Краткое содержание статьи «Рекомендации EULAR по ведению антифосфолипидного синдрома у взрослых (май 2019)» Разработаны рекомендации по профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома (АФС) у взрослых. Сформулированы и представлены всеобъемлющие принципы и рекомендации. Ведение больных построено на оценке профиля (низкого, среднего, высокого) антифосфолипидных антител. Клинические ситуации включают первичную и вторичную профилактику АФС, акушерский АФС, катастрофический АФС. Подготовлена программа дальнейших исследований.

Рекомендации

Аннотация

Цель состояла в том, чтобы разработать основанные на фактических данных рекомендации по ведению antiphospholipid syndrome (APS) антифосфолипидного синдрома (АФС) у взрослых. На основе данных систематического обзора литературы и экспертного заключения были сформулированы и проведены всеобъемлющие принципы и рекомендации. Профиль антифосфолипидных антител высокого риска (antiphospholipid antibody (aPL)) связан с большим риском тромботических и акушерских АФС. Изменение риска включает скрининг и управление сердечно-сосудистыми и венозными факторами риска тромбоза, обучение пациентов соблюдению режима лечения и консультирование по вопросам образа жизни. Низкие дозы аспирина Low-dose aspirin (LDA) рекомендуется для бессимптомных носителей asymptomatic aPL aPL, пациентов с системной волчанкой волчанкой без предшествующего тромбоза или акушерской APS, и небеременных женщин с историей акушерской APS только, всем с высоким риском aPL профилей. Пациенты с АФС и первым неспровоцированным венозным тромбозом должны получать длительное лечение антагонистами витамина К vitamin K antagonists (VKA) с целевым международным нормализованным соотношением МНО (INR) 2-3. У пациентов с АФС с первым артериальным тромбозом рекомендуется лечение VKA с INR 2-3 или INR 3-4, учитывая риск кровотечения/тромбоза. Rivaroxaban не следует использовать у пациентов с APS с тройной положительности aPL. Для пациентов с рецидивирующим артериальным или венозным тромбозом, несмотря на адекватное лечение, добавление LDA, увеличение цели INR до 3-4 или переход на низкий молекулярный вес гепарина может быть рассмотрен. У женщин с ранее акушерской APS рекомендуется комбинированное лечение LDA и профилактической дозировки гепарина во время беременности. У пациентов с рецидивирующими осложнениями беременности, увеличение гепарина до терапевтической дозы, добавление гидроксихлорохина или добавление низкодозного преднизолона в первом триместре может быть рассмотрено. Эти рекомендации направлены на руководство лечения у взрослых с APS. Высококачественные данные ограничены, что свидетельствует о необходимости проведения дополнительных исследований.

Введение

Антифосфолипидный синдром (АФС) является системным аутоиммунным расстройством с широким спектром сосудистых и акушерских проявлений, связанных с тромботическими и воспалительные механизмы, реализуемый антифосфолипидными (АФЛ) антителами. Общие клинические особенности APS включают венозную тромбоэмболию, инсульт, периодические ранние выкидыши и поздние потери беременности. Согласно текущим лабораторным критериям APS, антитела APL могут быть одним трех типов: волчаночный антикоагулянт (lupus anticoagulant), антикардиолипин антитела(anticardiolipin antibodies) или антитела antibeta2 гликопротеина I антитела(antibeta2 glycoprotein I antibodies). Определенный APS( Definite APS), отвечающий  по крайней мере один клинический и один лабораторный критерий обновленных критериев классификации Саппоро Sapporo classification criteria, может проявляться в связи с другими аутоиммунными заболеваниями, в основном системной красной  волчанкой (СКВ), или в его  первичной форме (первичный APS) (primary APS). Редко может возникать опасная для жизни форма мультиорганного тромбоза, известная как катастрофическая АФС catastrophic APS (CAPS). Наличие APL у бессимптомных лиц или пациентов с СКВ не подтверждает диагноз APS, но может быть связано с повышенным риском тромбоза или беременности заболеваемости, в зависимости от характеристик aPL и сосуществования других факторов риска. Тип aPL, наличие нескольких (двойной или тройной) по сравнению с одним типом aPL, их титр (умеренно-высокий титр против низкого) и сохранение положительности aPL в повторных измерениях определяются как ‘aPL профиль'( ‘aPL profile’ ).Профиль APL является важным фактором, определяющим риск тромботических и акушерских событий и, следовательно, интенсивность лечения.

Клиническая практика в APS является весьма переменной, отчасти потому, что это редкое расстройство, и потому, что знания о его диагностике / классификации, клинического спектра и управления постоянно продвигается. Существует большая неоднородность среди исследований по лабораторным и клиническим критериям, используемым для определения APS и подходов к лечению, используемых в течение последних четырех десятилетий. Эти факторы зачастую затрудняют получение наилучшего подхода к применению в повседневной практике. Кроме того, существует нехватка высококачественных рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) в APS из-за трудностей в проведении адекватных масштабных испытаний в необычной болезни и с использованием рандомизированных конструкций среди пациентов с часто разрушительными клиническими проявлениями. Цель этого проекта заключалась в разработке основанных на фактических данных рекомендаций по профилактике и ведению АФС для взрослых, которые помогут применяться в практике и повышать качество медицинской помощи и результатов лечения пациентов.

Методы

Мы следовали обновленной Европейской лиге против ревматизма (EULAR) стандартизированной операционной процедуры и использовали Оценку Руководящих принципов для исследований и оценки II tool.  Руководящий комитет включал в себя сопредседатель (MGT), сопредседатель (AT), методолог (MMW) и два врача (LA, ML), ответственных за систематические обзоры литературы (SLRs) (оба были членами формирующейся сети EULAR -(EMEUNET)). В состав целевой группы вошли члены из 11 европейских стран: 12 специалистов в области ревматологии или внутренней медицины, 2 акушера (RF-O, LR), 2 врача из сосудистых медицин/центров тромбоза (VP, DW), 1 специалист по здравоохранению (KH) и 2 пациента представителей (FM, JK).

Созыв подготовил первое заседание целевой группы и первый набор исследовательских вопросов по четырем основным темам: стратификация риска и изменение риска у бессимптомных аФЛ-позитивных пациентов, первичный и вторичный тромбопрофилактика в APS, управление акушерской APS, и управление CAPS. Вопросы исследований обсуждались среди членов целевой группы, и был сформулирован набор из 31 исследовательского вопроса с использованием формата PICO(P, population; I, intervention; C, comparator; O, outcomes)  (P, население; Я, вмешательство; C, компаратор; O, результаты) и проголосовали по методу Delphi на заседании в декабре 2017 года.

Источниками данных для SLR были PubMed, Embase и Кокрановская библиотека, которые искали соответствующие англоязычные опубликованные статьи из их инцептий до 31 января 2018 года. Мы включили один RCT опубликованы после этой даты из-за важности его сообщили результаты безопасности (Испытание на Rivaroxaban в антифосфолипидный синдром (TRAPS)).

 Поиск термины были разработаны с помощью опытного библиотекаря, который выполнил Поиск. Все названия и рефераты извлеченных статей были впервые рассмотрены независимо двумя рецензентами литературы. Затем полнотекстовые статьи были рассмотрены независимо тремя лицами: одним рецензентом литературы, слушателем и методистом. Абстракция данных была выполнена двумя рецензентами литературы в соответствии с письменным протоколом и под контролем методиста. Абстракция данных была затем независимо перепроверена созывом и методологом. Каждая включенная статья была оценена по ее методологическому качеству и назначена на соответствующий вопрос PICO созывом и методистом. Данные были составлены и обобщены методологом в докладе о фактических данных, который включал резюме таблиц выводов с объединенными оценками размеров эффекта для исследований, которые непосредственно касались населения, вмешательства и компаратора вопросов PICO. На основе этих фактических данных сопредседатель и сопредседатель подготовил первый проект рекомендаций по 12 темам. Проект рекомендаций и доклад о доказательствах были направлены всем членам Целевой группы для рассмотрения до второго заседания целевой группы.

Второе заседание целевой группы, состоявшееся 3 сентября 2018 года, включало представление результатов SLR, обсуждение первого проекта рекомендаций в четырех рабочих группах, презентации рабочей группы отредактированного проекта по каждой теме, а также обсуждение и голосование текст. Включение дополнительных обсуждений по изменениям в формулировках, окончательный набор всеобъемлющих принципов и рекомендаций, включая уровень доказательств (LoE) и степень рекомендаций (GoR) в соответствии с Оксфордским центром доказательной медицины стандарты, подготовленные методологом в сотрудничестве с созывами, были разосланы созывом всем членам целевой группы, которые голосовали анонимно на уровне согласия (LoA). Для каждой рекомендации использовалась рейтинговая шкала 0-10 (0: не согласен; 10: полностью согласен). Рукопись была рассмотрена и одобрена всеми членами целевой группы и Исполнительным комитетом EULAR до представления.

Результаты

SLR дал 7534 статей и 15 ручной поиска статей. После обзора заголовков и рефератов для полного текстового обзора было отобрано 670 статей. В полном тексте обзора было представлено 249 статей для абстракции данных; 61 статья была исключена, а 188 статей были, наконец, признаны актуальными. Подробное представление о результатах SLR, в ходе которого были подготовлены рекомендации целевой группы, публикуется отдельно и должно быть рассмотрено вместе с данным. на основе результатов SLR и экспертного заключения, 3 общих принципов и 12 рекомендаций. были разработаны.

Всеобъемлющие принципы

Выявление наличия факторов, связанных с высоким риском тромботических и акушерских событий, имеет решающее значение для ведения пациентов. Основным фактором риска является профиль aPL высокого риска, в том числе любой из следующих: наличие антикоагулянта волчанки как подтипа APL, наиболее тесно связанного с тромбозом, наличие двойного (любое сочетание антикоагулянта волчанки, антикардиолипинов или antibeta2 гликопротеина I антитела) или тройной (все три подтипа) aPL положительность, или наличие постоянно высокой aPL титры, как также показано шкалой  aPL и шкалой Глобальный антифосфолипидный синдром (GAPSS) счете.

( Otomo K , Atsumi T , Amengual O , et al . Efficacy of the antiphospholipid score for the diagnosis of antiphospholipid syndrome and its predictive value for thrombotic events. Arthritis Rheum 2012;64:504–12.doi:10.1002/art.33340 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar

↵ Sciascia S , Sanna G , Murru V , et al . GAPSS: the global anti-phospholipid syndrome score. Rheumatology 2013;52:1397–403.doi:10.1093/rheumatology/kes388 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar )

Определения средне-высокого aPL титры и профили aPL высокого риска и низкого риска включены в box 1. Дополнительными факторами риска для клинических событий являются сосуществование других системных аутоиммунных заболеваний, особенно СКВ, история тромботических и/или акушерских АФС, а также наличие традиционных сердечно-сосудистых факторов риска.

Следует соблюдать руководящие принципы профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) среди населения в целом. Рекомендуется также скрининг на венозный тромбоз и его ведение. Гепарин при профилактической дозировке, желательно с низким молекулярным весом гепарина (LMWH), следует применять в ситуациях повышенного риска, таких как хирургия, длительная иммобилизация и послеродовой период.

Все пациенты, получавшие антагонисты витамина К (VKA), должны получать консультации о соблюдении режима лечения, необходимости постоянного  международного нормализуемого соотношения (INR) мониторинга, особенно в условиях недавно начатого лечения или переход на  гепарин, соблюдать протокол периоперационной терапии с гепарином, а также лекарственных и пищевых взаимодействий. Следует оказывать консультативную помощь по вопросам использования противозачаточных средств, планирования беременности и постменопаузальной гормональной терапии для всех женщин с APS. Пациенты должны также получать диетические консультации для профилактики ССЗ. Физическая активность поощряется у пациентов с APS, в том числе кто получает оральные антикоагулянты.

Box 1 Определения титров средневысоких антифосфолипидных антител (APL), а также высокого риска и низкого риска APL профилей

Средневысокие титры APL.

• Антикардиолипин Anticardiolipin (aCL) антитела IgG и / или IgM изотип в сыворотке крови или плазме, присутствующих в титры >40 IgG фосфолипид phospholipid (GPL) единиц измерения или >40 IgM фосфолипид (MPL) единиц, или >99-й процентиль, измеренный по стандартизированной ELISA. Antibeta2 гликопротеин I антитела IgG и / или IgM изотип в сыворотке крови или плазме в титре 99-й процентиль , измеренный по стандартизированной ELISA.

Профиль aPL высокого риска.

• Присутствие (в 2 или более случаях, по крайней мере в промежутке 12 недель) волчаночный антикоагулянт (измеряется в соответствии с руководящими принципами ISTH), или двойной (любое сочетание волчаночного  антикоагулянт, aCL антител или antibeta2 гликопротеин I антитела) или тройной (все три подтипа) aPL положительность, или наличие постоянно высоких титров aPL.

Профиль aPL с низким риском.

• Изолированные aCL или antibeta2 гликопротеина I антитела при низкой средней титры, особенно если они преходяще положительны.

Рекомендации

Таблица 1 представляет LoE, GoR и LoA для каждой рекомендации. Для рекомендаций с B GoR мы использовали заявление «рекомендуется». Для классов C и D мы в основном использовали термины “может быть рассмотрено” или “может быть рассмотрено”, за некоторыми исключениями в соответствии с мнением экспертов о важности вмешательства. Рекомендации, сформулированные как “рекомендуется”, являются рекомендациями, которые целевая группа имела в виду, основываясь на фактических данных и их опыте, которые должны соблюдаться почти во всех случаях.

Таблица 1

Рекомендации EULAR по профилактике и ведению АФС у взрослых

 

Всеобъемлющие принципы
	Градация  риска у лиц, положительно настроенных по аФЛ, должно включать определение наличия профиля aPL высокого риска (определяемого как любой из следующих: многообразная позитивность АФЛ, волчаночный антикоагулянт или постоянно высокие титры аФЛ), история тромботических и/ или акушерской APS, сосуществования других системных аутоиммунных заболеваний, таких как СКВ, и наличие традиционных сердечно-сосудистых факторов риска.
	Общие подходы для лиц, с  положительными  по aPL, должны включать скрининг и строгий контроль сердечно-сосудистых факторов риска (прекращение курения; лечение гипертонии, дислипидемии и диабета; и регулярная физическая активность) у всех людей и в частности, с высоким риском aPL профиля, скрининг а также контроль  факторов риска венозных тромбозом, а также использование LMWH в ситуациях высокого риска, таких как хирургия, госпитализация, длительная иммобилизация и послеродовой период.
	Обучение пациентов и консультирование по вопросам соблюдения процедур, мониторинг МНО у пациентов, получавших VkA, использование периоперационной промежуточной терапии с LMWH для пациентов с пероральными антикоагулянтами, использование оральных контрацептивов, беременность и послеродовой период, постменопаузальной гормональной терапии, и образ жизни рекомендации (диета, физические упражнения) имеют важное значение в управлении APS.

 

Рекомендации
Утверждение, LoE * /GoR †	LoA (0 – 10) ‡
Первичная тромбопрофилактика у aPL положительных субьектов
1. В бессимптомных носителях APL (не отвечающим никаким сосудистым  или акушерским критериев классификации APS) с высоким риском aPL профиля с или без традиционных факторов риска, профилактическое лечение LDA (75-100 мг в день) рекомендуется (2a/B).	9.1 (1.5)
2. У пациентов с СКВ и без истории тромбоза или осложнений беременности: A. С высоким риском aPL профиля, профилактическое лечение с LDA рекомендуется (2a/B).	9.5  (0.7)
B. С низким риском aPL профиля, профилактическое лечение с LDA может быть рассмотрен (2b/C).	8.9 (1.7)
3. У небеременных женщин с историей акушерской APS только (с СКВ или без СКВ), рекомендуется профилактическое лечение LDA после адекватной оценки риска/выгоды (2b/B).	9.0  (1.3)
Вторичная тромбопрофилактика при APS
4. У пациентов с определенным АФС и первым венозным тромбозом: A. Рекомендуется лечение VKA с рекомендованным МНО 2-3 (1b/B).	9.9 (0.3)
B. Rivaroxaban не следует использовать у пациентов с тройным положительностью aPL из-за высокого риска рецидивирующих событий (1b/B). DOACs может быть рассмотрен в пациентов, не в состоянии достичь целевого МНО, несмотря на хорошую приверженность VKA или тех, с противопоказаниями к VKA (например, аллергия или непереносимость VkA) (5/D).	9.1 (1.3)
C. У пациентов с неспровоцированным первым венозным тромбозом, антикоагуляция должна быть продолжена в долгосрочной перспективе (2b/B).	9.9 (0.3)
D. У пациентов со спровоцированным первым венозным тромбозом, терапия рекомендованная для пациентов без APS в соответствии с международными руководящими принципами должна быть продолжена в течение продолжительного времени (5/D). Более длительная антикоагуляция может может быть рассмотрена у пациентов с высоким риском APL профиля в повторных анализах или других факторов риска рецидива (5/D).	8.9 (1.4)
5. У пациентов с определенным APS и рецидивирующим венозным тромбозом, несмотря на лечение АВК с целевым МНО 2-3: A. Следует провести анализ терапии, рассмотреть вопрос о проведении просвещении по вопросу о соблюдении режима VKA наряду с частым контролем МНО (5/D).	9.6 (0.8)
B. Если целевое МНО 2-3 уже достигнуто, добавление LDA, увеличение целевого показателя INR до 3-4 или изменение LMWH может быть рассмотрено (4-5/D).	9.4 (0.7)
6. У пациентов с определенным АФС и первым артериальным тромбозом: A. Лечение в VKA рекомендуется вместо лечения  только LDA (2b/C).	9.4 (0.8)
B. Рекомендуется лечение АВКА с INR 2-3 или INR 3-4, учитывая риск кровотечения и рецидивирующего тромбоза (1b/B). Также может быть рассмотрено лечение VKA с INR 2-3 плюс LDA (4/C).	9.0 (1.3)
C. Rivaroxaban не следует применять у пациентов с тройным положительностью aPL и артериальными событиями (1b/B). Основываясь на текущих данных, мы не рекомендуем использовать DOACs у пациентов с определенными APS и артериальных событий из-за высокого риска рецидивирующего тромбоза (5/D).	9.4 (0.9)
7. У пациентов с рецидивирующим артериальным тромбозом, несмотря на адекватное лечение VKA после оценки по другим потенциальным причинам, увеличение целевого показателя INR до 3-4, добавление LDA или переключиться на LMWH может быть рассмотрено (4-5/D).	9.3 (1.1)
Акушерские АФС
8. У женщин с высоким риском APL профиля, но нет истории тромбоза или беременности осложнений (с или без СКВ), лечение LDA (75-100 мг в день) во время беременности следует рассматривать (5/D).	9.3 (1.5)
9. У женщин с историей акушерской АФС только (без предварительных тромботических событий), с или без СКВ: A. С историей ≥3 рецидивирующих спонтанных выкидышей <10-ая недели гистации  и у  тех с историей фетальной потери (≥10-я неделя гестации), комбинации с LDA и гепарином в  профилактической дозировке во время беременности  рекомендована (2b/B).	9.6 (0.9)
B. С историей родов <34 недель беременности из-за эклампсии или тяжелой преэклампсии или из-за признанных особенностей плацентарной недостаточности, лечение LDA или LDA и гепарина в профилактической дозировке рекомендуется с учетом индивидуального профиля риска (2b/B).	9.5 (0.8)
C. С клиническими “не-критериями” акушерской APS, таких как наличие двух рецидивирующих спонтанных выкидышей, или роды ≥ 34 недель беременности из-за тяжелой преэклампсии или эклампсии, лечение только LDA или в сочетании с гепарин может рассматриваться на основе индивидуального профиля риска (4/D).	8.9 (1.7)
D. При акушерском АФС, леченной профилактической дозой гепарина во время беременности, продолжение гепарина в профилактической дозе в течение 6 недель после родов следует учитывать для снижения риска тромбоза матери (4/C).	9.5 (0.9)
10. У женщин с “критериями” акушерские APS с рецидивирующими осложнениями беременности, несмотря на комбинированное лечение LDA и гепарином в профилактической дозе, увеличение дозы гепарина до терапевтической дозы (5/D) или добавление HCQ (4/D) или низкодозного преднизолона в первый триместр (4/D) может быть рассмотрен. Использование внутривенного иммуноглобулина может рассматриваться в особо отобранных случаях (5/D).	8.7 (1.7)
11. У женщин с историей тромботической APS рекомендуется комбинированное лечение LDA и гепарина в терапевтической дозировке во время беременности (4/C).	9.8  (0.5)
CAPS
12. A. Оперативное лечение инфекций,  путем раннего применения противоинфекционных препаратов у всех аФЛ-положительных людей и минимизация перерывов в противокоагуляции или с  низким  уровнем  INR у пациентов с тромботической АФС,  рекомендуется, чтобы помочь предотвратить развитие CAPS (4/D).	9.6 (0.7)
B. Для первой линии лечения пациентов с CAPS рекомендуется комбинированная терапия глюкокортикоидами, гепарином и плазменным обменом или внутривенными иммуноглобулинаминами. Кроме того, следует соответствующим образом относиться к любому триггерному фактору (например, инфекциям, гангрене или злокачественной опухоли).	9.7  (0.6)
У пациентов с рефрактерным CAPS, B истощение клеток (например, ритуксимаб) или дополнить ингибирование (например, eculizumab) терапии могут быть рассмотрены (4/D).	9.2 (1.0)

 

• При наличии нескольких оценок они соответствуют порядку соответствующей подчасти рекомендации.
• «Уровень доказательств (LoE): 1a: систематический обзор РКИ; 1b: отдельный RCT; 2a: систематический обзор когортных исследований; 2b: индивидуальное когортное исследование (и низкое качество РКИ); 3a: систематический обзор тематических исследований; 3b: индивидуальный случай-контрольное исследование; 4: серия случаев и малочисленные когорты и исследования по контролю за случаями; 5: экспертное заключение без явной критической оценки, или на основе физиологии, лабораторное исследований или “первых принципов”‘first principles’.
• † «Оценка рекомендации (GOR): A: последовательные исследования уровня 1; B: последовательные исследования уровня 2 или 3, или экстраполяции из исследований уровня 1; C: исследования уровня 4 или экстраполяции из исследований уровня 2 или 3; D: уровень 5 доказательств или тревожно несовместимые или безрезультатные исследования любого уровня.
• ‡ «Числа в столбце ‘LoA’ указывают среднее и SD (в скобках) уровня согласия между членами целевой группы.
• APS, антифосфолипидный синдром; aPL, аФЛ антифосфолипидные антитела. CAPS, катастрофические APS; DOACs, прямые оральные антикоагулянты; EULAR, Лига Европы против ревматизма; HCQ, ГХ, гидроксихлорохин; INR, международное нормализуеное соотношение; LDA, низкие дозы аспирина; LMWH, гепарин с низким молекулярной массой; LoA, уровень согласия; RCT, рандомизированное контролируемое исследование; СКВ, системная красная  волчанка; VKA, антагонисты витамина К;

Первичная тромбопрофилактика у аФЛ -положительных пациентов

1. В бессимптомных носителях APL (не отвечающим никаким сосудистым или акушерским критериям классификации APS) с высоким риском aPL профиля с или без традиционных факторов риска, профилактическое лечение с низкой – доза аспирина (LDA ) (75 – 100 мг в день) рекомендуется.

Использование LDA для первичной профилактики подтверждается результатами мета-анализа семи обсерваций 460 бессимптомных носителей аФЛ, которые обнаружили, что риск первого тромбоза будет снижен вдвое у тех, кто использовал LDA по сравнению с теми, кто не использовал LDA. Большинство пациенты имели профили высокого риска aPL, но лишь немногие из них имели традиционные факторы риска ССЗ. Связь аналогичного масштаба присутствовала в меньшем отдельном мета-анализе пациента, полученном в результате этих исследований. Ни мета-анализы не показывают тревожных вариаций, поскольку направления были ясны. Хотя данные были в основном из обсервационных исследований, группа рекомендовала использовать LDA для первичной профилактики в бессимптомной aPL лиц с высоким риском профиля с учетом вероятности пользы и низкий риск неблагоприятных событий этого вмешательства.

2. У пациентов с СКВ и без истории тромбоза или осложнений беременности:
3. С высоким риска APL профиль, профилактическое лечение с LDA рекомендуется.
4. С с низким риском aPL профиля, профилактическое лечение с LDA может быть рассмотрен.

Лечение LDA для пациентов с СКВ и высокого риска APL профиля поддерживается субанализом восьми исследований, в основном наблюдательный, в мета-анализ. В этом анализе риск первого тромбоза был снижен почти наполовину среди пациентов, получавших LDA против пациентов, не лечатся, без серьезных событий кровотечения. В индивидуальном анализе пациента эта ассоциация была независима от использования гидроксихлорохин (HC), предполагая, что LDA предлагает дополнительную выгоду в этой группе пациентов. Пациенты с высоким риском aPL профиль состоял из большинства (но не все) пациентов в этих исследованиях. Хотя между исследованиями существовала неоднородность, направление действия было ясным. Имеется меньше данных об использовании LDA у пациентов с СКВ и профилем с низким риском АПЛ, однако объединенные данные двух когортных исследований свидетельствуют о том, что использование LDA также было связано с более низким риском тромбоза в этой группе.

3. У небеременных женщин с историей акушерской аФЛ только (с СКВ или без СКВ), рекомендуется профилактическое лечение ЛДА после адекватной оценки риска/выгоды.

Первичная профилактика тромбоза с LDA у женщин с историей акушерской АФС без СКВ была рассмотрена в мета-анализе, включая пять обсервационных исследований. Объединенная OR для первого тромбоза, связанного с использованием LDA, составила 0,25 (95% ДИ от 0,10 до 0,62). Исследования женщин с СКВ и предыдущих акушерских APS скудны, но защитный эффект LDA была поддержана тремя ретроспективными исследованиями, которые включали меньшинство пациентов с SLE. Группа рекомендовала использовать LDA у женщин с историей акушерской APS только, в соответствии с их риском тромбоза/кровотечения (профиль APL, сосуществующие традиционные сердечно-сосудистые факторы риска, непереносимость/противопоказания к аспирину).

Вторичная тромбопрофилактика в APS

4. У пациентов с определенным АФС и первым венозным тромбозом:
5. Рекомендуется лечение ВКА с целью INR 2 – 3.

У пациентов с АФС и первым венозным тромбозом, после первоначальной терапии с нефракционированным гепарином (UFH) или LMWH и промежуточная терапия гепарина плюс ВКА, рекомендуется лечение ВКА с целью INR 2-3. Данные из RCT21 отчетности исключительно о пациентах с венозными событиями и объединенные данные из пяти исследований, которые включали большинство с венозными событиями показали никакой дополнительной пользы целевой INR 3-4 против INR 2-3. Тем не менее, данные ограничены частым невыполнением цели INR в группах высокой интенсивности в РКИ. Данные о кровотечениях не были зарегистрированы для пациентов с венозным тромбозом, в частности. Однако, хотя и не на основе данных этих исследований, более высокий уровень антикоагуляции, как ожидается, также имеют более высокий риск кровотечения.

1. Rivaroxaban не следует использовать у пациентов с тройным положительностью aPL из-за высокого риска рецидивирующих событий. Прямой оральный антикоагулянт s (DOACs ) может быть рассмотрен у пациентов, которые не в состоянии достичь цели INR, несмотря на хорошее соблюдение VKA или тех, с противопоказаниями к VkA (например, аллергия или непереносимость VkA).

Несмотря на расширение использования DOACs во вторичной профилактике тромбоза среди населения в целом, есть ограниченные данные об их эффективности и безопасности в APS. В пост-специальном анализе пациентов с APS включены в три РКИ дабигатрана против варфарина, и в одном РКИ ривароксабан против варфарина у пациентов с венозной тромботической APS, не было никаких различий в исходах между лечением с DOACs и VKA для венозный тромбоз, но доказательства ограничены небольшими образцами, недопредставленностью пациентов высокого риска с АФС и коротким наблюдением. Недавнее RCT ривароксабан против варфарина у пациентов с APS с тройной положительности APL был преждевременно прекращен из-за избытка тромбоэмболических событий (в основном артериальных) в ривароксабан группе. Соответственно, rivaroxaban не должны использоваться у пациентов с тройной aPL положительность. Группа согласилась с тем, что DOACs могут быть рассмотрены у пациентов с трудностями достижения целевого INR 2-3, несмотря на соблюдение VKA или которые имеют противопоказания к VKA. Следует избегать перехода от лечения с Помощью ВКА на DOACs из-за низкого соблюдения мониторинга VKA или INR.

1. У пациентов с неспровоцированным первым венозным тромбозом, антикоагуляция должна быть продолжена в долгосрочной перспективе.

Использование долгосрочной антикоагуляции у пациентов с APS поддерживается двумя небольшими исследованиями прямого сравнения (один RCT, одна ретроспективная когорта), которые показали более низкий риск рецидивирующего венозного тромбоза у пациентов с APS на длительных против 3-6 месяцев оральной антикоагуляция. Однако в исследованиях не была указана доля пациентов с неспровоцированным тромбозом, что делает это свидетельство косвенным.

1. У пациентов со спровоцированным первым венозным тромбозом, терапия должна быть продолжена в течение продолжительности рекомендуется для пациентов без APS в соответствии с международными руководящими принципами. Более длительная антикоагулянтможет может быть рассмотрена у пациентов с высоким риском APL профиля в повторных измерений или других факторов риска рецидива.

Эта рекомендация была основана на экспертном заключении, потому что мы не выявили каких-либо исследований, которые непосредственно касались вопроса о продолжительности лечения после первоначального спровоцировал венозный тромбоз. Группа рекомендовала продолжительность антикоагуляции в соответствии с международными руководящими принципами для пациентов без APS, потому что польза от долгосрочной антикоагуляции в этой популяции неясна. У пациентов с неоднократно высоким риском APL профиля или тех, с дополнительными факторами риска для рецидива тромбоза, больше антикоагуляции может быть рассмотрен.

5. У пациентов с определенным APS и рецидивирующим венозным тромбозом, несмотря на лечение ВКА с целью INR 2 – 3:
6. Следует рассмотреть вопрос о соблюдении и просвещении по вопросам соблюдения режима ВКА, а также о частом тестировании INR.
7. Если цель INR 2 – 3 была достигнута, то добавление LDA, увеличение целевого показателя INR до 3 – 4 или изменение lMWH может быть рассмотрено.

Существует ограниченное количество доказательств, в основном из серии случаев, о терапевтических стратегий для пациентов, которые имеют рецидивирующий венозный тромбоз, несмотря на цель INR 2-3. Оценка интенсивности антикоагуляции и приверженности лечению, консультирование пациентов, частый мониторинг INR или программа самоконтроля играют важную роль в оптимизации управления антикоагуляцией. Для пациентов, которые имеют рецидивирующие тромботические события, добавление LDA, увеличение цели INR до 3-4 или переключиться на LMWH может быть рассмотрено на основе характеристик и предпочтений человека (непереносимость аспирина / противопоказаний, стоимость и сторона эффекты непрерывного использования LMWH). Существует недостаточно доказательств, чтобы определить относительную эффективность и безопасность этих вариантов в этой группе пациентов.

6. У пациентов с определенным АФС и первым артериальным тромбозом:

A . Лечение ВКА рекомендуется вместо   лечения только с помощью LDA.

Использование VKA над LDA подтверждается данными наблюдений, которые показали более низкую вероятность рецидивирующего тромбоза у пациентов с APS и предыдущий артериальный тромбоз (в основном инсульт) лечение СВК против LDA изолированно. Раннее исследование в старых пациенты с инсультами сообщили, никакой разницы в случае рецидивов между LDA и варфарин, но aPL был протестирован только один раз и был в основном с низким титра в этом исследовании. Эти вопросы делают его трудно применять последние результаты для пациентов любого возраста, которые отвечают лабораторным критерии для APS.

1. Рекомендуется лечение ВКА с INR 2 – 3 или INR 3 – 4, учитывая риск кровотечения и рецидивирующего тромбоза. Также может быть рассмотрен вопрос о лечении ВКА с INR 2 – 3 плюс LDA.

Пациенты с АФС с артериальным тромбозом имеют более высокий риск рецидива по сравнению с теми, с венозным тромбозом, и тенденция к рецидивам в той же сосудистом (артериальной) русле. Ранее SLR в том числе в основном наблюдательные исследования сообщили, что периодические события происходили чаще у пациентов с APS лечение СВК с целью INR 2-3 по сравнению с INR 3-4, но результаты среди пациентов с первым артериальным тромбозом не были проанализированы конкретно. Этот обзор не сравнивал целевым INR 2-3 и INR 3-4 в рамках одного и того же исследования, но разукрупнял группы. Собранные данные двух ретроспективных исследований и двух РКИ показали, что не было статистически значимой разницы в рецидивах тромбоза между лечением ВКА с целевым INR 3-4 и лечением с INR 2-3 (относительный риск (RR) 0.46 (0.06- 3.52)). Однако эти исследования включали смесь пациентов с венообразным или артериальным тромбозом, и меньшинство имело артериальные события. В одном исследовании, которое предоставило данные конкретно о пациентах с артериальным тромбозом, не было никакой разницы в рецидивах между теми, кто лечился до целевой INR 2-3 или INR 3-4, но без статистической значимости (HR 3.1 (0.3-30.0),), хотя выборка была небольшой и достижение цели INR 3-4 был низким. Из-за этих ограничений более высокая интенсивность INR подход предпочитается некоторыми центрами. При принятии решений врачи должны учитывать риск рецидивирующего тромбоза и сильного кровотечения, а также предпочтения пациента после обсуждения. Кроме того, лечение с VKA с целью INR 2-3 плюс LDA используется некоторыми экспертами, опираясь на ограниченные данные из одного ретроспективного когортного исследования и одного небольшого RCT.

1. Rivaroxaban не следует использовать у пациентов с тройной положительности аФЛ и артериальных событий. Основываясь на текущих данных, мы не рекомендуем использовать DOACs у пациентов с определенными APS и артериальных событий из-за высокого риска рецидивирующего тромбоза.

По результатам исследования TRAPS   ривароксабан не следует использовать в тройных aPL-положительных пациентов с APS. Кроме того, продолжающееся испытание apixaban в APS (Apixaban для вторичной профилактики тромбоэмболии среди пациентов с синдромом антифосфоллипид ((ASTRO-APS)) (ClinicalTrials.gov идентификатор: NCT02295475) был недавно изменен после оценки их первоначальных данных, чтобы исключить пациентов с артериальным тромбозом. Основываясь на этих данных и те из серии случаев отчетности артериального тромбоза рецидивов у пациентов с APS лечение DOACs, использование DOACs в настоящее время не рекомендуется у пациентов с определенным AФС и артериальными событиями. Текущие клинические испытания помогут лучше определить роль DOACs в APS.

7. У пациентов с рецидивирующим артериальным тромбозом, несмотря на адекватное лечение ВКА, после оценки по другим потенциальным причинам, увеличение целевого показателя INR до 3 – 4, добавление LDA или переключиться на LMWH может быть рассмотрено.

Доказательства по управлению рецидивирующим артериальным тромбозом, несмотря на лечение VkA, ограничены. Группа согласилась с тем, что после оценки других факторов риска тромбоза (например, традиционные сердечно-сосудистые факторы риска, рак, другие тромбофильные состояния) и исследования соблюдения лечения VKA, увеличение целевого INR до 3-4, или INR 2-3 с добавление LDA, или переключение на LMWH может быть рассмотрено. Также можно считать адъюнктивной терапией противомалярийными препаратами или статинами.

Акушерские АФС

8. У женщин с высоким риском APL профиля, но без истории тромбоза или осложнений беременности (с или без СКВ), лечение LDA (75 – 100 мг/день) во время беременности должны быть рассмотрены.

Данные одного плацебо-контролируемого RCT LDA у шести женщин с SLE42 и данные из трех низкокачественных исследований (два РКИ, одна ретроспективная когорта) женщин без СКВ не нашли разницы в распространенности живорождений с использованием LDA. Однако эти исследования конкретно не включали женщин с высоким риском аФЛ профиля. Группа согласилась с тем, что использование ЛДА следует рассматривать у беременных женщин с высоким риском APL профиля из-за риска акушерских и тромботичных осложнений во время беременности, связанных с высоким риском APL профиля.

9. У женщин с историей акушерской АПС только (без предварительных тромботических событий), с или без СКВ:
10. С историями ≥3 периодических спонтанных выкидышей <10-я неделя беременности и у тех, с историей потери плода (≥ 10-й недели беременности), комбинированное лечение LdA и гепарина в профилактической дозировке во время беременности рекомендуется.

Собранные данные от одного RCT включая только пациентов с историей о потерь в первом триместре и 8 поддерживающих наблюдений которые не исключительно изучали женщин с ранними потерями беременности показали более высокую вероятность живорождений с комбинированное лечение с LDA и гепарина в профилактической дозировке против LDA изолированно. Некоторые эксперты считают, что LDA сама по себе может быть также эффективным. Для женщин с историей потери плода, комбинированное лечение с LDA и гепарина было связано с более высокой вероятностью живорождений по сравнению с лечением только лДА. Однако, эти изучения включили женщин с историями и предыдущих и потерей в середина беременности.  LDA должно быть предпочтительно начато до зачатия, и гепарин (LMWH или UFH) должно быть добавлено только когда беременность подтвержена. LMWH является предпочтительным по практическим причинам.

1. С историей родов <34-я неделя беременности из-за эклампсии или тяжелой преэклампсии или из-за обнаружения признаков плацентарной недостаточности, лечение LDA или LDA и гепарина в профилактической дозировке рекомендуется с учетом индивидуального профиля риска.

Данные двух исследований (одна РКИ, одна ретроспективная когорта) показали, что вероятность живорождений не отличалась между женщинами, получавшие LDA плюс гепарин, и теми, кто лечился только LDA. Врачи должны адаптировать свой подход к лечению с оценкой риска человека, включая профиль APL и другие ситуации риска (например, наличие других сердечно-сосудистых факторов риска или ограничения подвижности).

1. С клиническими ‘ не-критерии ‘ ‘ non-criteria’ акушерским APS, лечение с LDA в одиночку или в сочетании с гепарином может рассматриваться на основе профиля риска человека.

«Не-критериями» акушерских проявлений APS, включенных в наш поиск, были наличие двух повторяющихся спонтанных выкидышей, <10-й недели беременности или родов≥ 34 недели беременности из-за тяжелой преэклампсии или эклампсии. Поскольку исследования объединили несколько типов потерь беременности без указания доли ‘non-criteria’ APS АФС “некритериев” и из-за весьма ограниченных доказательств, эта рекомендация в основном основана на экспертном мнении. Из-за потенциального более высокого риска акушерских и/или тромбочных осложнений во время беременности у женщин с историей клинических “не-критерий” акушерских APS, группа согласилась с тем, что лечение с LDA в одиночку или в сочетании с гепарином может быть рассмотрено, на основе индивидуального риска профиля (профиль APL, сопутствующие СКВ, предшествующие живорождений, а также дополнительные факторы риска потери беременности или тромбоза).

1. С акушерской APS лечение профилактической дозы гепарина во время беременности, продолжение гепарина в профилактической дозе в течение 6 недель после родов следует рассматривать для снижения риска материнского тромбоза.

Никакие исследования непосредственно не проверяли эффективность продления лечения профилактическим гепарином после родов. Группа предложила, что у женщин, получающих профилактическую дозу гепарина во время беременности, та же дозировка гепарина должна быть продолжена в течение 6 недель после родов из-за повышенного риска тромбоза в послеродовом периоде.

10. У женщин с ‘ критерии ‘ акушерским APS с рецидивирующими осложнениями беременности, несмотря на комбинированное лечение с LDA и гепарина в профилактической дозировке, повышение дозы гепарина в терапевтическую дозу или добавление HCQ или низкой – доза преднизолона в первом триместр может быть рассмотрен. Использование внутривенного иммуноглобулина (IVIG) может быть рассмотрено в особо отобранных случаях.

Наиболее распространенной практикой, это когда сочетание ЛДА и профилактической дозы гепарина не эффективно, нужно увеличить дозу гепарина до терапевтической дозы, хотя никаких подтверждающих доказательств не существует. Другие стратегии лечения могут включать в себя добавление HCQ или низких доз преднизолона в первом триместре. Фактические данные, непосредственно подтверждающие эти варианты лечения, основаны на двух небольших обсервационных исследованиях с ограниченной репрезентативностью. Использование IVIG не было связано с более высокой долей живорождений по сравнению с обычным лечением в трех небольших наблюдательные исследования, которые непосредственно рассмотрели этот вопрос, хотя смешивание по показаниям, возможно, имели место. Хотя ожидание выгоды невелико, группа согласилась с тем, что IVIG может быть рассмотрен в высоко отобранных случаях, когда другие методы лечения потерпели неудачу.

11. У женщин с историей тромботической APS рекомендуется комбинированное лечение ЛДА и гепарина при терапевтической дозировке во время беременности.

В обсервационных исследованиях лечение LdA и терапевтической дозой гепарина было связано с живыми родами в 79% беременностей в среднем. Так как история тромботической АФС связана с повышенным риском для будущих тромбозов или акушерских событий  рекомендуется лечение ЛДА и гепарином в терапевтической дозировке во время беременности. Переход лечения с ВКА на терапевтическую дозу LMWH или UFH рекомендуется, как только беременность подтверждается, в идеале до шестой недели беременности из-за тератогенных эффектов варфарина.

Катастрофические APS

12. Наиболее распространенными провоцирующими факторами для развития CAPS являются прекращение антикоагуляции среди пациентов с предварительной диагностикой АФС, инфекциями и хирургическими процедурами. Ранняя диагностика и лечение инфекций и минимизация прекращение или низкоинтенсивная антикоагуляции, особенно периоперационной, рекомендуется. Основываясь на недавно опубликованных руководящих принципах клинической практики для управления CAPS, комбинированная терапии с глюкокортикоидами, гепарином и плазменным обменом или IVIG рекомендуется чем отдельными препаратами, как первой линии лечения пациентов с CAPS. Одновременное лечение провоцирующих факторов также рекомендуется (например, инфекции, гангрена или злокачественности). Для рефрактерных CAPS, истощение В клеток (например, ритуксимаб) или дополнение ингибирования (например, eculizumab) терапия могут быть рассмотрены на основе данных из отчетов случае.

Обсуждения

APS является сложным нарушением и его ведение  часто включает в себя сотрудничество между несколькими медицинскими специальностями. Цель этих рекомендаций заключается в том, чтобы обеспечить руководство для всех медицинских работников, участвующих в уходе за пациентами, информировать пациентов и поддерживать их участие в процессе принятия общих решений, а также предоставлять фактические данные исследователям, спонсорам и лицам, занимающимся вопросами политики. В состав целевой группы входили члены нескольких профессиональных групп, охватывающих различные точки зрения, а также участвовали два пациента, которые принимали активное участие в обоих совещаниях.

Основная проблема при разработке рекомендаций по управлению АФС для взрослых заключалась в низкой достоверности фактических данных. Многие исследования включали пациентов с различными клиническими особенностями и не предоставили стратифицированных данных для артериального или венозного тромбоза отдельно или для каждого из различных типов акушерских APS. Это привело лишь к косвенным доказательствам многих из рассмотренных решений о лечении. Несколько мета-анализов также объединили исследования неоднородных групп пациентов. Высокий риск предвзятости и низкой достоверности, в основном из-за редкости синдрома, были также распространены в РКИ. Поэтому значительное число рекомендаций неизбежно в большей степени или только на некачественные доказательства или экспертное заключение. Важным соображением для будущих исследований будут хорошо продуманные наблюдательные исследования и РКИ однородных популяций пациентов. Этими исследованиями , мы надеемся, увеличить качество доказательств в настоящее время используется лечения и ответить на вопросы о спорных вопросов и новых потенциальных методов лечения (box 2).

Повестка дня исследований в box 2

Программа исследований

Стратификация рисков.

Лучшее определение профиля aPL высокого риска и низкого риска. Улучшение определения риска, связанного с различными профилями APL, чтобы улучшить классификацию пациентов в научных исследованиях.

Профилактика первичного тромбоза.

Влияние на риск тромбоза интенсивного управления традиционными факторами риска, такими как прекращение курения, борьба с гипертонией, дислипидемией и малоподвижным поведением.

Оценка роли HCQ для первичной профилактики тромбоза у субъектов с высоким риском APL профиля: (1) бессимптомные aPL носителей, (2) пациентов с историей акушерской APS без СКВ и (3) не-критерий APS проявления (например, тромбоцитопения, заболевания клапанов сердца и аФЛ -ассоциированной нефропатии).

Оценка роли статинов или коэнзима Q 10 для профилактики первичного тромбоза.

Профилактика вторичного тромбоза.

Контролируемые исследования эффективности и безопасности лечения с VKA с целью INR 3-4 против комбинированного лечения VKA с целью INR 2-3 и LDA для пациентов с историей первого артериального тромбоза.

Длительность ВКА при спровоцированном первом венозном тромбозе.

Контролируемые исследования эффективности терапии только ВКА против VkA плюс HCQ для пациентов с историей первого артериального тромбоза.

Контролируемые исследования эффективности и безопасности целевых методов лечения (например, терапия истощения клеток B, ингибиторы дополняют, или mammalian target of rapamycin (mTOR) ингибиторы) в рецидивирующих артериальных тромботические события, несмотря на лечение СВК с целью INR 3 –4.

Вспомогательное лечение рецидивирующего артериального тромбоза: HCQ, статинов или витамина D. Оценка роли ингибиторов тромбоцитов (кроме LDA), например, ингибиторы рецепторов ADP, ингибиторы обратного захвата аденозинина и другие.

Прекращение лечения ВКА у пациентов, которые стали отрицательными для aPL при повторных измерениях.

Акушерские АФС.

• Контролируемые исследования эффективности и безопасности лечения с LDA и гепарина по сравнению с лечением с LDA, гепарин и HCQ у женщин с историей рецидивирующих акушерских осложнений.
• Эффективность 150 мг ежедневно против 100 мг ежедневно аспирина.
• Безопасность и эффективность статинов у беременных женщин с APS, которые развивают преэклампсии, несмотря на лечение LDA и гепарина.
• aPL, антифосфолипидные антитела; APS, антифосфолипидный синдром; HCQ,, гидроксихлорохин; INR, международное нормализуеное соотношение; LDA, низкие дозы аспирина; СКВ, системная красная волчанка; VKA, антагонист витамина К.

Стоимость и доступность предлагаемых методов лечения не являются препятствием для осуществления этих рекомендаций, за исключением IVIG и плазмафереза. Тем не менее, оба лечения были рекомендованы в качестве первой линии лечения только в CAPS, которая происходит в менее чем 1% пациентов, в то время как B истощение клеток и дополняют ингибиторы могут быть рассмотрены в рефрактерных случаях CAPS. Внедрению в клиническую практику может способствовать распространение рекомендаций с использованием онлайновых средств массовой информации, презентации на национальных и международных конгрессах, разработка семинаров на совещаниях различных специальностей, участвующих в АФС управления, или образовательные лекции для медицинских работников в специализированных больницах.

Лучшее понимание патофизиологических механизмов АФС поможет выявить новые терапевтические цели, а также баланс между антикоагуляцией и иммуномодулирующими препаратами для различных проявлений АФС. Кроме того, исследования, которые изучают однородные группы пациентов, могут лучше оценить эффективность и безопасность имеющихся в настоящее время и новых методов лечения. Когда будет получено достаточно новой информации, будет проведено обновление текущих рекомендаций. Члены целевой группы считают, что эти рекомендации помогут улучшить качество медицинской помощи пациентам с АФС и способствовать будущим исследованиям, выделяя пробелы в фактических данных.

Авторы: Maria G Tektonidou1, Laura Andreoli2, Marteen Limper3, Zahir Amoura4, Ricard Cervera5, Nathalie Costedoat-Chalumeau6, Maria Jose Cuadrado7, Thomas Dörner8, Raquel Ferrer-Oliveras9, Karen Hambly10, Munther A Khamashta11, Judith King12, Francesca Marchiori13, Pier Luigi Meroni14, Marta Mosca15, Vittorio Pengo16, Luigi Raio17, Guillermo Ruiz-Irastorza18, Yehuda Shoenfeld19, Ljudmila Stojanovich20, Elisabet Svenungsson21, Denis Wahl22, Angela Tincani2, Michael M Ward23

Медицинские учреждения

First Department of Propaedeutic Internal Medicine, Joint Rheumatology program, National and Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece

Department of Clinical and Experimental Sciences, University of Brescia, Brescia, Italy

Department of Rheumatology and Clinical Immunology, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands

Sorbonne University, French National Center for SLE and Aps, Service de Medecine Interne 2, InstitutE3M, Pitié Salpétrière, Paris, France

Autoimmune Diseases, Hospital Clinic, IDIBAPS, University of Barcelona, Barcelona, Spain

Centre de référence maladies auto-immunes et systémiques rares de l’île deFrance, Cochin Hospital, Université Paris Descartes-Sorbonne Paris Cité;INSERM U 1153, CRESS, Paris, France

Rheumatology Department, Clinica Universidad de Navarra, Madrid, Spain

Department of Med/Rheumatology and Clinical Immunology, Charite University Hospital, Berlin, Germany

Obstetrics and Gynecology Department and Systemic Diseases Research Unit, Vall ďHebron Research Institute-VHIR, Barcelona, Spain

School of Sport and Exercise Sciences, University of Kent, Chatham, UK

Rheumatology Department, Dubai Hospital, Dubai, United Arab Emirates

EULAR PARE Patient Research Partner, London, UK

EULAR PARE Patient Research Partner, Rome, Italy

MaACR, Immunorheumatology Research Laboratory, Istituto Auxologico Italiano, Milan, Italy

Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa, Pisa, Italy

Department of Cardiac Thoracic and Vascular Sciences and Public Health, University of Padova, Padua, Italy

Department of Obstetrics and Gynaecology, University Hospital of Bern, Inselspital, Bern, Switzerland

Autoimmune Diseases Unit, Hospital Universitario Cruces, Barakaldo, Spain

Zabludowicz Center for Autoimmune Diseases, Sheba Medical Center, Tel-Aviv University, Israel

Bezhanijska Kosa, Belgrade University, Belgrade, Serbia

Department of Medicine, Solna, Rheumatology Unit, Karolinska Institutet, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden

Vascular Medicine Division and Regional Competence Center for Rare Vascular and Systemic Autoimmune Diseases and Vascular Medicine Division, Nancy University Hospital, INSERM UMR-S 1116 University of Lorraine, Nancy, France

Intramural Research Program, National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA

Для связи:

Prof Maria G Tektonidou, First Department of Propaedeutic Internal Medicine, University of Athens, Athens 11527, Greece; mtektonidou@gmail.com

Профессор Мария Г. Тектониду, Первый факультет пропедевтики внутренней медицины, Афинский университет, Афины 11527, Греция; mtektonidou@gmail.com

First published May 15, 2019.