного вскармливания MMF |
100 |
| Колхицин |
Текущие данные свидетельствуют не увеличилась частоты врожденных пороков развития, колхицин могут быть продолжены в дозах до 1 мг/день в течение беременности |
100 |
Колхицин совместим с кормлением грудью |
100 |
| Внутривенный иммуноглобулин |
Внутривенного иммуноглобулина может использоваться во время беременности |
100 |
|
Внутривенного иммуноглобулина совместим с грудного вскармливания |
100 |
|
| Tofacitinib |
Текущий доказательства является недостаточны при планированной беременности лечение с tofacitinib должно быть прекращено за 2 месяца до зачатия |
100 |
|
Данные не существуют в отношении tofacitinib в грудном молоке, поэтому следует избегать грудного вскармливания tofacitinib |
100 |
- * В качестве эксперта в области.
- Я бы порекомендовал препарата таким же образом, как будто пациент не была беременна.
- Я бы только рекомендовать препарат, если надеялся на уменьшения активности болезни при его отсутствии.
- Я бы только рекомендовать препарат, если для уменьшения высокой активности болезни, при её отсутствие.
- Я никогда не рекомендовал бы препарата во время беременности.
- †Как эксперт в этой области.
- Я бы порекомендовал препарата так, как будто пациентка не лактирована.
- Я бы только рекомендовать препарат, если надеялся на уменьшение умеренной активности болезни в его отсутствие.
- Я бы только рекомендовать препарат, для уменьшения активности тяжелой болезни, если она не контролируется.
- Я никогда не рекомендую препарат в то время как женщина была грудного кормления
Таблица 5
Консенсус по заявления и экспертное заключение по использованию биологических препаратов в клинической практике у беременных и кормящих больных
| Беременность |
Кормление грудью |
| Препарат |
Заявление о совместимости препарата с беременности, основанные на доказательствах |
Процент соглашения с заявлением |
Экспертное заключение на использование препарата в клинической практике (%) * |
Заявление о совместимости препарата с грудного вскармливания на основе доказательств |
Процент соглашения с заявлением |
Экспертное заключение по вопросам грудного вскармливания и лекарства (%) † |
| Инфликсимаб |
Текущие данные свидетельствуют не увеличилась частоты врожденными пороками развития; инфликсимаб может быть продолжен до 20 недели гестационного; Если оказано , может использоваться во время беременности |
100 |
Инфликсимаб совместим с кормлением грудью |
100 |
| Adalimumab |
Текущие данные свидетельствуют не увеличилась частоты врожденными пороками развития; adalimumab может быть продолжен до 20 недели гестационного; Если показано, может использоваться во время беременности |
100 |
Adalimumab совместим с кормлением грудью |
100 |
| Golimumab |
Текущие данные не указывают на увеличение частоты врожденных пороков; из-за ограниченных доказательств должны быть рассмотрены альтернативные препараты для лечения во время беременности |
100 |
Golimumab совместим с кормлением грудью |
94 |
| Этанерцепт |
Текущие данные свидетельствуют не увеличилась частоты врожденными пороками развития; этанерцепт может быть продолжен до 30 – 32 недели гестационного; Если показано, может использоваться во время беременности |
100 |
Этанерцепт совместим с кормлением грудью |
100 |
| Certolizumab |
Текущие данные свидетельствуют не увеличилась частоты врожденными пороками развития; certolizumab может быть продолжена во время беременности |
100 |
Certolizumab совместим с кормлением грудью |
94 |
| Ритуксимаб |
Текущие данные свидетельствуют не увеличилась частоты врожденными пороками развития; в исключительных случаях он может использоваться в начале беременности; при использованием на более поздних стадиях беременности клиницисты должны осознавать риск истощения клетки B и другие цитопении для новорожденных |
100 |
Данные не существуют в отношении ритуксимаба в грудном молоке, поэтому следует избегать ритуксимаба в кормлении грудью |
80 |
| Анакинра |
Текущие данные не указывают на увеличение частоты врожденных пороков; Анакинра может использоваться до и во время беременности, когда есть никаких других хорошо изученных вариантов, доступных для лечения |
100 |
Данные не существуют в отношении Анакинра в грудном молоке, поэтому следует избегать грудного вскармливания Анакинра |
88 |
| Ustekinumab |
Текущие данные не указывают на увеличение частоты врожденных пороков; из-за ограниченных доказательств должны быть рассмотрены альтернативные препараты для лечения во время беременности |
100 |
Данные не существуют в отношении ustekinumab в грудном молоке, поэтому следует избегать грудного вскармливания ustekinumab |
75 |
| Tocilizumab |
Не может быть заявление в отношении безопасности во время беременности из-за скудных документации; Поэтому лучше избегать обращения с tocilizumab |
100 |
Данные не существуют в отношении tocilizumab в грудном молоке, поэтому следует избегать грудного вскармливания tocilizumab |
69 |
| Abatacept |
Нет данных в отношении безопасности во время беременности из-за скудных документации; Поэтому лучше избегать обращения с abatacept |
94 |
Данные не существуют в отношении abatacept в грудном молоке, поэтому следует избегать грудного вскармливания abatacept |
75 |
| Belimumab |
Текущие данные не указывают на увеличение количества врожденных пороков; из-за ограниченных доказательств должны быть рассмотрены альтернативные препараты для лечения во время беременности |
100 |
Данные не существуют в отношении belimumab в грудном молоке, поэтому следует избегать грудного вскармливания belimumab |
82 |
- * В качестве эксперта в области.
- Я бы порекомендовал препарата таким же образом, как будто пациент не была беременна.
- Я бы только рекомендовать препарат, если надеялся на уменьшении умеренной активности болезни в её отсутствие.
- Я бы только рекомендовать препарат, если надеялся на уменьшение высокой активности болезни в её отсутствие.
- Я никогда не рекомендовал бы препарата во время беременности.
- †Как эксперт в области.
- Я бы порекомендовал препарата для пациентки кормящей грудью.
- Я бы только рекомендовать препарат, если надеялся уменьшить умеренную активность болезни при её отсутствии.
- Я бы только рекомендовать препарат, если надеялся на уменьшение высокой активности болезни, при её отсутствии .
- Я никогда не рекомендую препарат в то время как женщина была грудного кормления.
Обсуждение
Доступные данные из литературы и реестров показывают, что значительная доля препаратов могут быть применены у беременных и кормящих женщин с RD без причинения вреда детям. SLR последнего десятилетия укрепляет доказательства для глюкокортикоидов, сульфасалазин, противомалярийных препаратов, азатиоприн, колхицин, циклоспорин, tacrolimus и IVIGs как совместимый с беременность и лактация (Таблица 1). Основные изменения в отношении 2006/2008 консенсусного документа являются следующие: SLR и реестра данных поддерживают использование TNFi в первой половине беременности. Исследование, опубликованное после завершения голосования Delphi показал незначительное увеличение врожденных дефектов в первом триместре подверженности TNFi без любых форм уродств. Учитывая отсутствие болезнь -случай контроля клиническое значение этого вывода не ясно.
Проницаемость плаценты , в зависимости от структуры молекулы и период полувыведения необходимо принимать во внимание при выборе TNFi для женщин фертильного возраста (Таблица 5). Как следствие Инфликсимаб и adalimumab могут потенциально прекращены на 20 недель и этанерцепт на 30 – 32-й недели беременности. Безопасность certolizumab в использовании его в течение всей беременности необходимо подтверждение по расширенной опубликованные отчеты. Озвученных доказательств по безопасности для плода / ребенка по-прежнему хватает для certolizumab, golimumab, abatacept, tocilizumab, Ритуксимаб, belimumab и Анакинра, но SLR и данные реестра не свидетельствуют о каких-либо доказательств вреда от этих агентов при использовании до зачатия или в первом триместре (Таблица 5).
Данные SLR и реестра показали только циклофосфамид, MTX и ММФ быть тератогенными, требуя их вывода до планируемой беременности. Для всех других препаратов, помечены с заявлением прекратить их до или в начале беременности Причина – недостаточные доказательства, что они являются безопасными для плода, а не доказательства вреда.
Поскольку 30 – 50% беременностей являются незапланированными, главный вопрос состоит в том, как вести беременности, которые встречаются у женщин, получающих терапию с тератогенных препаратов. Некоторые пациенты выбирают немедленное прекращения в то время как другие предусматривают сохранение беременности. Подтверждение беременности гинекологом и определение точной даты её наступления для индивидуальной оценки рисков и консультирование являются обязательными. Подробный УЗИ плода должна быть предложены всем пациентам, которые имеют непреднамеренные беременности во время приёма тератогенных лекарств. Макроскопические аномалии плода могут оцениваться специалистами фетальной медицины в конце первого триместра и сканирование должно повторяться на более поздних этапах второго триместра. Другие дородовые тесты как амниоцентез или хорионический ворсинчатых биопсия обычно не назначаются после приема матерью лекарств, но могли бы быть рассмотрены в больных с высоким риском хромосомных проблемы или аномалии на УЗИ.
В 90 – 100% было соглашение между экспертами целевой группы с заявлениями о совместимости противоревматические препараты во время беременности. Однако гораздо менее соглашение было достигнуто для использования каждого препарата в клинической практике. В заявлениях акцент был сделан на врожденных пороков развития в то время как в предложения для клинического использования других соображений вступают в игру, включая личный опыт по данному препарата, фармакологические свойства лекарства, национальные предпочтения, доступность лекарств в некоторых странах и правовые вопросы. Заявления по лактацию были ограничены в совместимости и не включают детальные советы по временной, краткосрочной прекращение грудного кормления или отказ то молока на дни введения препарата. Как следствие среди экспертов большой разброс в рекомендация для клинического практика был отмечен (таблицы 4 и 5). Это является отражением недостаточности данных в этом вопросе, а также склонность к отговариванию пациентов, нуждающихся в терапии от кормления грудью, хотя гибкий график позволит большим женщинам продолжить кормить грудью. Кормящих матерей могут иметь противоположной точки зрения и скорее продолжат кормление грудью, чем начнут получать лекарства для снижения активности заболевания. Столкнувшись с нехваткой исследований, фармакологических свойств препаратов может выступать в качестве руководства для решения разрешить грудное вскармливание даже тогда, когда существует мало или нет документации (Таблица 3). Неионизированных и липофильных агентов с низкой молекулярной массой, скорее всего, быть переданы в грудное молоко. Весоко- насыщенные белком лекарства или агенты с высокой молекулярной массой вряд ли широко диффундируют в грудное молоко. Доношенные новорожденных, с возрастом или частично на грудном вскармливание младенцев, как правило, низкого риска побочные эффекты от препаратов в грудном молоке. Грудное вскармливание имеет особенно важное значение для недоношенных и с очень низким весом младенцев, однако исследования на этой подгруппы и рисках, с которыми они могут столкнуться, под воздействием лекарств в грудном молоке не доступны.
Исследования долгосрочных последствий лекарств, применяемых во время беременности или грудного вскармливания на здоровье и развитие ребенка, являются скудными и часто низкого качества (см. таблицу онлайн дополнительного S7). Данные, доступные для азатиоприн, циклоспорин и дексаметазона не указывают иммуносупрессии у таких детей или поднять особую озабоченность в отношении физического или неврологического развития (см. таблицу онлайн дополнительного S7). Напротив, биопрепараты с широкой плацентарной передачи, достижение высоких цифр в сыворотке в ребенка при приеме после 30 недели гестационного, может увеличить риск послеродовой инфекции. Детей, подвергшихся воздействию биопрепаратов, только до 22 неделя может получать прививки согласно стандартных протоколов, включая живые вакцины. Детей, подвергающихся в конце второго и в третьем триместре может включать программ вакцинации, но не должны получать живые вакцины в первые 6 месяцев жизни. При возможности, измерение сывороточного уровни Биопрепарат ребенка поможет принять решения за или против живой вакцины.
Преимущества этого исследования включают в себя обширные SLR, включение до теперь неопубликованные фармаконадзора и данные реестра и оценки данных экспертов из разных специальностей. Ограничения этого исследования являются большой изменчивости в качество докладов в литературе и в реестрах. Есть разнообразие в показаниях лечению и дозировка препарата. Описание исход беременности и неблагоприятных для конкретного препарата может быть под влиянием вмешивающиеся факторы. Тип заболевания, активности болезни во время беременности, степень системного воспаления и орган участия, сопутствующих заболеваний и сопутствующей лекарственной терапии могут способствовать негативным результататам . Когда используются комбинации иммуносупрессивных и цитотоксических препаратов исход беременности, не могут быть результаты назначены каждый из этих классов препаратов отдельно. Для недавно утвержденной биопрепаратов негативное влияние сочетанной использования MTX смешивает частоту выкидышей и врожденных пороков развития, происходящие после первого триместра экспозиции при нежелательных беременностях (Таблица 5). В исследованиях без тщательно соответствием контроля-отобранных групп трудно выделить отдельных побочных эффектов лекарств от вышеупомянутых вмешивающиеся факторы. Контрольные группы отсутствуют в большинстве докладов. Частоту мальформация почти всегда сообщается для живорождения, но не включают информацию о выкидышей или прерываний. Поэтому частота пороки лучше всего являются производными от исследований, которые включают сравнение групп женщин с той же болезни, неэкспонированные к препарату под рассмотрение, а также не подвергаются здоровых беременных женщин.
Лечение беременной женщины с RDs во время беременности и лактации является сложной задачей так как должно рассматриваться благополучие двух лиц, мать и ребенок. Решения по терапии во время беременности и лактации часто были осложняется медицинских и юридических проблем. Общего настороженное отношение к медикаментозному лечению во время беременности и лактации привело к задержке необходимой терапии, часто в связи со значительный риск для матери и ребенка. Обновление знаний в области и распространения новых идей, имеет большое значение для того, чтобы обеспечить внедрение в ежедневную практику и консультирования. Публикации, основанные на SLR и реестра имеющихся данных, является первым шагом, который должен сопровождаться распространение новых данных с помощью конгрессов, конференций, семинаров и учебных курсов, которые включают все виды медицинских работников (healthcare providers (HCPs). Распространения следует ориентировать национальные общества специалистов в ревматологии, внутренней медицины, гинекологии и акушерства, семейной медицины, педиатрии и фармакологии, а также национальную тератологическую информационных службу. Распространение данных через Интернет, доступных веб-сайтов позволит достичь большой аудитории различных HCPs, которые заботятся о больных с РЗ. Идеально новые идеи должны также доводиться до пациентов на конгрессах, конференциях и через национальные ассоциации пациентов. Потребности в информации по вопросам репродуктивного велики у женщин с РЗ. Существует значительный разрыв в написана материала и образовательных ресурсов, которые могли бы удовлетворить эту потребность. Разработка научно обоснованной информации о лекарствах при беременности/лактация, специально для мирских средств массовой информации и доступны в Интернете, поможет пациентам принимать обоснованные решения.
Рекомендации для будущих исследований
Несмотря на различные международные усилия существует до сих пор ограниченные свидетельства о безопасности значительное количество лекарств в период беременности и лактации. Ниже приведены рекомендации для программы исследований:
- Все фармацевтические компании должны дать доступ академических учреждений к данным о воздействии лекарств на во время беременности и лактации из долгосрочных исследований расширение рандомизированных исследований и реестров. Независимая оценка имеющихся данных будет иметь решающее значение.
2.Текущие инициативы для создания регистров беременности следует продолжать на основе долгосрочной и международных. Специально для более недавно лицензированных лекарств следует активизировать сбор данных. Регистры отдельных беременностей не может принести достаточно длительности и времени наблюдения для обоснованных выводов. Таким образом рекомендуется совместных подходов среди нескольких стран, которые позволяют совместных анализа данных. EULAR может быть зонтичной организацией для согласования подходов в создании регистров беременности.
3.Сбор данных должен следовать протокол и быть перспективным, начиная на ранних сроках беременности или, предпочтительно, когда планируется беременность и последующей во время беременности, лактации и в течение по крайней мере 1 года жизни ребенка. Исследования должны включать компаратора группы отобранных болезни женщин и их детей, неподверженных к препарату при изучении, а также не подвергаются здоровых беременных женщин.
4.Серьезный пробел в документации передачи лекарств в материнском молоке и влияние препаратов при грудном вскармливании детей, включая группы риска по недоношенным и очень маловесных детей, требует новых и подробные исследования.
Заключение
Ведение пациенток с RDs во время беременности и лактации требует взвешивания риски удержания лечения от матери против какого-либо риска для плода и ребенка через воздействие препаратов во время беременности или кормления грудью. Ограничения в использовании несколько проверенных тератогенных препаратов и большое количество препаратов, для которых имеются данные недостаточной безопасности для плода и ребенка. Вопросы для рассмотрения представлены в этом обзоре показывают, что, несмотря на ограничения, эффективное лечение активных РЗ возможно с разумной безопасности для плода и ребенка во время беременности и лактации.
