Карта посещений

Просмотров: 1 092

Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis (2016)

  1. Otylia Kowal-Bielecka1,
  2. Jaap Fransen2,
  3. Jerome Avouac3,
  4. Mike Becker4,5,
  5. Agnieszka Kulak1,
  6. Yannick Allanore3,
  7. Oliver Distler5,
  8. Philip Clements6,
  9. Maurizio Cutolo7,
  10. Laszlo Czirjak8,
  11. Nemanja Damjanov9,
  12. Francesco del Galdo10,
  13. Christopher P Denton11,
  14. Jörg H W Distler12,
  15. Ivan Foeldvari13,
  16. Kim Figelstone14,
  17. Marc Frerix15,
  18. Daniel E Furst6,
  19. Serena Guiducci16,
  20. Nicolas Hunzelmann17,
  21. Dinesh Khanna18,
  22. Marco Matucci-Cerinic16,
  23. Ariane L Herrick19,20,
  24. Frank van den Hoogen2,
  25. Jacob M van Laar21,
  26. Gabriela Riemekasten22,
  27. Richard Silver23,
  28. Vanessa Smith24,
  29. Alberto Sulli7,
  30. Ingo Tarner15,
  31. Alan Tyndall25,
  32. Joep Welling26,
  33. Frederic Wigley27,
  34. Gabriele Valentini28,
  35. Ulrich A Walker25,
  36. Francesco Zulian29,
  37. Ulf Müller-Ladner15
  38. EUSTAR Coauthors

 

  1. Department of Rheumatology and Internal Medicine, Medical University of Bialystok, Bialystok, Poland
  2. Radboud University Medical Center, Nijmegen, The Netherlands
  3. Rheumatology A Department, Cochin Hospital, Paris Descartes University, Paris, France
  4. University Hospital Charité, Berlin, Germany
  5. University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland
  6. University of California at Los Angeles, Los Angeles, California, USA
  7. Research Laboratories and Clinical Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, University of Genova, IRCCS AOU San Martino, Genova, Italy
  8. Department of Rheumatology and Immunology, Medical Center, University of Pecs, Pecs, Hungary
  9. University of Belgrade, Belgrade, Serbia
  10. University of Leeds, Leeds, UK
  11. University College London, London, UK
  12. University of Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany
  13. Hamburg Centre for Pediatric and Adolescence Rheumatology, Hamburg, Germany
  14. FESCA, London, UK
  15. University of Giessen, Bad Nauheim, Germany
  16. University of Florence, Florence, Italy
  17. University of Cologne, Cologne, Germany
  18. University of Michigan School of Medicine, Ann Arbor, Michigan, USA
  19. University of Manchester, Salford Royal NHS Foundation Trust, Manchester Academic Health Science Centre, Manchester, UK
  20. NIHR Manchester Musculoskeletal Biomedical Research Unit, Central Manchester NHS Foundation Trust, Manchester, UK
  21. Department of Rheumatology and Clinical Immunology, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands
  22. University of Lübeck, Lübeck, Germany
  23. Medical University of South Carolina, Charleston, South Carolina, USA
  24. Ghent University Hospital, Ghent University, Ghent, Belgium
  25. Basel University, Basel, Switzerland
  26. FESCA Patient Research Partner, Ede, The Netherlands
  27. Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland, USA
  28. Second University of Naples, Naples, Italy
  29. University of Padua, Padua, Italy

для связи   Профессор Otylia Ковал Белецкая, Отделение ревматологии и внутренней медицины, медицинский университет Белосток, ул. М. Sklodowskiej Кюри 24а, Белосток 15-276, Польша; Otylia.bielecka@Gmail.com

 

Аннотация

Цель заключалась в обновление 2009 Лиги Европы против ревматизма (EULAR) рекомендации для лечения системной склеродермии (SSc), с уделением внимания новым терапевтическим вопросам. Обновление предыдущих рекомендаций лечения была выполнена согласно EULAR стандартные оперативным процедурам. Целевая группа состояла из 32 SSc клинических экспертов из Европы и США, 2 больных, выдвинутых пациента Пан Европейской ассоциации ККК (Федерации о европейских склеродермия ассоциаций (Federation of European Scleroderma Associations (FESCA), клинический эпидемиолог и 2 научных сотрудников. Все центры от группы EULAR склеродермия испытаний и исследований EULAR Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) было предложено представить и выберите клинические вопросы, касающиеся SSc лечения с использованием Delphi подхода. Соответственно для систематической литературы обзора были отобраны 46 клинические вопросы решения 26 различных мероприятий. Новые рекомендации основывались на имеющихся доказательств и разработаны в совещании консенсуса с клинических специалистов и пациентов. Процедура привела к 16 рекомендациям, разрабатываемых (вместо 14 в 2009 году), адресного лечения ряда осложнений, связанных с поражениям органов: феномен Рейно Raynaud’s phenomenon (RP), дигитальные  язвы digital ulcers (DUs), легочная артериальная гипертензия pulmonary arterial hypertension (PAH), поражения  кожи и легких, склеродермический почечной кризис и поражение  желудочно-кишечного тракта. По сравнению с 2009 года рекомендациями, к 2015 году рекомендации включают фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5) ингибиторы для лечения SSc-RP и DUs, riociguat, новых аспектов, связанных с антагонистов рецепторов эндотелина, аналоги простациклина и PDE-5 ингибиторов для связанных с ССД PAH. Новые рекомендации относительно использования флуоксетин для связанных с CCД RP и кроветворной трансплантация стволовых клеток для отдельных пациентов с быстро прогрессированием ССД также были добавлены. Кроме того, несколько замечаний относительно других методов лечения рассматривается в клинические вопросы и были сформулированы предложения по повестке дня исследований SSc. Эти обновленные данные, полученные и консенсуса, полученных рекомендаций поможет ревматологов ведению пациентов с ССД на основе научно обоснованной. Эти рекомендации также дать направления для будущих клинических исследований при ССД.

Статистика от Altmetric.com

1

Введение

Системный склероз (SSc) является болезни соединительной ткани (connective tissue disease (CTD)), который поражает кожу, кровеносных сосудов, сердца, легких, почек, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и опорно-двигательного аппарата. Участие внутренних органов приводит к значительным заболеваемости и смертности больных с ССД. Клиническая сложности и разнородности ССД делает лечения этого заболевания очень сложным. Создание рекомендации первой Лиги Европы против ревматизма (EULAR) для лечения SSc в 2009 году стало важной вехой для улучшения ухода за пациентами с ССД, и они были хорошо встречены международным сообществом экспертов склеродермии. Учитывая некоторые последние события, касающиеся лечения внутренних органов, связанных с ССД, необходимость обновления рекомендаций EULAR 2009 была признана группой EULAR склеродермия испытаний и исследований (EUSTAR) и признаны EULAR. Следуя EULAR стандартизированные оперативные процедурам, Специальный комитет экспертов была учреждена EULAR и EUSTAR. Как и в предыдущих рекомендаций, мировое сообщество SSc экспертов, сотрудничающих в рамках EUSTAR, было привлечено.

На основе опубликованных данных и экспертное заключение, были сформулированы 16 обновленные рекомендации относительно медикаментозное лечение SSc конкретного поражения органа. Следует признать, что области ведения больных с ССД больше чем только изолированное фармакологического ведение. Ведение ССД также включает (ранний) диагноз болезни, раннюю диагностику поражения внутренних органов, выявление пациентов с риском развития осложнений новых органов и обострения заболевания, а также немедикаментозной терапии, из которых большая часть выходит за рамки данного проекта. Есть также несколько препаратов (потенциальных), включая новых перспективных методов лечения, которые могут быть полезны в лечении пациентов с ССД, которые не могут быть включены в эти рекомендации, на основе доказательств, из-за недостаточности данных в настоящее время. Фактической рекомендации нацелены направлять медикаментозное лечение SSc конкретного участия органа. Эти рекомендации не предназначены для замены клинической оценки врача или пациент – врач общего решения. Они должны рассматриваться в свете клинического понимания личности пациента и врача и пациентов решение баланс между эффективностью и токсичностью лечения. Хотя некоторые связанные с лечения токсичность упоминаются в тексте рекомендации, это до сих пор ответственность врача распознавать и отслеживать все возможные токсичность/побочные эффекты согласно информации, предоставленной производителем и всех других имеющихся источников.

Методы

Дизайн

Эти рекомендации являются обновление рекомендаций EULAR 2009 для лечения SSc. Доказательства для существующих рекомендаций был обновлен с учетом новых доказательств, опубликованные после этого, все существующие рекомендации были недавно обсуждены и сформулировать в случае необходимости. Существующие рекомендации также может быть удален, например, когда определенные препараты (класс) был снят с рынка. Были добавлены новые научно обоснованные рекомендации.

Группа экспертов

Группа экспертов состояла из 32 клинических экспертов по ССД (29 ревматологов, 1 дерматолог, 2 педиатрической ревматологов с опытом в несовершеннолетних SSc), 2 больных с ССД (KF, JW) и 1 клинический эпидемиолог (JF) в целом, представляющих 11 стран. Клинические эксперты международно признанные специалисты по ССД с многолетним опытом работы в диагностике и лечении больных этой болезнью. Пан Европейская ассоциация пациентов с ССД(FESCA) два пациента были назначены. К сожалению, в то время формирования целевой группы, мы смогли определить медицинских специалистов с опытом в лечении больных с ССД, способных принимать участие в работе. Потенциальные конфликты интересов были признаны всеми участниками. Там не было участия третьих сторон в рамках всего процесса вынесения этих рекомендаций.

Процесс отбора клинических вопросов

Чтобы создать полный список тем, представляющих интерес, клинических экспертов из всех центров EUSTAR по электронной почте попросили отобрать клинических вопросов, касающихся медикаментозное лечение SSc. В результате 170 клинические вопросы были предоставлены эксперты из 41 EUSTAR центров. Эти вопросы затем были классифицированы лекарства (класс) и агрегируются с клинические вопросами от 2009 года; дубликаты были удалены. Клинические вопросы были сформулированы в формате «PICO» (больных, вмешательство, компаратора, результат) Patients, Intervention, Comparator, Outcome). Впоследствии, клинические вопросы были представлены в трех раунде веб-Delphi упражнения для членов EUSTAR центров, как ранее описанной. Delphi была завершена до мая 2014 года. Для получения более подробной информации относительно осуществления Delphi смотрите онлайн дополнительный материал. Результаты Delphi упражнения были представлены группой экспертов в первую встречу в июне 2014 года. В этом совещании, применялся метод номинальные группы, основываясь на результатах осуществления Delphi. Наконец были отобраны клинические вопросы, которые были подвергнуты систематическое литература поиск (Смотри онлайн Дополнительная таблица S1).

Поиск систематических литературы

Двумя стипендиатами (АК, MB) контролируется членом Целевой группы (JA), под руководством клинического эпидемиолога (JF) был выполнен поиск систематических литературы. Для новых клинических вопросов был выполнен поиск литературы на все статьи, опубликованные в период между 1966 и, как согласовано группой, до 30 сентября 2014 года в PubMed, EMBASE, Кокрановской базы данных для меты анализа и Кокрановском регистре контролируемых испытаний, а также 2012 и 2013 EULAR и американского колледжа ревматологии (ACR) съезда абстрактных архивы. Для клинических вопросов, уже включены в существующие рекомендации затем той же стратегии, поиск с февраля 2007 года по 30 сентября 2014 года. Стандартизированный поиск стратегии использовался для всех клинических вопросов (см. онлайн Дополнительная таблица S2). Медицинская вопросу заголовок (MeSH) Поиск (исследование ) был использован для PubMed и поиск по ключевым словам был использован на 2012 – 2014 годы, или если термин MeSH не был доступен. На каждый вопрос, клинических Найдено публикаций были показаны для отбора, читая название и резюме. Чтобы найти дополнительные исследования были рассмотрены перечням ссылок мета анализов, обзоров или систематические обзоры.

Для получения информации относительно отбора исследований, классификации и оценки доказательств, а также извлечение данных смотреть онлайн дополнительный материал.

Рекомендации

Доказательства отдельных исследований были объединены для достижения рекомендации по согласованию с БАЛЛЬНОЙ системы. Соответственно, профиль доказательств и краткое изложение итогов таблицы были сделаны на каждый вопрос, клинических АК или MB. Использование этих результатов, был подготовлен ряд проектов рекомендаций OK-B, JF, UM-L, YA and OD. Проект рекомендаций были направлены группы экспертов до проведения второго совещания лицом к лицу консенсуса в октябре 2014 года. Проект рекомендации были представлены по одному, а также доказательства профиль и результаты таблицы, модератором JF. На основе методики номинальные группы, были обсуждены все рекомендации, может быть пересмотрен и уровень доказательств был прикреплен, пока не был достигнут консенсус среди всех участвующих экспертов.

Результаты

Процедура, как описано выше привело к 16 рекомендаций, разрабатываемых (вместо 14 в 2009 году). Эти рекомендации касаются нескольких связанных с ССД орган осложнений: феномен Рейно (RP), дигитальной  язвы (DUs), легочная артериальная гипертензия (PAH), заболевания кожи и легких, склеродермия почечной кризиса (scleroderma renal crisis (SRC),) и GI( gastrointestinal )гастроинтестинального вовлечения. Окончательный набор рекомендаций, сгруппированных по систем органов и повестке дня будущих исследований, приводится в таблице 1 и 1 вставке, соответственно.

 

Вставка 1

Программа исследований

  1. Оценка эффективности и безопасности циклофосфамид в лечении ранней диффузной системной склеродермии (SSc);
  2. Оценка эффективности и безопасности Микофенолата мофетил и азатиоприн в лечении ССД;
  3. Оценка эффективности и безопасности анти CD20 терапии в лечении ССД;
  4. Оценка антагонисты кальция в предотвращении связанных с ССД легочной артериальной гипертензии;
  5. Оценка антагонисты кальция в лечении дигитальной язвы при ССД;
  6. Оценка статинов в лечении дигитальной язвы при ССД;
  7. Оценка эффективности и безопасности ингибиторов АПФ в предотвращении склеродермического почечного кризиса;
  8. Оценка эффективности немедикаментозной терапии ССД.

 

Таблица 1

Обновлённые рекомендации EULAR для лечения системной склеродермии, согласно вовлечения внутренних органов, включая рекомендации и результаты внутренней оценки в рамках Целевой группы

Поражение органа Рекомендация Уровень доказательств Сила рекомендации Результаты внутренней оценки
  1. SSc -RP
Антагонисты кальция Dihydropiridine типа, обычно оральные нифедипин, должны рассматриваться для первой линии терапии для SSc-RP. PDE-5 ингибиторов следует рассматривать также в лечении SSc-RP. 1A A 8.19
Внутривенное илопроста должны рассматриваться для тяжелой SSc-RP. Специалисты рекомендуют, что внутривенное илопроста должно использоваться для лечения приступов SSc-RP после оральной терапии. 1A A 8.29
Флуоксетин может рассматриваться в лечении SSc-RP атак. 3 C 6.06
  1. Дигитальные язвы у больных с ССД
Внутривенное илопроста следует рассматривать в лечении дигитальных язв у больных с ССД. 1B A 8.39
PDE-5 ингибиторов следует рассматривать в лечении дигитальных  язв у больных с ССД. 1A A 8.03
Bosentan  следует назначать для уменьшения количества новых дигитальных  язвв, особенно у больных с несколькими цифровой язвы, несмотря на использование блокаторы кальциевых каналов, PDE-5 ингибиторов или илопроста терапии. 1B A 8.19
III. SSc- PAH ERA, PDE-5 ингибиторов или riociguat должны рассматриваться для лечения связанных с ССД PAH. 1B B 8.32
Для лечения больных с тяжелой SSc- PAH должны быть рассмотрены внутривенного эпопростенола (III и IV класса). 1B A 8.10
Для лечения больных с SSc- PAH следует рассматривать аналоги простациклина. 1B B
  1. кожные и легочные поражения
Метотрексата может рассматриваться для лечения кожных проявлений раннего диффузной ССД. 1B A 7.42
С учетом результатов двух качественных РКИ и, несмотря на его известной токсичности циклофосфамид должны рассматриваться для лечения SSc-ILD, в частности для пациентов с ССД с прогрессивной ILD(ИЗЛ). 1B A 7.84
HSCT должны рассматриваться для лечения больных с быстро прогрессивных SSc с риском полиорганной недостаточности. Ввиду высокого риска побочных эффектов, связанных с лечением и ранней смертности, связанных с лечением тщательный отбор пациентов с ССД для этого вида лечения и опыт медицинской команды имеют ключевое значение. 1B A 8.03
  1. SRC
Эксперты рекомендуют немедленное использование ингибиторов АПФ в лечении SRC. 3 C 8.52
Кровяное давление и функции почек следует тщательно контролировать пациентов с ССД, получающих глюкокортикоиды. 3 C 8.10
  1. Связанные с ССД желудочно-кишечные заболевания
PPI должны использоваться для лечения связанных с ССД желудочно пищевода рефлюкса и профилактики и стриктуры пищевода язвы. 1A C 8.58
Прокинетический лекарства должны быть использованы для ведения связанных с SSc симптоматической нарушением моторики (дисфагия, ГЭРБ, ранние сытости, вздутие живота, псевдо-обструкции, и т.д.). 3 C 7.97
Антибиотиков прерывистый или чередующимися курсами должны использоваться для лечения симптомов избыточного бактериальных роста тонкой кишки у больных с ССД. 3 D 8.10
  • ACE, , angiotensin converting enzyme ангиотензин-превращающего фермента; ERA, endothelin receptor antagonist; антагонист рецепторов эндотелина; EULAR, Европейская Лига против ревматизма; GERD gastroesophageal reflux disease ГЭРБ, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни; HSCT, haematopoietic stem cell transplantation трансплантация кроветворных стволовых клеток; ILD, interstitial lung disease интерстициальный заболеваний легких; PAH, pulmonary arterial hypertension, легочной артериальной гипертензии; PDE-5, phosphodiesterase type 5ФДЭ-5, фосфодиэстеразы типа 5; PPI, proton pump inhibitors ингибиторы протонного насоса; RCT, randomised controlled trial РКИ, рандомизированное контролируемое испытание; SRC, scleroderma renal crisis склеродермический  почечной кризиса; SSc, systemic sclerosis системный склероз; SSc-RP, Raynaud phenomenon in patients with systemic sclerosis, феномен Рейно у больных с системной склеродермии.

В дополнение к основной рекомендации эксперты решили сформулировать несколько комментариев, адресованных терапевтические процедуры в вопросы исследования, из которых в настоящее время на основе литературы доказательств ни клинический опыт позволили  дать точные рекомендации (см. онлайн Дополнительная таблица S3).

I. RP у больных с ССД (SSc- RP)

Рекомендация: антагонисты кальция Dihydropiridine типа, обычно оральный  нифедипин, должны быть рассмотрены на первой линии терапии для SSc-RP. Фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5) ингибиторы следует рассматривать также в лечении SSc-RP (прочность рекомендации: A).

Один мета анализ, включая восемь рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ): семь с нифедипин и один с nicardipine, с 109 больных с ССД участвующих, указал, что антагонисты кальция dihydropiridine типа снижают частоту и выраженность ишемической атаки в SSc-RP. Взвешенную разницу средних (weighted mean difference (WMD)) всех антагонистов кальция по сравнению с плацебо (шесть испытаний) для сокращения числа ишемических атак 2-недельный период был −8.31 (95% ДИ от −15.71 до −0.91). Когда пять RCT оценки нифедипин (10 – 20 мг три раза в день) по сравнению с плацебо были проанализированы отдельно, сокращение было больше с ОМУ −10.21 (95% ДИ от −20.09 до −0.34).

Ни одно из включенных в мета анализ исследований непосредственно изучил побочные эффекты антагонистов кальция при ССД. Гипотония, головокружение, гиперимия, вторичные отеки и головные боли считается довольно распространенные побочные эффекты этих агентов.

Еще один мета анализ шести РКИ (два с силденафила), три с тадалафил и один с Варденафил включая 236 больных с CTD связанных RP, из которых 95% были пациентов с ССД, показали, что PDE-5 ингибиторов уменьшали частоту, тяжесть и продолжительности приступов RP. Эффект лечения (средняя разность; 95% CI) для ежедневной частоты (−0.49; −0.71 −0.28), тяжести (−0.46; −0.74 −0.17) и ежедневная продолжительность RP (−14.62; −20.25 −9.00 мин) хотя значительные был умеренным.

Побочные эффекты, связанные с использованием ингибиторов ФДЭ-5 были распространены и включают в себя различные формы вазомоторные реакции, миалгии, аллергические реакции, боль в груди, диспепсия, заложенность носа и визуальные аномалии.

Учитывая многолетний опыт работы и хорошая безопасность профиля, специалисты рекомендуют, что блокаторы кальциевых каналов должны использоваться в качестве первой линии терапии для SSc-RP и PDE-5 ингибиторов в больных с ССД  с тяжелой RP и/или тех, кто не удовлетворительно отреагировать кальциевых каналов.

Рекомендация: внутривенное илопроста должны быть рассмотрены для тяжелой SSc- RP (прочность рекомендации: A).

Специалисты рекомендуют, что внутривенное илопроста должно использоваться для лечения приступов SSc-RP после оральной терапии.

Один мета анализ, включая пять РКИ с внутривенным илопроста, одного РКИ с орального илопроста и одного РКИ с устной cisaprost, 332 пациентов с ССД в общей сложности, указывает, что что илопроста эффективен в снижении частоты и тяжести SSc-RP. Илопроста, внутривенно (0,5-3 нг/кг/мин 3 – 5 дней подряд последовательно) или орально (50 – 150 мкг дважды в день) значительно сократить частоту ишемических атак и улучшилась оценка тяжести RP по сравнению с плацебо (ВРС; 95% ДИ −17.46; −19.19 −15.73 и −0.69 −1.12 для показателя, соответственно). Оральный prostanoids кажутся как правило, менее эффективны, чем внутривенного илопроста в лечении SSc-RP, хотя некоторые благотворное воздействие может рассматриваться при более высоких дозах.

Два РКИ, сравнение внутривенного илопроста (0,5 – 2 нг/кг/мин для 3-5 дней, каждые 6-8 недель) с нифедипин (30-60 мг/сут) указывают, что илопроста превосходит только слегка нифедипин в улучшении симптомов SSc-RP.

С учетом затрат и целесообразности, эксперты рекомендовали, что внутривенное prostanoids показано, когда оральная терапии (включая блокаторы кальциевых каналов и ингибиторов ФДЭ-5) не эффективна. Как большинство препаратов, применяемых для лечения RP может вызвать сосудистые побочные эффекты, специалисты рекомендуют особое внимание если prostanoids сочетается с другими вазодилататоров.

Рекомендация: флуоксетин могли бы быть рассмотрены в лечении SSc-RP атак (прочность рекомендации: C).

Одного небольшого исследования, включая анализ подгрупп 27 пациентов с ССД, относящиеся RP указывает, что флуоксетин (орально, 20 мг/день) был выше нифедипин LA (орально, 40 мг/сут) в снижении тяжести RP и сопоставимых с нифедипин в снижение частоты приступов RP в больных с ССД. Последний эффект не было значительным у больных с ССД ни для флуоксетин ни для нифедипин , что  может быть связано с  небольшим  количество больных с ССД включены. Результаты безопасности, доступных для комбинированных группы больных с первичной RP (n = 26) и связанных с ССД RP (n = 27) указал, что флуоксетин лучше переносится чем нифедипин: вывод из-за неблагоприятных последствий были более чем в два раза выше в группе нифедипин по сравнению с флуоксетин. Основные причины, приводящие к отмене лечению в группе флуоксетин были: апатии, вялости и нарушение концентрации.

Несмотря на относительно низкое качество опубликованных свидетельств, эксперты признают, что флуоксетин используется на практике и считаю, что флуоксетин является полезной альтернативой для лечения SSc-RP, в частности в больных с ССД, кто не может переносить или не реагирует на вазодилататоры.

Поскольку данные относительно использования флуоксетин у больных с ССД ограничены и флуоксетин, как ингибиторы обратного захвата серотонина и антидепрессант, могут иметь потенциальное воздействие на центральную нервную систему или сердца, важно рассмотреть потенциальные противопоказания, перед началом лечения и тщательно монитора пациентам для побочных эффектов на флуоксетин, в частности во время длительного лечения. На заметку, абстинентный синдром при лечении прекращено являются общими, особенно если резкого прекращения.

II. DUs в больных с ССД

Рекомендация: внутривенное илопроста следует рассматривать в лечении больных с ССД  DUs (прочность рекомендации: A).

Внутривенное илопроста (0,5 – 2 нг/кг/мин 3 – 5 дней подряд) значительно сократили количество DUs по сравнению с плацебо в одной небольшой РКИ (Jadad Оценка 3), и улучшение DUs исцеление в другом РКИ (Jadad Оценка 4) включая 73 пациентов с ССД с активной DUs (p = 0,06 против плацебо на 50%).  Кроме того, два РКИ, сравнение внутривенного илопроста с оральным нифедипин предполагают, что оба лекарства имеют положительный эффект на DUs, но количество больных с DUs в обоих исследованиях было небольшим.

Один мета анализ, опубликованный в 2013 году, включены, в дополнение к двух вышеупомянутых РКИ с внутривенным илопроста, два дополнительных РКИ, один с оральным илопроста (100 или 200 мкг/день против плацебо 6 недель) и с орадльным treprostinil (медленно высвобождение до 16 мг два раза в день за 20 недель). Этот анализ выявил тенденцию к положительному эффекту prostanoids над плацебо для исцеления DUs (отношение объединения рисков (ОР); 95% ДИ) для количества больных с DUs улучшения или исцеление (1,33; 0,97 до 1.84, p = 0,08). Наибольший средний эффект был замечен с внутривенным илопроста (ОР; 95% ДИ от 3.00; 0,76 до 11.81).

Результаты этого мета анализа, обобщение влияния четырех РКИ (два с внутривенным илопроста, один с оральным илопроста и один с оральным beraprost) не показывают существенное воздействие prostanoids для предотвращения новых DUs ССД (ОР; 95% CI количество больных с новой DUs: 0,85; 0,68 до 1,08, p = 0,19). И снова, наибольший эффект был замечен с внутривенным илопроста (ОР; 95% ДИ 1,18; 0,30 до 4,72). Когда результаты небольшого исследования, Wigley et al были оценены отдельно, они предполагают, что внутривенное илопроста может предотвратить новые DUs в больных с ССД (стандартизированного разность (SMD); 95% CI количество DUs: −0.77; −1.46 −0.08, p = 0,03). Кроме того, RCT с эпопростенола, непрерывно осуществляется для тяжелых связанных с ССД PAH (SSc- PAH), выявили тенденцию к сокращению числа новых DUs (на 50%).

Учитывая тот факт, что оральные prostanoids показан ниже эффективность для лечения связанных с ССД RP, по сравнению с внутривенным илопроста (см. раздел о RP), эксперты решили, на основе результатов вышеупомянутых двух РКИ, рекомендовать внутривенного илопроста для лечения DUs в больных с ССД. Дальнейшие исследования необходимы для подтверждения благотворное влияние внутривенного илопроста в предотвращении развития DUs в больных с ССД. Учитывая риск побочных эффектов и тактику ведения, обычно требующие госпитализации, внутривенные илопроста следует рассматривать в частности у больных с ССД с DUs не реагирующих на пероральную терапии. В тяжелых случаях может использоваться комбинированная терапия с пероральным сосудорасширяющим и внутривенного илопроста. Однако следует учитывать повышенный риск побочных эффектов.

Рекомендация: PDE-5 ингибиторов должно рассматриваться в лечении больных с ССД DUs (прочность рекомендации: A).

Один мета анализ трех РКИ, изучения  различных селективных ингибиторов ФДЭ-5 (Силденафил 50 мг два раза ежедневно, с замедленным высвобождением  силденафил 100 мг/день увеличилась до 200 мг/сут или Тадалафил 20 мг через день) у больных с ССД с RP, из которых 39 имели исходный  DUs указал, что селективных ингибиторов ФДЭ-5 улучшить заживление DUs в больных с ССД. Хотя DUs исцеления был совместно основной результат только в одном из трех РКИ, включенные в мета анализ и все три РКИ были ниже необходимой для выявления разницы между активного лечения и плацебо, Объединенный эффект показывает значительное преимущество ингибиторов ФДЭ-5 над плацебо на DUs исцеления. Хотя количество больных с DUs исцеление и количество больных с улучшением DUs были значительно выше для ингибиторов ФДЭ-5 по сравнению с плацебо (ОР; 95% ДИ 3.28; 1,32 в 8.13, p < 0.01 DUs исцеления и 4.29; 1,73 до 10,66, p < 0,002 для улучшения DUs, соответственно). Результаты этого мета анализа подтверждаются независимой мультицентрового РКИ, оценке влияния тадалафил (20 мг/день с чередованием в течении 8 недель как дополнительная терапии для предыдущих вазодилататоры) на DUs, исцеление, как один из двух совместно начальных конечные точки совместно с эффект на RP, в 31 больных с базовой DUs с ССД. После 8 недель лечения, DUs излеченная достигнуто в 14 из 18 пациентов в группе тадалафил по сравнению с 5 из 13 пациентов в плацебо (p < 0,05). Результаты этого исследования, включая всех 53 пациентов с ССД с ССД, ассоциированных RP указывают, что тадалафил было также связано с значительно более низкий риск новой DUs: новый DUs, отмеченный у 1 из 27 пациентов из группы тадалафил по сравнению с 9 из 26 пациентов из группы плацебо (p < 0,05). Тадалафил (20 мг/день с чередованием в течении  6 недель с 1 неделя «промываю» в период, как дополнительная терапии для предыдущих вазодилататоры) препятствуют развитию новых DUs в другой сингл кросс центре  RTC, включая 24 пациентов с ССД с вторичной RP, 23 (95%), из которых были SSc, цитируется в мета анализе, Tingey и др. В этом исследовании, только 1 новых DU развилось при тадалафил лечения по сравнению с 13 новых DUs, которые развились у  шести пациентов при лечении плацебо (p < 0,05).

Побочные эффекты ингибиторов ФДЭ-5, рассматриваются в предыдущем пункте относительно PDE-5 ингибиторов в лечении RP.

На основе этих данных, эксперты пришли к выводу, что PDE-5 ингибиторов может быть эффективным в лечении связанных с ССД DUs. Помимо тадалафил PDE-5 другие ингибиторы может предотвратить развитие новых DUs у ССД больных что необходимо уточнить в дальнейших исследованиях.

Аннотация: недавно опубликованные SEDUCE исследование не достиг статистической значимости в отношении влияние силденафила (20 мг 3 раза в день в течение 12 недель) на время DUs исцеление, в части из-за неожиданно высокий исцеление курсы в группе плацебо. Исследование не показывают значительное сокращение числа DUs пациента / неделя 8 (1.23±1.61 в силденафил группы против 1.79±2.40 в группе плацебо, р = 0,04) и 12 недели (0.86±1.62 против 1.51±2.68, p = 0,01, соответственно) в результате большую скорость заживления. Поскольку эксперты признали последствия исследования не однозначнои, доза силденафил используется в SEDUCE исследование было Ниже, чем в исследованиях, включенных в вышеупомянутый мета анализ, Tingey et al, результаты этого исследования, который был опубликован после данных закрытия для рекомендаций, не менять соответствующие рекомендации.

Рекомендация: для сокращения числа новых DUs в ССД, особенно у больных с несколькими DUs несмотря на использование блокаторы кальциевых каналов, PDE-5 ингибиторов или илопроста терапии должны быть рассмотрены Bosentan (прочность рекомендации: A).

Влияние bosentan, антагонист двойной рецептор, на DUs профилактики и лечения проводилась в двух качественных РКИ (RAPIDS -1 и RAPIDS -2) включая вообще 310 больных с ССД в анамнезе или по крайней мере один активный DUs в базовых. Bosentan, перорально в дозе 62,5 мг дважды в день в течение 4 недель, а затем 125 мг дважды в день для 12 недель в RAPIDS -1 или 20 недель в RAPIDS -2, значительно уменьшено количество новых DUs в обоих исследованиях. Впоследних мета анализ RAPIDS -1 и RAPIDS -2, лечение bosentan был связан со значительным снижением среднее количество новых DUs одного пациента в общей численности населения испытания (SMD; 95% ДИ −0.34; −0.57 −0.11, p = 0,004) и у больных с ССД с базовой DUs (SMD; 95% ДИ −0.36; −0.61 −0.11, р = 0,005). Эффект bosentan был наиболее выражен в больных с ССД с несколькими (четыре или более) DUs на базовых (Размер эффекта (ES); 95% CI −0.52; −1.01 −0.02) по сравнению с пациентами с ССД с меньшим количеством DUs на исходном уровне (ES; 95% CI −0.08 −0.44 до 0,28) в RAPIDS-2.

Сокращение числа пациентов с новой DU не было статистически значимым в любой из RAPIDS испытания или их мета анализ.

Ни одно исследование не показало, что bosentan превосходит плацебо в исцеление SSc связанных активные DUs, как оценивается время для полного или частичного исцеление DUs присутствующих на базовой линии, время для исцеления от всех DUs, или процент больных с завершить DUs исцеление (p > 0,05 против плацебо для всех сопоставлений). В настоящее время отсутствуют достаточные доказательства, что антагонисты рецепторов эндотелина (endothelin receptor antagonists (ERA) оказывают благотворное воздействие на SSc-RP атаки либо.

Есть две основные проблемы, связанные с использованием bosentan и других ERA: потенциальные повреждения печени и тератогенности. Гормональные контрацептивы могут быть не надежный если совместно назначаются с bosentan, потому что bosentan может снизить их эффективность путем вмешательства с системой цитохрома P450.

С учетом результатов RAPIDS испытания и учитывая потенциал токсичности, связанные с bosentan специалисты рекомендуют использование bosentan особенно у пациентов, которые имеют несколько DUs при лечение другими вазодилататоры такими как блокаторы кальциевых каналов, PDE-5 ингибиторов и илопроста для предотвращения развития новых DUs .

Результаты исследования, RAPIDS -2, которые были опубликованы в полном объеме в 2011 не поддерживает разницу в ответ bosentan между пациентами с ограниченным и диффузный SSc проявлениями, в аспекте , который был предложен субанализом  исследования  RAPIDS-1 .Из-за этих данных, эксперты решили, что в настоящей рекомендации следует рассматривать bosentan для уменьшения новых DUs у всех больных с ССД с DUs, независимы от набора симптомов болезни.

Заметка: следует отметить, что не было доказано влияние bosentan на предотвращении новых DUs ССД в ERA. Результаты двух двойных слепых РКИ (DUAL-1 и DUAL-2), которые были опубликованы после закрытия срока исследования литературы, не показывают существенное различие между macitentan, селективный антагонист рецепторов эндотелина-1 (ET-1) и плацебо в предотвращении новых DUs в больных с ССД с активной DUs в начальных проявлениях свыше 16 недель.

III. PAH связанные с ССД

Рекомендация: ERA, PDE-5 ингибиторов или riociguat должны рассматриваться для лечения SSc- PAH (прочность рекомендации: B экстраполяция РКИ, включая пациентов с SSc/CTD).

Высококачественные РКИ с участием пациентов с различными формами PAH, включая связанные с CTD PAH, указывают, что эндотелина антагонистов (bosentan, ambrisentan и macitentan) повысить работоспособность и время клиническое ухудшение у больных с PAH. Неблагоприятных событий, связанных с лечением ERA в эти клинические испытания, включали аномальные печеночные пробы, периферические отеки, сердцебиение, головная боль, боль в груди, заложенность носа и анемии, но профиль безопасности отличается для конкретных агентов.

Sitaxentan, селективный ERA, которая была включена в 2009 EULAR рекомендации для лечения SSc, было изъято с рынка в декабре 2010 года из-за его гепатотоксичности.

Высококачественные РКИ с участием гетерогенные пациенты с PAH, включая CTD- PAH, указывают, что селективных ингибиторов ФДЭ-5 (Силденафил и тадалафил) повысить работоспособность в больных с PAH и (тадалафил 40 мг/сут) снижают риск клиническое ухудшение. Наиболее распространенные побочные эффекты, связанные с PDE-5 ингибиторов включены, гиперемия, диспепсия, диарея, головная боль и миалгия.

Другое РКИ, включая пациентов с различными формами PAH, включая пациентов с CTD-PAH, показали, что riociguat, растворимый гуанилат циклазы стимулятор, улучшает физиические упражнения, время клинических ухудшение и гемодинамическими параметрами у больных с PAH. Серьезных неблагоприятных событий, связанных с лекарствами включены синкоп, увеличение уровней печеночных ферментов, головокружение, острая почечная недостаточность, гипотония.

Основываясь на результатах этих качественных РКИ, ERAs (bosentan, ambrisentan и macitentan), селективных ингибиторов ФДЭ-5 (Силденафил и тадалафил) и riociguat были одобрены для лечения PAH, связанные с CTDs. Доказательств в отношении использования этих препаратов специально в SSc- PAH является менее надежной.

Специалисты рекомендуют, что эра, селективных ингибиторов ФДЭ-5 и riociguat должны рассматриваться в лечении SSc-ПАУ по согласованию с международных руководящих принципов в отношении обращения PAH. Это была подчеркнута путем публикации недавно опубликованных новых руководящих принципов общества пульмонологии и кардиологии.

В тяжелой или прогрессирующий PAH следует учитывать случаи комбинированной терапии с различными PAH конкретных лекарств. Хотя во время разработки эти рекомендации РКИ, сравнение комбинированной терапии с PAH специфические препараты против монотерапии у больных с SSc- PAH отсутствуют, этот подход в целом соответствует недавно руководящие принципы европейских обществ кардиологии и пульмонологии в отношении управления PAH и кажется особенно важно у больных с SSc- PAH, и более значимы при прогрессирующем течении заболевания, чем пациенты с другими формами PAH.

Рекомендация: внутривенного эпопростенола должны быть рассмотрены для лечения больных с тяжелой SSc- PAH (класс III и IV) (прочность рекомендации: A).

Для лечения больных с SSc- PAH должны быть рассмотрены аналоги простациклина (прочность рекомендации: B: экстраполяция РКИ, включая пациентов с SSc/CTD).

Один РКИ (Jadad Оценка 3), с участием 111 больных с SSc- PAH, показали, что эпопростенола (постоянное внутривенное вливание, начиная дозе 2 нг/кг/мин и увеличение на основе клинических симптомов и переносимости) в сочетании с обычной терапии (диуретики, пероральных антикоагулянтов, кислорода и гликозиды), улучшает физическую выносливость, функциональное состояние и гемодинамическими показатели в SSc- PAH, по сравнению с обычной терапии. Средний 6 минутах ходьбы расстояние тест6 minute walk test (6MWT), улучшить до 108 m (95% ДИ от 55 до 180; p = 0,001; эпопростенола против контрольной группа), Нью-Йорк ассоциация сердца (NYHA) функционального класса улучшилась у 21 пациент (38%), получавших эпопростенола и никто в группе контроля (количество, которых необходимо лечить (number needed to treat (NNT) 2.7) и индекс одышка Борг Borg dyspnoea index и показатель усталости одышка dyspnoea fatigue score также значительно улучшились. Положительные гемодинамические эффекты эпопростенола включены статистически значимое снижение легочного сосудистого сопротивления, среднее легочной артерии давления и право предсердий давление, а также значительное увеличение сердечный индекса.

На основании результатов РКИ и два больших долгосрочных обсервационных исследований, которые зафиксировали повышение выживаемости больных с идиопатическим PAH, получавших эпопростенола, внутривенного эпопростенола был одобрен продовольственной и лекарствами (FDA) для лечения тяжелой (которые класса III или IV) PAH.

В результате очень короткий период полураспада, эпопростенола при введении через постоянный Центральный венозный катетер, который может вызвать неблагоприятные события: инфекции, пневмоторакса и кровотечения. Внезапное нарушение/снятие внутривенного эпопростенола (вследствие катетера/тромбоза и/или решение пациента) могут привести к жизнеугрожающему  подьему  PAH. Основываясь на соображениях общего риска выгод и по согласованию с нынешних руководящих принципов, эксперты рекомендуют внутривенного эпопростенола как препаратом выбора в тяжелых, терапия стойкие SSc- PAH, которые созвучны недавно опубликованные руководящие принципы других обществ.

На основании результатов РКИ высокого качества с участием пациентов с различными формами PAH, включая пациентов с CTD-PAH, другие аналоги простациклина, такие как treprostinil (внутривенно, подкожно или вдыхании) и илопроста (дыхательные пути), были одобрены для лечения PAH, включая PAH, связанные с CTD. Побочные эффекты, связанные с использованием внутривенного treprostinil схожа с внутривенного эпопростенола и включают в себя головную боль, челюсти боль, диарея, боли в животе, анорексия, рвота, фоточувствительность, кожный гиперемия и артралгии, а также риск осложнений, связанных с непрерывной инфузии через катетер. Подкожной инфузии prostanoids часто ассоциируется с боль в месте инфузии. Ингаляционные prostanoids может привести к кашлю, головная боль, гиперемия, тошнота и обморок.

Несмотря на отсутствие конкретных РКИ, оценивая эти препараты исключительно в больных с ССД, эксперты рекомендуют рассмотреть эти аналоги простациклина для лечения SSc- PAH, по согласованию с международные руководящие принципы для лечения PAH.

Эксперты пришли к выводу, что объединение различных классов PAH специфические методы лечения могут быть рассмотрены в лечении больных с SSc- PAH, особенно в тех, с серьезной или прогрессирующей болезни. Как говорилось в предыдущем пункте, этот подход в целом соответствует недавно опубликованные руководящие принципы в отношении управления PAH и кажется особенно важно у больных с SSc- PAH, значимы при более прогрессирующем заболевание, чем пациенты с другими формами PAH.

IV. кожные и легочные заболевания

Рекомендация: метотрексата может рассматриваться для лечения кожных проявлений ранней диффузной ССД (прочность рекомендации: A).

В одном РКИ (Jadad Оценка 3), с участием 29 больных с диффузным SSc или ограниченные ССД (средняя продолжительность поражения кожи 3,2 года), метотрексата (внутримышечно в дозе 15 мг в неделю за 24 недель) показал тенденцию к улучшению показателя общего кожного счета  (p = 0,06 против плацебо).

В втором РКИ (Jadad Оценка 5), с участием 73 больных с диффузным ранним ССД, метотрексат, перорально в дозе 10 мг в неделю в течение 12 месяцев, снизилась кожный счёт Калифорнийского университета Лос-Анджелес (UCLA) University of California Los Angeles (UCLA) skin score (ES 0.5, 95% ДИ от 0.0 до 1.0) и модифицированный кожный счет Rodnan modified Rodnan skin score (mRSS, ES 0,5; 95% ДИ от 0.0 до 0,9) по сравнению с плацебо в анализе намерения для лечения. Положительный эффект метотрексата (над плацебо) на кожные проявления было подтверждено реанализа исследования Pope et al, который, используя байесовский методологии, показал, что вероятность того, что метотрексат улучшает mRSS и UCLA кожи Оценка были 94% и 96%, соответственно. Нет существенное воздействие на другие органа были показаны. В исследовании оценке пациентов с ранней диффузных системной склеродермии (ДССД) diffuse systemic sclerosis (dSSc), 11 из 36 пациентов (31%) в плацебо группы и 12 из 35 пациентов (34%), в группе метотрексата покинули до завершения исследования, главным образом из-за неэффективности лечения. Там было несколько преждевременным непланового вследствие неблагоприятных событий (количество вреда 16 и 34,5 в обоих РКИ, соответственно). Там было никаких существенных различий в показателях смертности (3 против 7; p = 0,18), хотя тенденция в пользу метотрексата. Проблемы безопасности, связанные с метотрексатом включают токсичность печени, панцитопения, его потенциальной тератогенности и, возможно, индукции повреждения легких. Следует отметить, что в обоих РКИ, оценки метотрексата в ССД, относительно низкие дозы метотрексата был использован. Более высоких доз метотрексата, которые используются в лечении ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний, может повысить эффективность лечения без значительного увеличения риска побочных эффектов, по-прежнему должен быть установлено. В педиатрических больных, метотрексат в дозе 25 мг/м2за неделю перорально или подкожно, хорошо переносится.

Таким образом эксперты подтвердили ранее рекомендации для метотрексата в ранний диффузный ССД.

Следует признать, что Циклофосфамид cyclophosphamide (CYC) также было показано, в РКИ, улучшить изменения кожи у больных с ССД, и других агентов, таких как Микофенолата мофетил или азатиоприн используются для лечения кожи участие, хотя их эффективность не были широко изучены.

Рекомендация: с учетом результатов двух качественных РКИ и, несмотря на его известной токсичности, CYC следует рассматривать для лечения заболевания легких интерстициальных SSc (SSc-ILD), в частности для пациентов с ССД с прогрессивной ILD (прочность рекомендации: A).

Доказательств в отношении эффективности CYC в SSc-ILD результатов главным образом из двух высококачественных (Jadad Оценка 5) РКИ и их субанализа. Первый исследование (Scleroderma Lung Study, SLS), с участием 158 пациентов с ССД с активной альвеолит, продемонстрировал, что CYC перорально в дозе 1-2 мг/кг в день улучшение обьема легких, оценка одышка и качество жизни свыше 12 месяцев по сравнению с плацебо. Плацебо корректированное среднее (95% CI) улучшение жизненной емкости (ФЖЕЛ) vital capacity (FVC) и емкость всего легких total lung capacity (TLC) 2,5% (0,3% до 4,8%) и 4,1% (0,5% до 7,7%), соответственно (p = 0,03 для обеих мер). Статистически значимого влияния на Диффузионная емкость легких для окиси углерода (diffusing lung capacity for carbon monoxide (DLCO)) может быть доказана. CYC также улучшили переходного одышка индекс, индекс инвалидности вопросник (health assessment questionnaire (HAQ) оценки здоровья и жизненной силы и здоровья переход домены краткой формы 36 (p < 0,05 против плацебо для всех мер). Субанализ  SLS показал, что CYC терапии также ассоциировался с значительное улучшение в высоким разрешением компьютерная томография (HRCT) Оценка. Расширение SLS исследования показали, что ФЖЕЛ продолжали улучшаться после прекращения лечения CYC, достигая максимума в 18 месяцев: 6 месяцев после прекращения терапии CYC (средняя разница ЦФВ против плацебо: 4,16%, p = 0.01). Благотворное влияние CYC исчез 1 год после того, как CYC было прекращено. Эффект CYC было больше у пациентов с более серьезными легких и/или заболевание кожи. Улучшение ФЖЕЛ больных с базовой ЦФВ меньше 70% предсказал составлял 18 месяцев 4,62% в 12 месяцев и 6,8% (p < 0,006 для обеих точек времени), в то время как у больных с базовой ЦФВ > 70% предсказал, средняя лечебный эффект был 0,55% в 12 месяцев и 2.67% на 18 месяцев (p > 0,05 для обеих точек времени). Еще один субанализ исследования SLS показали, что HRCT Оценка и кожные заболевания были независимо предикторами ответа на терапию CYC. У больных с 50% или больше вовлечением любой зоны легких, ретикулярными инфильтратами на HRCT и/или с mRSS по крайней мере 23/51, эффект лечения CYC в 9,81% на 18 месяцев (p < 0,001) против не эффект лечения (0.58% разницы, p > 0.05) у больных с менее серьезными HRCT находками и снижение  mRSS от исходного уровня..

Второй исследование оценивается CYC (внутривенно в дозе 600 мг/м2/ месяц) по сравнению с плацебо у 45 больных с ССД с SSc-ILD. Активного лечения включали шесть инфузии CYC в 4-недельные интервалы сопровождали оральный азатиоприн (2,5 мг/кг/день) или плацебо в течение 6 месяцев. Дополнительно в группе активного лечения назначался преднизолоном (20 мг через день). Средняя скорректированная между группой разница в ФЖЕЛ была 4,2% пользу CYC, который просто упустил л статистической значимости (p = 0,08). Диффундирующих емкости легких для окиси углерода и других исходов не улучшилась.

Учитывая результаты РКИ и тот факт, что в интересах CYC объясняется главным образом ингибирование прогрессирования SSc-ILD эксперты, рекомендуют, в частности рассмотреть CYC терапии у больных с прогрессивных легочных заболеваний. Как и предыдущие рекомендации 2009 там было единогласное мнение экспертов относительно CYC дозы и длительности лечения с учетом индивидуально зависит от клинического состояния и реакции. Всегда должны учитываться потенциальные риски костного мозга, тератогенности, поражения гонад и геморрагический цистит.

Рекомендация: трансплантация кроветворных стволовых клеток (Haematopoietic stem cell transplantation (HSCT)), должны быть рассмотрены для лечения больных с быстро прогрессивных SSc с риску полиорганной недостаточности. Ввиду высокого риска побочных эффектов, связанных с лечением и ранней смертности, связанных с лечением, тщательный отбор пациентов с ССД для этого вида лечения и опыт медицинской команды имеют ключевое значение (прочность рекомендации: A).

До настоящего времени опубликованы результаты двух РКИ, оценить эффективность и безопасность высок дозы иммуносупрессивной терапии с последующим HSCT. Первый сингл- центр исследования (Jadad 3), включая 19 больных с ССД с mRSS > участие 14 и вовлечением  внутренних  органов  или mRSS < 14 и SSc-ILD, показали, что HSCT (200 мг/кг CYC и кроличий antithymocyte глобулин 6,5 мг/кг внутривенно в общей сложности, предшествовали CYC 2 г/м2 и filgastrim в рамках мобилизации шаг до лейкафереза) превосходит CYC (внутривенно, 1 г/м2/ месяц на 6 месяцев) терапии в отношении улучшения  счета поражения  кожи и обьема легких. Нет статистически значимого влияния на диффундирующих ёмкость лёгких моноксида углерода может быть доказана.

Еще одна мультицентрового РКИ (ASTIS) в сравнении HSCT (200 мг/кг CYC и кролик antithymocyte глобулина 7,5 мг/кг внутривенно в общей сложности, предшествовали CYC 4 г/м2 и Филграстим как часть шага мобилизации) с CYC пульс терапии (внутривенно, 750 мг/м2/ месяц за 12 месяцев) в 156 больных с ССД с ранним диффузным ССД, mRSS≥15 и поражением внутренний орган или mRSS > 20 без поражения  внутренних  органов. HSCT ассоциировалось с повышенной смертности, связанных с лечением в первый год (восемь смертей в HSCT группы против ни в CYC группы, p = 0,007) но значительно улучшить долгосрочное выживание (HR; 95% ДИ 0,52; 0,28 до 0,96, p = 0,04 и 0,34; 0,16 до 0,74, p = 0,006 на 1 год и 3-лет через 10-летнего последующего) и общей выживаемости (HR; 95% ДИ 0,48; 0,25 до 0,91, p = 0,02 и 0,29; 0,13 до 0,64, p = 0,002 на 1 год и 3-лет через 10-летнего последующего). HSCT терапии привело к значительному улучшению mRSS (означает разницу; 95% ДИ 11.1; p 7,3 до 15,0, < 0,001), ФЖЕЛ (означает разницу; 95% ДИ 9.1; 14,7 до 2,5, p = 0,004) и TLC (означает разницу; 95% ДИ 6.4; 11,9 до 0,9, p = 0.02) в последующие 2 года. Статистически значимого влияния на DLCO может быть найдено. Означает изменение клиренса креатинина было значительно хуже в группе ТГСК, чем в контрольной группе (означает разницу; 95% ДИ 10,9; 1,5 до 20,3, p = 0.02). Причины смертей, связанных с HSCT, включали возобновление вирус Эпштейна – Барр, лимфома, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и острого респираторного дистресс-синдрома. HSCT терапии также был связан с более высоким риском вирусных инфекций (27,8% в HSCT группы против 1,3% в контрольной группе, p < 0,001).

С учетом результатов двух РКИ и с учетом риска потенциальных связанных с лечением смертности и заболеваемости эксперты рекомендуют рассмотреть HSCT для лечения больных с быстро прогрессивных SSc риску полиорганной недостаточности. Чтобы уменьшить риск побочных эффектов, связанных с лечением, HSCT должны быть выполнены в отдельных центрах с опытом в этом виде лечения. Тщательной оценки пользу отношение рисков у отдельных больных с ССД, отобранных для HSCT должно быть сделано экспертами. Дальнейшие исследования должны помочь определить подгруппы больных с ССД, в которых будет наиболее выгодным HSCT.

V. почечный склеродермический криз

Рекомендация: эксперты рекомендуют немедленное использование ингибиторов АПФ в лечении SRC (прочность рекомендации: C).

РКИ, оценке эффективности ингибиторов АПФ в лечении SRC отсутствуют. После представления первого доклада, демонстрирующих положительный эффект ингибиторов АПФ в двух пациентов с SRC многочисленные доклады и неконтролируемые исследования сообщили о ингибиторы АПФ в SRC. Перспективный анализ 108 пациентов с SRC предположил, что значительно лучше выживаемости больных на ингибиторы АПФ (каптоприл в 47) и Эналаприл в 8 на 1 год (76%) и 5 лет (66%), по сравнению с пациентами, не на ингибиторы АПФ (15% в 1 год и 10% на 5 лет, соответственно). Благотворное влияние ингибиторы АПФ на выживание в SRC оставался значительным после регулировки для возраста и артериального давления (p = 0,001). Другой проспективное исследование неконтролируемого 145 пациентов с SRC, лечение ингибиторами АПФ продемонстрировал выживаемости в 5 и 8 лет после начала SRC 90% и 85%, соответственно. Два последних ретроспективных исследований, включая 91 и 110 больных с SRC, соответственно, большинство из которых (91% и 98%, соответственно) были обработаны с ингибиторами АПФ и/или ангиотензин антагонисты рецепторов (Ара) сообщил выживаемости от 71% до 82% в 1 год, 59% до 60% на 5 лет и 42% до 47% на 10 лет. В сравнении, 3 из 7 больных (43%), без ACEI/Ара-2 умерли в течение первых месяцев после начала SRC.

Это весьма маловероятно, что формальные РКИ будет проводиться при этих редких состояниях с высокой смертностью. Несмотря на дефицит РКИ эксперты рекомендуют использовать ингибиторы АПФ в лечении SCR. эксперты считают, что незамедлительное начало ингибиторов АПФ в высокие дозы у больных, которые развивать SRC имеет ключевое значение для улучшения их результатов. Ингибиторы АПФ должны быть продолжены в долгосрочной перспективе, пока существует возможность для дополнительного улучшения в функции почек.

Эксперты решили также подчеркнуть, что опубликованные данные не поддерживают превентивного использования ингибиторов АПФ, чтобы уменьшить риск развития или улучшения исхода SCR.

Рекомендация: кровяное давление и функции почек следует тщательно контролировать пациентов с ССД, получающих глюкокортикоиды (Прочность рекомендации: C).

Доказательств в отношении последствий использования стероидов на развитие SRC поступает в основном из ретроспективных исследований, большинство из которых показал существенную связь между стероидных экспозиции и возникновение SRC.

Случай – контроль анализа, включая 220 больных с ССД показали, что 36% пациентов с SRC получил преднизолон в дозе 15 мг/день или больше в течение 6 месяцев до наступления SRC, по сравнению с 12% контрольной группы (или; 95% CI 4.4; 2.1 до 9,4; p < 0,001).

Еще один анализ основных факторов риска для SRC предложил, что пациенты с высоким кожным счетом, суставных контрактур и преднизон использования (10 мг/день в 9 из 10 пациентов) имели более высокому риску (43% против 21% пациентов без стероидов) SRC.

В двух более недавние исследования, в том числе 518 и 410 больных с ССД, соответственно, получавшие стероидов (скорректированное или; 95% ДИ 4.98; 1,52 до 16,3, p = 0,008 и HR; 95% ДИ 1.105; 1.004-1,026, p = 0,006, соответственно) был независимым предиктором SRC. Риск для развивать SRC выросли на 1,5% за каждый мг преднизолона/ в день употреблять в течении триместра до развития SRC.

Ретроспективный анализ, включая 140 пациентов, лечившихся с SRC, показали, что высокие дозы стероиды (преднизолон ≥30 мг/день) использовались более часто у больных с ССД с нормотензивной SRC (64 процента) по сравнению с те, с гипертонической SCR (16%), предлагая ассоциацию между применение высок дозы стероидов и риск нормотензивной SRC, который связан с худшим прогнозом.

Эксперты признают, что глюкокортикоидов, которые используются в ССД, являются частью терапевтические стратегии в управлении ILD, диффузный кожные болезни или мышечно-скелетного вовлечения, хотя доказательств относительно их эффективности в ССД является ограниченным. Учитывая потенциальный риск SRC связанные с стероидов, специалисты рекомендуют, что пациенты с ССД, лечение стероидами должно тщательно контролироваться в отношении развития SRC.

VI SSc-GI связанные заболевания

Рекомендация: PPIs должны использоваться для лечения связанных с ССД желудочно- пищевода рефлюкса и предотвращения пищевода язвы и стриктур (прочность рекомендации: C).

Большие, специальные РКИ для эффективности PPI у пациентов с ССД, отсутствуют. Небольших РКИ указал, что PPI может улучшить верхний GI симптомы у больных с ССД. Эффективность PPI для лечения ГЭРБ населения в целом хорошо задокументированы в мета анализе РКИ.

У бессимптомных больных с ССД PPI должны использоваться с осторожностью, поскольку долгосрочной терапии с PPIs может привести к недостаточности питания, возможно из-за снижения кишечного поглощения, или повышенный риск инфекции.

Рекомендация: прокинетический лекарства должны быть использованы для управления SSc связанных симптоматическая моторики нарушений (дисфагия, ГЭРБ, чувство переполнения, вздутие живота, псевдо-обструкции, и т.д.) (прочность рекомендации: C).

Небольших РКИ с участием пациентов с ССД или CTD указывают, что краткосрочное использование цизаприда имеет благотворное влияние на опорожнение желудка и нижнего сфинктера пищевода давления. Однако во многих странах, цизаприда либо отозван или имеет ограниченный доступ в результате отчеты о Синдром удлиненного интервала QT long QT syndrome, вызванный цизаприда, который предрасполагает к тяжелым аритмиям.

Долгосрочная эффективность РКИ из других прокинетиков при ССД не были найдены. Некоторые не рандомизированные или неконтролируемые исследования предполагают, что прокинетиков может улучшить GI признаки и симптомы у больных с ССД.

Некоторые препараты прокинетический показали благотворное влияние в РКИ с участием больных помимо связанных сССД нарушением моторики расстройств или находятся в стадии оценки (для обзора см. Библиогр. 96 и 97).

Эксперты заключить, что все доступные прокинетический лекарств может применяться для пациентов с ССД с вовлечением GI на индивидуальной основе, принимая во внимание потенциальную выгоду для коэффициента риска. Эти препараты будет ли эффективным в лечении связанных с ССД симптоматическая моторики нарушений  в общем порядке в настоящее время только спекулятивные и нуждается в срочном порядке расследоваться.

Рекомендация: антибиотиков прерывистый или ротации должны использоваться для лечения симптоматическая избыточного роста бактериальных тонкой кишки (SIBO) symptomatic small intestine bacterial overgrowth (SIBO) у больных с ССД (прочность рекомендации: D).

Два небольших неконтролируемых, не рандомизированные исследования показывают, что лечение антибиотиками может улучшить симптомы у больных с ССД с SIBO. Нет РКИ относительно эффективности антибиотиков в лечении связанных с ССД бактериальных разрастание или мальабсорбции.

В целом Лечение симптоматическое малого кишечника бактериальной разрастание основано на эмпирических курсы одного или нескольких антибиотиков широкого спектра действия с активностью в отношении аэробных и анаэробных энтеробактерий хинолонов, амоксициллин и клавулановая кислота, метронидазол, неомицин или доксициклин. В прекрасный обзор обобщены принципы стратегий диагностики и лечения этого состояния.

 

 Aliment Pharmacol Ther. 2013 Oct;38(7):674-88. doi: 10.1111/apt.12456. Epub 2013 Aug 20.

Review article: small intestinal bacterial overgrowth–prevalence, clinical features, current and developing diagnostic tests, and treatment.

Grace E1, Shaw C, Whelan K, Andreyev HJ.

 

 

Внутренняя оценка рекомендаций

Все члены Целевой группы приняли участие в онлайн-на основе оценки обновленные рекомендации. Результаты этой оценки представлены в таблице 1. Все, кроме одной рекомендации получили среднее десятки более чем 7, указывающее высокий уровень согласия. Средняя оценка за рекомендации относительно флуоксетин для лечения связанных с ССД RP было 6.06, которая согласуется с средним уровнем соглашения.

Программа исследований

В дополнение к рекомендациям экспертов разработало программу исследований, которая касается использования фармакологических препаратов в ССД или связанных с ССД орган осложнения, которые считались особый интерес (Вставка 1). Эта программа исследований может быть полезным в разработке дальнейших клинических исследований в ССД.

Обсуждение

По сравнению с предыдущей рекомендации EULAR (2009) для лечения ССД обновленные рекомендации включают в себя несколько новых методов лечения для участия конкретных связанных с ССД орган. Наибольшие изменения были сделаны в лечении сосудистых осложнений ССД и отражают прогресс, который был достигнут в этой области в течение последних нескольких лет. К ним относятся введение ингибиторов ФДЭ-5 для связанных с ССД RP и DUs, riociguat и новые аспекты для ERAs, аналоги простациклина и PDE-5 ингибиторов для SSc- PAH. Также добавлены новые рекомендации относительно использования флуоксетин для связанных с ССД RP.

Что касается лечения кроме сосудистых осложнений ККК была добавлена рекомендация для  HSCT для отдельных пациентов с быстро прогрессивных SSc риску полиорганной недостаточности.

Аналогичные рекомендации 2009, настоящие рекомендации представляют только фармакологических препаратов, которые считались наиболее актуальной и получил консенсуса от группы экспертов. SSc является необычным и клинически гетерогенных заболеваний, соответствующее тестирование терапии довольно трудно. Действительно подтверждающих настоящие рекомендации зачастую ограничен, и некоторые из рекомендаций подтверждаются доказательствами, экстраполяция исследованиях с участием пациентов с заболеваниями помимо SSc или основаны исключительно на мнении экспертов.

Как и в рекомендации 2009, существует до сих пор недостаточно данных, чтобы сделать конкретные рекомендации для пациентов педиатрических отделений. Было бы важно, чтобы исследования по крайней мере для эффективной педиатрической дозы каждого лекарства, чтобы безопасно применяться.

Следует признать, что есть несколько других перспективных терапии, в том числе иммуносупрессивных препаратов или новых биологических агентов, которые не могут быть включены в настоящие рекомендации, потому что доказательств их эффективности было сочтено недостаточным во время разработки этих рекомендаций. Результаты РКИ, оценки новой терапии у больных с ССД которые были опубликованы после закрытия систематической литературе исследований представлены в онлайн Дополнительная таблица S4.

Первый из этих испытаний оценивается эффективность силденафила в DUs, Исцеление больных с ССД и рассматривается в комментарии, рекомендации, касающиеся лечения DUs. 39

Другой этап двойного слепого, 2 RCT участие 87 больных ранний диффузный ССД и повышенных острой фазы реактивы. Лечение tocilizumab (подкожной 162 мг/неделю) был связан с благоприятной тенденции в кожи Оценка улучшения по сравнению с плацебо после 24 недель (p = 0,09) и 48 недель (p = 0,06). Кроме того, были отмечены обнадеживающие изменения в ФЖЕЛ. С учетом перспективных воздействия tocilizumab на участие кожи и легких делается вывод о том, что дальнейшие исследования необходимы, прежде чем могут быть сделаны окончательные выводы о его риски и преимущества в ССК.

Ожидается, что результаты другой РКИ, сравнивая Микофенолата мофетил SLS-2 с CYC, у больных с SSc-ILD вскоре будет опубликован. Предварительные результаты этого исследования, недавно опубликованные как абстрактный 2015 ACR ежегодного конгресса, указывают что Микофенолата мофетил (до 3 г/день устно в течение 2 лет) был сопоставим с устной CYC (2 мг/кг/день для 1 год следуют соответствующие плацебо на второй год) что касается ФЖЕЛ курс на 24 месяца. Однако окончательные выводы относительно места Микофенолата мофетил в лечении SSc-ILD еще невозможны. Другие виды терапии, считается перспективным экспертами, были рассмотрены в программе исследований (Вставка 1). Так как «отсутствие доказательств эффективности» не означает «эффективность отсутствует» отсутствие позитивные рекомендации относительно конкретных ЛС не должно толковаться как противопоказание для его использования.

Следует также подчеркнуть, что существуют другие варианты лечения, таких, как образование, физиотерапию или местного управления ишемических поражений, которые выходят за рамки проекта или не могут быть включены в настоящие рекомендации из-за отсутствия консенсуса среди экспертов.

В заключение считается, что эти обновленные рекомендации помогут улучшить ухода за пациентами с ССД на основе научно обоснованной и указывают направление для дальнейших клинических исследований. Учитывая значительные сложности и разнородности ССД и ограниченных доказательств для лечения рекомендуется передать больных с ССД специализированных центров с соответствующим опытом в ведении ССД.

ckjdfhm copy

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>

Астрологический ревматологический прогноз на август 2017
Учебник ревматологии
плечевой сустав

Сомали