Просмотров: 3 992

Эпидемиология неврологических проявлений при синдроме Шегрена: данные французской ASSESS когорты

Guillermo Carvajal Alegria1, Dewi Guellec1, Xavier Mariette2, Jacques-Eric Gottenberg3, Emmanuelle Dernis4, Jean-Jacques Dubost5, Anne-Priscille Trouvin6, Eric Hachulla7, Claire Larroche8, Veronique Le Guern9, Divi Cornec1, Valérie Devauchelle-Pensec1 ,Alain Saraux1 on behalf of the Assessment of Systemic Signs and Evolution in Sjögren’s Syndrome (ASSESS) group + Данные Об Авторах 1Service de rhumatologie, CHRU Cavale Blanche, EA 2216, INSERM ERI 29, Université de Bretagne occidentale, Brest Cedex, France 2Service de rhumatologie, Hôpitaux Universitaires Paris-Sud, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP), Université Paris-Sud, INSERM U1184, Le Kremlin-Bicêtre, France 3Service de rhumatologie, CHU Hautepierre, Strasbourg, France 4Service de rhumatologie, Centre hospitalier Le Mans, Le Mans Cedex, France 5Service de rhumatologie, CHU Gabriel Montpied, Clermont-Ferrand Cedex, France 6Service de rhumatologie, CHU Bois-Guillaume, Rouen Cedex, France 7Service de médecine interne, CHU Claude Huriez, Lille Cedex, France 8Service de médecine interne, Hôpital Avicenne APHP, Bobigny Cedex, France 9Centre de référence des maladies auto-immunes rares, CHU Cochin APHP, Paris, France   Переписка с профессором Аленом Saraux; alain.saraux@chu-brest.fr Аннотация Цели Неврологические проявления кажутся обычными при первичном синдроме Шегрена (СШ) (primary Sjögren’s syndrome (pSS)), но их описания различны. Исследовались распространенность и эпидемиология неврологических проявлений во французском национальном  многоцентрового проспективного наблюдении когорты  пациентов с pSS, the Assessment of Systemic Signs and Evolution in Sjögren’s syndrome (ASSESS). Методы оценки когорты, созданной в 2006 году, включает в себя 395 пациентов, выполняя американо–Европейского консенсуса критериев группы по ПСС. Демографические и клинические данные были сопоставлены между группами пациентов с и без неврологических проявлений, а также между группами пациентов с периферической нервной системой (ПНС) проявлений, центральной нервной системы (ЦНС) проявлений и неврологических проявлений. Данные результаты при включении были доступны для 392 пациентов, средний возраст которых составил 58±12 лет. Средний период наблюдения составил 33.9 месяцев. Неврологические проявления присутствовали в 74/392 (18.9%) пациентов, в том числе 63 (16%) с проявлениями ПНС и 14 (3.6%) с проявлениями ЦНС. Распространенность составили 9.2% для чисто сенсорная нейропатия, 5.3% для сенсомоторной невропатии, 1,3% на церебральный васкулит и 1.0% для миелита. Неврологические проявления были связаны с большей активностью ПСС, как оценивали с помощью ESSDAI (9.4±6.8 против 4,3±4.8; p<0,001) и доли пациентов, принимающих иммуномодулирующих/иммуносупрессивных препаратов (32.4% (24/74) против 13,8% (44/318), р=0003). Новые неврологические симптомы чаще встречаются у пациентов с, чем без предварительного неврологическими проявлениями (ОР=3.918 (95% ди 1.91 до 8,05); р<0,001). Выводы распространенность периферических и центральных неврологических проявлений в ИУ составляют около 15% и 5% соответственно. Неврологические проявления связаны с большей активностью ПСС. Новые неврологические проявления чаще встречаются у пациентов с до неврологических проблем. Ключевые сообщения Что уже известно об этом предмете?
  • Неврологические проявления кажутся обычными при первичном синдроме Шегрена (пСШ), но их описанная распространенность различны.
Что это исследование добавляет?
  • Периферические и центральные неврологические проявления при пСШ составляют около 15% и 5% соответственно. Эти проявления связаны с большей активностью пСШ и чаще встречаются у пациентов с предшествующими неврологическими проблемами.
Как это может повлиять на клиническую практику?
  • Врачи должны быть более внимательны к неврологическим признакам в пСШ с высокой активностью заболевания или с предшествующими неврологическими проблемами.
Введение Первичный синдром Шегрена (пСШ) – это аутоиммунное заболевание, характеризующееся ксерофтальмией, ксеростомией, артралгией, миалгией и повышенной утомляемостью. Лимфоцитарная  инфильтрация  слезной и слюнных желез является признаком болезни и приводит к частичной деструкции паренхимы железы. Классификация болезни основана на американо-Европейский консенсус группы (American-European Consensus Group (AECG)) критерии или новые предварительном критерии американского коллегии Ревматологии American College of Rheumatology (ACR)), которые требуют положительной биопсии слюнной железы или присутствие анти-Шегрена синдром А (anti-Sjogren’s syndrome A (anti-SSA) antibodies) антител. Системные проявления различной степени тяжести распространены при пСШ и играют важную роль в прогнозе. Первые исследования неврологические проявления при пСШ были зафиксированы в 1980-х годах. Хотя неврологические проявления кажутся обычными, наши последние обзоры показывает значительные различия в распространенность данного заболевания. Тем не менее, последние данные показывают, распространенность заболевания составляет около 20%. Неврологические проявления являются вступительными   симптомами   пСШ в не в ничтожно малых   доли случаев. Так, в недавнем исследовании они имели место до установления диагноза пСШ в одной трети случаев и присутствовали на момент диагностики в двух третях случаев. Препятствий для определения точного распространенность неврологических проявлений в пСШ включают ограниченные размеры существующих группах; различия в критериях включения, особенно в ретроспективных исследованиях, пациента и методы набора персонала; и различия в природе рассматриваемых явлений. Некоторые исследования сосредоточены на периферической нервной системе (peripheral nervous system (PNS)) и других на центральную нервную систему central nervous system (CNS), (ЦНС), что делает сравнение заболеваемости сложно. Нашей главной целью было изучение распространенности неврологических проявлений в French проспективной когорте больных с пСШ в которых данные были собраны за 5 лет. Вторичные цели были изучить демографические и клинические характеристики пациентов с ПНС, ЦНС или без неврологических проявлений; влияние ранее существовавших неврологических проявлений на развитие новых неврологических проявлениях; и пСШ активность оценивали с помощью EULAR Шегрена синдром индекса активности заболевания показатель EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI). Пациенты и методы Пациенты ASSESS (Assessment of Systemic Signs and Evolution in Sjögren’s Syndrome) – французский национальная многоцентрового проспективного когортного создана в 2006 году с грантом от Министерства здравоохранения Франции.  Ее главная задача-определить факторы прогноза системных осложнений и лимфомы в пСШ в течение будущих 5 лет. Между 2006 и 2009, 395 последовательных пациентов соответсвующих критериям AECG пСШ были прикреплены к 15 высших центров аутоиммунное заболевание. Для каждого пациента, все прошлое и настоящее системных проявлений были зарегистрированы, в том числе поражения кожи, суставов, легких, почек, ПНС, ЦНС, мышцы и сосуды. Случаи лимфомы были зафиксированы и диагносцированы, и гистологические подтипы ранее поставлен диагноз лимфомы были подтверждены одним из нас (XM) изучением медицинской и гистологической записи. Стандартной бумажной форме индивидуальных регистрационных карт (case report form (CRF)) заполнялась проспективно участвующими врачами, каждый год при включении и затем через 1 год. Системная активность заболевания оценивалась с помощью ESSDAI, количественная оценка в диапазоне от 0 до 123 и охватывает 12 областей. Система подсчета для ПНС и ЦНС проявления приведены в приложении. Оценка ESSDAI был рассчитан ретроспективно, обученные врачи, после проверки этого инструмента. Один раз в год, каждый пациент заполнял пациента EULAR Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI) по оценке сухость, усталость и боль. Сухость была объективно оценена при включении и через 1 год, определив нестимулированной слюнотечение и проведения Ширмер теста. Данные были проверены и затем заносится в электронную базу данных. Неврологические проявления Мы разделили проявлениях ПНС и ЦНС. Проявлений ПНС, перечисленных в CRF были чисто сенсорная нейропатия, сенсомоторная нейропатия, нейропатия, вовлечение черепных нервов, полиневропатия, мононеврит мультиплекс и полирадикулонейропатия. В CRF также указаны следующие проявления со стороны ЦНС: менингит, менингоэнцефалит, энцефалит, судороги, инсульт, поперечный миелит и церебральный васкулит. Прошлые и настоящие неврологическими проявлениями были записаны отдельно. Мы проанализировали данные при включении и во время последующего наблюдения. Мы также рассмотрели следующие системные проявления, не разделяя их на подвиды: суставной, кожной, мышечной, почечной, сердечно-сосудистой и легочной участия; феномен Рейно; и васкулиты (в том числе почек, кожными и неврологическими васкулит). Учитывая трудности в определении, что проявления со стороны ЦНС обусловлены аутоиммунным заболеванием, а не другая причина, мы рассмотрели истории болезни пациентов с любыми из перечисленных проявлений ЦНС (кроме эпилепсии) и/или вовлечение черепных нервов. Статистический анализ Непрерывные переменные были описаны как среднее ±SD и сравнивали с помощью критерия Манна-Уитни. Категориальные переменные были описаны как N (%) с 95% ДИ и по сравнению с использованием теста χ2 Пирсона. Программное обеспечение SPSS V. 21.0 IBM, Armonk, New York, USA) была использована для анализа всех критериев значимости были двусторонними, а также значения р<0,05 считали значимым. Мы проанализировали исходные характеристики пациентов, для которых соответствующие данные были доступны. Распространенность каждого неврологические проявления вычислено путем подсчета как прошлых и настоящих проявлениях. Мы также провели анализ чувствительности, расчет распространенности каждого неврологические проявления, как описано выше, в группе пациентов, имея в наличии данные, как исходно, так и после 2-летнего наблюдения. Мы сравнили пациентов с ПНС и/или проявлений ЦНС, либо прошлое и/или настоящее, для пациентов с неврологическими проявлениями в любое время. С появлением новых неврологических проявлений, определяемых как отсутствовавших в базе данных и присутствует в любой момент в течение первого года наблюдения был рассчитан на основании всех пациентов, для которых соответствующие данные были доступны. Мы использовали точный тест Фишера для сравнения, у пациентов с имеющимися данными при включении и после 2 лет, заболеваемость в течение 2 лет между группами С и без неврологических проявлений до начала исследования и/или на исходном уровне. Значения ESSDAI вычислено, используя все детали и без ПНС и ЦНС предметы были сравнены между пациентами с и без неврологических проявлений (как определено выше). Пациентов с системными поражениями были определены как пациенты, у которых был ESSDAI >0 и пункты не были связаны только с наличием биологических отклонений. Затем были рассчитаны средние оценки домена ESSDAI у пациентов с и без неврологических проблем. Результаты Исследование пациентов Из 395 пациентов включен в ASSESS когорту, 392 уже имели исходные данные, в том числе 359 с данными о неврологические проявления в течение первого года. Остальные 33 больных (8,4%), 27 не имеют клинических данных вообще и 6 неврологических сведения о первый год; последние неврологические проявления присутствовали у 5 и отсутствовали у 28. На рисунке 1 представлен график потока пациентов. Средний период наблюдения составил 33.9 (±19.9) месяцев у 392 пациентов. 1 Рис 1 График потока пациентов (ЦНС, центральной нервной системы; М-месяц; НС-нервная система; ПНС-периферическая нервная система CNS, central nervous system; M, month; NS, nervous system; PNS, peripheral nervous system). Демографические и клинические характеристики в зависимости от исходного неврологического профиля В таблице 1 представлены основные характеристики по четырем группам, определяемым на основе базового неврологического профиля: любое неврологическое вовлечение, вовлечение ПНС, ЦНС участия или отсутствие неврологических проблем. Из 392 больных, 367 (94%) женщин и 25 (6%) были мужчинами. Средний возраст при постановке диагноза составил 51±12 лет (17-82 диапазона). Средняя ESSDAI составил 5,3±5.6 (диапазон 0-31). По сравнению с группой без неврологических проявлений, в группе с неврологическими проявлениями существенно большей активности заболевания (p<0,001) и достоверно выше доля пациентов, принимающих глюкокортикоиды (р<0,001), иммуносупрессивных/иммуномодулирующие препараты (р<0,001), или ритуксимабом (р=0,004) и/или васкулита (р<0,001). Положительный тестирование на анти-SSA и анти-Шегрена синдром B ((anti-SSB) антитела были связаны с неврологическими проявлениями (р=0,012 и р=0,018, соответственно). Сведения о лечении или сопутствующие заболевания не были доступны для некоторых пациентов. Эти две группы существенно не различались по возрасту начала симптомов или возраст на момент диагностики пСШ. Из 53 пациентов с криоглобулинемией, 1 было моноклональные, 17 смешанных, 26 поликлональных и 9 неопределенных криоглобулинемия. Таблица 1 Характеристика пациентов с pSS включенных в ASSESS когорту 2 пСШ-I, пСШII, а пСШ-III: в пСШ пациентов с легкой, средней и дополнительной MSG поражений основана на гистологической классификации, соответственно; СОЭ: нормальный диапазон 0-20 мм/ч, РФ: нормальный диапазон 0-20 ед/Л, С3: нормальном диапазоне 75-140 мг/дл, С4: нормальный диапазон-10-40 мг/л, гипергаммаглобулинемия: уровень IgG > 20 г/л и NA: не применимо. Статистический анализ проводился между больных с пСШ-II и у пациентов с пСШ-I, или пациентов с пСШ-III и у больных с пСШ-II или пСС-я (пСШ-II + пСШ-I).   Преобладание периферических и центральных неврологических проявлений На базовом уровне, 74/392 (18.9%) пациентов имели в прошлом или настоящем неврологические проявления, в том числе 63/392 (16.1%) с поражением ПНС и 14/392 (3.6%) с поражением ЦНС. В таблице 2 представлены показатели распространенности ПНС до и во время исходного визита. Наиболее распространенным проявлением ПНС был чисто сенсорная нейропатия (п=36, 9.2%), далее следуют сенсомоторная нейропатия (п=21; 5. 3%).Нейропатия (ганглиопатия) присутствовала только в 2 (0.6%) пациентов. Среди пациентов с проявлениями ПНС, 53 был только один тип (84.1%), 9 двух видов (14,3%) и 1 три типа (1.6%). В анализ чувствительности, в группе пациентов, имея в наличии данные, как исходно, так и после 2-летнего наблюдения, распространенность составила 19,2%, неврологических проявлений (69/359), в том числе 16,4% для ПНС проявлениях (59/359), 3.6% для ЦНС проявлениях (13/359), 9.7% для чисто сенсорная нейропатия (35/359), 5.3% для сенсомоторной нейропатии (19/359), 0,6% для нейропатия (2/359), 1,1% за вовлечение черепных нервов (4/359), 1,4% – для полинейропатии (5/359), 1.1% для сложного мононеврита (4/359) и 0,3% для полирадикулоневропатия (1/359). Таблица 2 Периферические поражения нервной системы до и при включении   Table 2 Peripheral nervous system involvement before and at inclusion
Involvement Before inclusion At inclusion Total
Pure sensory neuropathy 10 (2.5%) 26 (6.6%) 36 (9.2%)
Sensorimotor neuropathy 4 (1%) 17 (4.3%) 21 (5.3%)
Neuronopathy 1 (0.3%) 1 (0.3%) 2 (0.6%)
Cranial nerve involvement 2 (0.6%) 2 (0.6%) 4 (1.3%)
Polyneuropathy 1 (0.3%) 4 (1%) 5 (1.3%)
Mononeuritis multiplex 4 (1%) 1 (0.3%) 5 (1.3%)
Polyradiculoneuropathy 1 (0.3%) 0 1 (0.3%)
  • The data are n (%) of patients.
  Проявления поражения Центральной нервной системы и вовлечения черепных нервов Проявления со стороны ЦНС отмечались у 14 пациентов, в том числе 1 с менингитом, 5 с припадками эпилепсии, 5 с церебральным васкулитом и 3 с поперечным миелитом. В таблице 3 описаны у пациентов с проявлениями ЦНС другие, чем судороги и вовлечение черепных нервов. Таблица 3 Особенности у 14 пациентов с поражением центральной нервной системы и/или вовлечения черепных нервов   Table 3 Features in the 14 patients with central nervous system and/or cranial nerve involvement
Patient Sex/age (years) Symptoms and treatment
1 M/71 Involvement of the right fifth cranial nerve for 14 years despite pharmacological treatment.
2 M/47 Involvement of both fifth cranial nerves and of the optic nerve
3 F/80 Involvement of the right fifth cranial nerve that resolved with gabapentin treatment
4 M/64 Cerebellar syndrome with cerebral MRI showing persistent multiple hyperintensities despite glucocorticoids, cyclophosphamide, mycofenolate mofetil and rituximab
5 M/53 Urinary retention suggesting transverse myelitis; uninformative spinal-cord MRI; resolution with cyclophosphamide therapy
6 F/35 C4-C5 myelitis, normal cerebrospinal fluid, improvement with pulsed glucocorticoids, but persistent lower-limb dysesthesia
7 M/63 D6-D8 myelitis with proprioceptive ataxia and lower-limb paresis; improvement with glucocorticoids and cyclophosphamide but residual abnormalities
8 F/49 C6-C7 myelitis with right lower-limb paresis confirmed by EMG and MRI; partial regression with glucocorticoids and cyclophosphamide
9 F/60 Right hemiparesis, left homonymous hemianopsia, dizziness, multiple hyperintensities by cerebral MRI, no embolic heart disease
10 F/61 Headaches, acute-phase reactant elevation, hemiparesis, cerebellar involvement, multiple MRI lesions, irreversible sequelae complicated with vascular dementia despite treatment with glucocorticoids and cyclophosphamide
11 F/57 Two episodes of stroke (cerebellar and optic artery) and sudden deafness with no cardiovascular risk factor
12 F/52 Lymphocytic meningitis at diagnosis with no detectable infectious and other autoimmune cause; resolution after glucocorticoid therapy for 2 years; no relapse
13 F/66 Involvement of the second and third branches of the left fifth cranial nerve, treated with clonazepam
14 F/51 Dizziness, vertigo, sudden deafness, optic neuritis with multiple cerebral MRI lesions; glucocorticoids and antimalarial drugs; persistent dizziness but no relapse
  • EMG, electromyography.
Обзор болезни этих пациентов показало, что наиболее распространенным терапевтическим подходом для тяжелых проявлений ЦНС (то есть, церебральный васкулит и поперечный миелит) сочетание глюкокортикоидов и циклофосфамидом терапии. Полного разрешения тяжелых неврологических нарушений было редко достигается и улучшения были получены лишь эпизодически. Ритуксимаб был использован у 1 пациента, который получил четыре инъекции по обычному графику для васкулита. МРТ головного мозга или спинного мозга была выполнена у всех пациентов. У пациентов с церебральным васкулитом, головного мозга, МРТ показало обширный высокой интенсивности сигнала в белом веществе. Пациенты с поперечным миелитом не постоянно имеют высокие интенсивности сигналов спинного мозга МРТ; когда этот признак отсутствует, диагноз основывался на сочетании типичных клинических и электродиагностические особенности. Как и ожидалось, вовлечение черепных нервов, как правило, поражает V тройничного черепных нервов и лечилось стандартной фармакотерапии. Новые неврологические проявления: распространенность и связь с предшествующими неврологическими поражениями В течение первого года наблюдения в ASSESS группы, у 13 пациентов наблюдались новые неврологические проявления, в том числе 8, который развилась чисто сенсорная нейропатия, 3 нейропатия, 1 сенсомоторной невропатией, 3 вовлечение черепных нервов, энцефалит и другие 1 1 центральной нервной системы проявления. Три пациента имели более чем одно из проявлений. Ежегодные показатели заболеваемости составил 3,6% в год. Во второй, третий и четвертый лет наблюдения, соответственно 12, 6 и 4 пациентов испытывали новые неврологические проявления. Из 35 пациентов, 16 имели, а 19 не имели анамнеза неврологических проблем. Сведения о неврологические проявления в течение первых 2 лет 242 пациентов (37 с и 195 без неврологических проявлений). Из 25 пациентов, у которых появились неврологических проявлений в течение первых 2 лет наблюдения, 12 имели и 13 не имели, анамнеза предшествующих неврологических проблем. Новые неврологические проявления были значительно более распространены среди пациентов с, чем без предварительных неврологических расстройства: 32.4% (12/37) против 6,7% (13/195) (ОР=3.918 (95% ди 1.91 до 8,05); р<0,001). Значения ESSDAI, неврологические расстройства и системные проявления Проявления ПНС вклад в значение ESSDAI в 35/379 (9.2%) пациентов, в том числе 1 с высокой, 18-с умеренным и 16-с низкой активностью заболевания. Проявления со стороны ЦНС способствовали значение ESSDAI в 8 (2.1%) пациентов, в том числе 2 с высоких и 6 с умеренной активностью заболевания. В среднем, пациенты с и без неврологических проявлениях соответственно 1.8±1.2 и 1.2 ±1.1 ESSDA Iиндекса (р<0,0001). Средняя ESSDAI у пациентов с и без неврологических проблем составил 9,4±6,8 и 4.3±4.8 соответственно (p <0.001). Эта разница ESSDAI уже не была значимой после учета точек способствует ПНС и проявления ЦНС (4.9±4,4 и 4,3±4.8 соответственно). На рис. 2, показал, что распределение точек в разных областях, ESSDAI у больных с неврологическими проявлениями и у лиц с системной вовлеченности, но без никаких неврологических проявлений. У пациентов с неврологическими проявлениями, чуть меньше половины баллов были предоставлены не неврологических системных проявлений. У пациентов без неврологических проявлений, дыхательной и суставной проявления составляли большую часть системных проявлений. Рис. 2 3 Распределение баллов (%) по домены ESSDAI у больных с неврологическими участие и у тех без неврологического системного вовлечения. ЦНС, центральной нервной системы; ESSDAI, синдром индекса активности болезни EULAR Шегрена; ПНС-периферическая нервная система. CNS, central nervous system; ESSDAI, EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index; PNS, peripheral nervous system Обсуждение Распространенность неврологических проявлений во французской когорте 392 пациентов с пСШ составил 18,9%. ПНС был задействован гораздо чаще, чем ЦНС (16.1% и 3,6% пациентов, соответственно). Эти результаты согласуются с предыдущими сообщениями о том, что около 20% пациентов с пСШ есть неврологические проявления. Тем не менее, несколько исследований были как большие, как наши исследования. В 2013 году испанский изучение системного участия в 921 пациентов с пСШ нашли поражения ПНС и ЦНС в течение периода наблюдения в 10,4% и 2,7% пациентов, соответственно. Явное несоответствие между этими выводами и наша, может быть отнесена за счет использования в испанском исследовании ESSDAI для определения неврологических проблем, а не конкретный список неврологических проявлений у CRF, используемые в нашем исследовании. Поэтому прошлое или малозаметные неврологические проявления могут быть недооценены в предыдущем исследовании. С другой стороны, ограничения нашего метода сбора данных включают в себя необходимость хорошего вспомнить о прошлых проявлениях и ограниченное число проявлений, перечисленных в CRF (7 ПНС и 7 ЦНС проявления). Нейропатия кажется редким, как только двое больных данной патологии в начале исследования. Однако, в течение первого года наблюдения, нейропатия была диагностирована у трех пациентов. Эти новые диагнозы могут быть связаны с рядом процессов и отсутствие необходимости визуализации или гистологические доказательства диагностировать нейропатию в соответствии с критериями в CRF. Двоим из этих пациентов была проведена электромиография. Проявления со стороны ЦНС в пСШ, получают все большее внимание исследователей. Однако характер проявления ЦНС считается широко варьируется. Таким образом, некоторые исследования сосредоточены на поперечных миелите или одиночных проявлениях, тогда как другие считаются широкий спектр  таких отклонения от менингоэнцефалита к когнитивной дисфункции. Неврологические проявления вызванны к, а не одновременно с, пСШ должны быть лучше определены. Проявления со стороны ЦНС изученные в нашем исследовании были церебральный васкулит, судороги, инсульты, поперечный миелит, менингит, энцефалит и менингоэнцефалит. Ни один пациент не имел энцефалит или менингоэнцефалит, и только один был менингит. Хотя этот последний пациент имел клинические и биологические особенности убедительным свидетельством лимфоцитарный менингит и ответил на иммуносупрессивную терапию препарата, причинная связь между менингитом и пСШ остается дискуссионным. В целом, лишь немногие из 14 пациентов с проявлениями ЦНС имели причинно-следственная связь пСШ поддержанне вескими аргументы (например, визуализирующие исследований или криоглобулинемия). Например, наш пятый пациент, имевший почечной дисфункцию, сделали МРТ, которая не подтвердила. В таких случаях диагнозы полагаться только на клинические аспекты и частично на эффект после иммуносупрессивной терапии. Это подчеркивает сложность установления причинно-следственной связи между центральной нервной системы и проявлений пСШ. Тем не менее, миелит, детский церебральный васкулит и пСШ достаточно редки, что наличие либо неврологические проявления и пСШ у одного и того же больного, вероятно, указывает на причинно-следственную связь. Два недавних исследования показали различия в распространенности ЦНС проявлений у больных с пСШ, а именно: 67.5% (81/120) и 5,8% (25/424). Эта разница, вероятно, объясняется, в частности, набором пациентов в ревматологии отдела в исследовании с низкой распространенностью и неврология/психиатрия отделение в исследовании с высокими показателями. Кроме того, характер проявления отличались в двух исследованиях. Ревматологи признают моторные и/или сенсорные дефициты, афазия, судороги, синдром ствола мозга, мозжечка синдром, острая или подострая энцефалопатия, когнитивные расстройства, психических патологий, миелит, нейрогенный мочевой пузырь, Нижний моторные неврона заболевание, Броун-Секара синдром, нейропатия зрительного нерва и рассеянный склероз, как заболевание. В отличие от этого, нейропсихиаторы протоколируют полинейропатия, нейропатическая боль, боль при миопатических, фибромиалгия, гиперкинезы, судорожные припадки, мозжечковые знаки, сенсорные нарушения, пирамидные симптомы, оптикомиелит,  менингоэнцефалит, повышенная утомляемость, головная боль, психические расстройства и когнитивные нарушения. Оба исследования собрали очень подробная информация на различные симптомы, тогда как мы сосредоточились на синдромы и, следовательно, имеют меньше деталей о клинических проявлениях. Наши результаты схожи с теми, сообщили в исследовании опубликовано Massara et al., которые сообщили о 5% пациентов, имеющих патологию ЦНС. Высокая распространенность в психоневрологическом исследовании является, вероятно, связаны с широкого определения проявлений, которые являются общими при пСШ( e.g,, например усталость, головная боль). В ESSDAI является утвержденным инструментом для оценки активности пСШ и прогнозирования, в комбинации с иммунологическими маркерами, риск смерти, связанного с пСШ. В нашем исследовании, средняя ESSDAI был выше в группе с неврологическими проявлениями, но уже не было существенной разницы, если только не неврологических системных проявлений были использованы для определения ESSDAI. Неврологические элементы в ESSDAI не охватывают весь спектр неврологических проявлениях, отмеченных при пСШ. Последние неврологических проявлений были рассмотрены в нашем исследовании, но, когда они полностью устранены, не влияют на значение ESSDAI. Например, пациент номер три была история вовлечения черепных нервов успешно лечить габапентином, что способствовало отсутствие баллов ESSDAI. То же самое произошло для пациента Номер 12, у который исчезли симптомы после окончания 2-летнего лечения менингита. У пациентов с неврологическими участия, значения ESSDAI, полученных без учета вопросов, связанных с ПНС и/или проявления ЦНС были выше, чем у пациентов без системных проявлений, что предполагает связь между неврологическими и другими системными проявлениями пСШ. Подобные ассоциации были отмечены среди других системных проявлений, таких как мышечные, почечные, кожные, органов дыхания, желез, суставов и лимфатических узлов. Наше исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, все учебные центры были во Франции. Однако, когорты из других частей Европы имели сходную распространенность неврологических проявлений 15-20%. Во-вторых, неврологические проявления были определены на основе критериев, в частности, ввиду отсутствия четкого определения пСШ-неврологические проявления. Семь проявлений поражения ПНС и семь ЦНС описано в CRF покрыта большая часть неврологических проявлениях, имеющихся при пСШ. Тем не менее, небольшая часть таких проявлений, возможно, были упущены. Наконец, наш обзор диаграмм пациентов с поражением ЦНС или вовлечение черепных нервов содержит интересную информацию о природе и лечении этих патологий, но наше исследование акций с другими слишком малого количества пациентов с проявлениями ЦНС, позволяющие однозначным выводам. Семь семь проявлениях ПНС и ЦНС описано в ОФД покрыта большая часть неврологических проявлениях видел в ПСС. Тем не менее, небольшая часть таких проявлений, возможно, были упущены. Наконец, наш обзор диаграмм пациентов с поражением ЦНС или вовлечение черепных нервов содержит интересную информацию о природе и лечении этих патологий, но наше исследование ограничено слишком малым количеством пациентов с проявлениями ЦНС, позволяющие однозначным выводам. Наше исследование также имеет сильные стороны, в том числе большого количества больных (395), достаточном для оценки наиболее распространенных неврологических проявлений и хорошей репрезентативности с учетом распределения центров интеграции (15) по всей Франции. Большинство пациентов (359/395) контрольно наблюдались дольше, чем 1 год и более половины имели информации о неврологические проявления после 2-летнего наблюдения. Совпадения между нашими находками и маленькими французскими когортных исследований и больших европейских исследований поддерживает наши данные о распространенности. Таким образом, около 20% пациентов имеют неврологических проявлений пСШ, 5% ЦНС проявлений и 15% ПНС проявлениях. В заключение, неврологические проявления часто встречаются в пСШ, при этом примерно 20% страдающих пациентов. Участие ПНС гораздо чаще, чем поражение ЦНС, хотя последние могут вызывать серьезные заболевания. Чисто сенсорные и сенсомоторные нейропатии являются наиболее частыми проявлениями ПНС. Развитие новых неврологических проявлений был более распространено среди пациентов с первичным неврологическим поражением. СПРАВОЧНЫЕ МАТЕРИАЛЫ EULAR индекс активности заболевания при синдроме Шегрена: развитие консенсуса системного показателя активности заболевания для первичного синдрома Шегрена (2010г) EULAR Sjögren’s syndrome disease activity index: development of a consensus systemic disease activity index for primary Sjögren’s syndrome (Ann Rheum Dis 2010; 69:1103–9)
  1. Raphaèle Seror1,2,3,4,5,
  2. Philippe Ravaud1,2,3,
  3. Simon J Bowman6,
  4. Gabriel Baron1,2,3,
  5. Athanasios Tzioufas7,
  6. Elke Theander8,
  7. Jacques-Eric Gottenberg9,
  8. Hendrika Bootsma10,
  9. Xavier Mariette4,5,
  10. Claudio Vitali11
  11. on behalf of the EULAR Sjögren’s Task Force
Таблица 3 EULAR индекс активности болезни (ESSDAI при Синдром Шегрена): общие(доменные)  и  отдельные определения и их значимость
Определение (домен)/значимость уровень активности Описание
Конституционный [3] нет = 0 отсутствие следующих симптомов
Исключение лихорадки инфекционного происхождения и добровольного похудания Низкий = 1 легкой или периодическое повышение температуры (37.5–38.5°с)/ночная потливость и/или непреднамеренная потеря веса 5-10% массы тела
Умеренная = 2 тяжелая лихорадка (>38.5°с)/ночная потливость и/или непреднамеренная потеря веса >10% массы тела
Лимфаденопатия [4 нет = 0 отсутствие следующих функций
Исключение инфекций низкая = 1 Лимфаденопатия ≥1 см в любой узловой области или ≥2 см в паховой области
Умеренная = 2 Лимфаденопатия ≥2 см в любой узловой области или ≥3 см в паховой области, и/или спленомегалия (клинически пальпируемая или начисленных по визуализации)
Высокий уровень = 3 Существующее злокачественные В-клеточные пролиферативные расстройства
Железы [2] Нет = 0 отсутствие припухлости желез
Исключение из камня или инфекция Низкий =1 небольшие железистые опухоли с увеличением околоушных СЖ (≤3 см), или изолированное припухлость поднижнечелюстные и слезные
Умеренная = 2 крупные железистые опухоли с увеличением околоушных СЖ (>3 см), или существенный поднижнечелюстные и слезные отек
Суставы [2] Нет = 0 отсутствие активного вовлечения суставов
Исключение остеоартроза низкий=1 Артралгия в суставах рук, запястий, лодыжек и ног сопровождается утренняя скованность (>30 мин)
Умеренная = 2 1-5 (от 28 общий счет) синовит
Высокий уровень = 3 ≥6 (от 28 общий счет) синовит
Кожа [3] нет = 0 отсутствие активного участия кожи
Оценка, как ‘нет активности’ стабильные длительные проявления, связанные с повреждением низкая =1 эритема multiforma (мультиформная)
Умеренная = 2 Ограниченный кожный васкулит, в том числе уртикарной васкулит, или пурпура, ограниченная ноги и лодыжке, или подострой кожной волчанки
Высокая = 3 диффузный кожный васкулит, в том числе и уртикарными васкулитами, диффузными или пурпура, или язвы, связанные с васкулитом
Легких [5] Нет =0 отсутствие активного вовлечения легких
Оценка, как ‘нет активности’ стабильные длительные проявления, связанные с повреждением, или респираторные проявления, не связанные с заболеванием (табака и т. д.), низкий=1 настойчивый кашель или вовлечение бронхов без рентгенологических изменений на рентгенограммах, радиологического или КТВР признаков интерстициального заболевания легких с одышкой и нормальной функции легких тест
Умеренная = 2 умеренно активный легочный проявления, в виде интерстициальные заболевания легких по результатам КТВР с одышкой на нагрузке (NHYA II) или аномальные легочные функциональные пробы ограничивается 70%>dlco ≥40% или 80%>ФЖЕЛ≥60%
Высокая = 3 очень активными легочные проявления, такие как интерстициальные болезни легких по результатам КТВР с одышкой в состоянии покоя (NHYA III и IV) или с нарушением функции легких тестов dlco себя <40% или ФЖЕЛ <60%
Почек [5] Нет = 0 отсутствие активного вовлечения почек при протеинурии <0,5 г/сут, без гематурии, лейкоцитурия нет, нет ацидоза, или длительный стабильный протеинурия в результате повреждения
Оценка, как ‘нет активности’ устойчивые длительные проявления, связанных с повреждением и поражением почек, не связанные с заболеванием. Низкая = 1 свидетельствует о слабой активный поражение почек, ограниченный канальцевый ацидоз без почечной недостаточности и вовлечением капилляров с протеинурией (между 0.5 и 1 г/сутки) без гематурии или почечной недостаточностью (СКФ ≥60 мл/мин)
Если выполнялась биопсия, пожалуйста, в первую очередь определите активность, которой основана на гистологической характеристиках
Умеренная = 2 умеренно активный поражение почек, такие как тубулярный ацидоз при почечной недостаточности (СКФ <60 мл/мин) или вовлечением капилляров с протеинурией между 1 и 1,5 г/сутки и без гематурии или почечной недостаточностью (СКФ ≥60 мл/мин) или гистологически экстра-мембранный гломерулонефрит или значимый интерстициальный лимфоидный инфильтрат
Высокая = 3 очень активного вовлечения почек, такие как с поражением клубочков протеинурия >1.5 г/сутки или гематурия, или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин), или гистологически пролиферативного гломерулонефрита или cryoglobulinaemia, связанные с поражением почек
Мышечная система [6] нет = 0 отсутствие активного участия мышц
Исключение слабости из-за кортикостероидов низкий=1 Легкая активность миозита показано ненормальным ЭМГ или биопсии без слабости и креатинкиназы (N<CK≤2N)
Умеренная = 2 умеренно активный миозит подтверждается ненормальным ЭМГ или биопсии с слабость (максимальный дефицит 4/5), или повышенный уровень креатинкиназы (2N<CK≤4N)
Высокий уровень = 3 очень активный миозит по данным аномальные ЭМГ или биопсии с слабостью (≤дефицит 3/5) или повышенный уровень креатинкиназы (>4N)
ПНС [5] Нет = 0 отсутствие активного участия ПНС
Оценка, как ‘нет активности’ устойчивые длительные проявления, связанных с повреждением или вовлечением ПНС не связанные с заболеванием низкий=1   Легкое активность вовлечения периферической нервной системы, как чисто сенсорная аксональная полиневропатия подтвержденная NCS или тройничного (V) невралгии
Умеренная = 2 Умеренная активность вовлечения периферической нервной системы, показанной NCS, таких как аксональная сенсомоторная невропатия с максимальным моторным дефицит 4/5, чисто сенсорная невропатия с наличием cryoglobulinamic васкулит, ganglionopathy с симптомами ограничивается слабой/умеренной атаксии, воспалительная демиелинизирующая полинейропатия CIDP) с легкими функциональными нарушениями (максимальная автотранспортных дефицит 4/5 или умеренная атаксия)
Или вовлечение черепных нервов периферического происхождения (за исключением тройничного (V) невралгии)
Высокая = 3 Высокая активность ПНС участия показанной по NCS, таких как аксональная сенсомоторная невропатия с мотором дефицит ≤3/5, периферических нервов участия из-за васкулита (mononeuritis мультиплекс и т. д.), тяжелой атаксией вследствие ganglionopathy, воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (CIDP) с выраженными функциональными нарушениями: двигательные дефицит ≤3/5 или тяжелой атаксией
ЦНС [5] Нет = 0 отсутствие активного участия ЦНС
Оценка, как ‘нет активности’ устойчивые длительные проявления, связанных с повреждением или ЦНС вовлечением не связанные с заболеванием низкий=1 умеренно активный ЦНС функций, таких как черепно-мозговых нервов вовлечения центрального происхождения, неврит зрительного нерва и рассеянный склероз-как симптомокомплекс с признаками ограничивается чисто сенсорных дефектов или подтверждения когнитивных нарушений
Высокая = 3 очень высокая активность проявлений ЦНС поражений, таких как церебральный васкулит с нарушением мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака, судороги, поперечный миелит, лимфоцитарный менингит, рассеянный склероз-подобный синдром с моторным дефицитом
Гематологические [2] Нет = 0 отсутствие аутоиммунные цитопении
Для анемии, нейтропения и тромбоцитопения, необходимо учитывать только аутоиммунную цитопения низкий = 1 Цитопении, аутоиммунных происхождения с нейтропенией (1000<нейтрофилов<1500/мм3) и/или анемия (10<гемоглобин <12 г/дл), и/или тромбоцитопения (100000<тромбоцитов<150000/мм3)
Или лимфопения (500<лимфоцитов<1000/мм3)
Исключение витамина или железодефицитной, медикаментозной цитопении умеренная = 2 Цитопении, аутоиммунных происхождения с нейтропенией (500≤нейтрофилов≤1000/мм3) и/или анемия (8≤гемоглобина≤10 г/дл), и/или тромбоцитопения (50000≤тромбоцитов≤100000/мм3)
Или лимфопения (≤500/мм3)
Высокая = 3 Цитопении, аутоиммунных происхождения при нейтропении (нейтрофилов <500/мм3) и/или анемия (гемоглобин <8 г/дл) и/или тромбоцитопении (тромбоциты <50000/мм3)
Биологические [1] Нет = 0 отсутствие какого-либо из следующих биологических проявлений
низкий=1 Клоновых компонент и/или hypocomplementaemia (низкий С4 или С3 или CH50) и/или hypergammaglobulinaemia или высокий уровень IgG между 16 и 20 г/л
Умеренная = 2 наличие cryoglobulinaemia и/или hypergammaglobulinaemia или высокий уровень иммуноглобулина G >20 г/л, и/или недавно начавшийся hypogammaglobulinaemia или недавнее снижение уровня иммуноглобулина G (<5 г/л)
 
  • CIDP, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy ХВДП хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия; CK, creatine kinase КРЕАТИНКИНАЗА, креатинкиназа; CNS, central nervous system ЦНС, центральной нервной системы; ; DLCO, diffusing CO capacity диффузное содержание СО; EMG, electromyogram ЭМГ, электромиограмма; EULAR, European League Against Rheumatism Европейская Лига против ревматизма; Ф FVC, forced vital capacity ЖЕЛ, форсированная жизненная емкость; GFR, glomerular filtration rate СКФ скорость клубочковой фильтрации; Hb, haemoglobin гемоглобина, гемоглобина; highresolution computed tomography КТВР высокого разрешения компьютерная томография; IgG, immunoglobulin G иммуноглобулина G, иммуноглобулина G; NCS, nerve conduction studies НК, нервной проводимости исследований; NHYA, New York Heart Association classification; NHYA, Нью-Йоркской Ассоциации сердца классификация; Plt, platelet тромбоцитов; peripheral nervous system.ПНС-периферическая нервная система.
Table 3 The EULAR Sjögren’s syndrome disease activity index (ESSDAI): domain and item definitions and weights
Domain [weight] Activity level Description
Constitutional [3] No = 0 Absence of the following symptoms
 Exclusion of fever of infectious origin and voluntary weight loss Low = 1 Mild or intermittent fever (37.5–38.5°C)/night sweats and/or involuntary weight loss of 5–10% of body weight
Moderate = 2 Severe fever (>38.5°C)/night sweats and/or involuntary weight loss of >10% of body weight
Lymphadenopathy [4] No = 0 Absence of the following features
 Exclusion of infection Low = 1 Lymphadenopathy ≥1 cm in any nodal region or ≥2 cm in inguinal region
Moderate = 2 Lymphadenopathy ≥2 cm in any nodal region or ≥3 cm in inguinal region, and/or splenomegaly (clinically palpable or assessed by imaging)
High = 3 Current malignant B-cell proliferative disorder
Glandular [2] No = 0 Absence of glandular swelling
 Exclusion of stone or infection Low =1 Small glandular swelling with enlarged parotid (≤3 cm), or limited submandibular or lachrymal swelling
Moderate = 2 Major glandular swelling with enlarged parotid (>3 cm), or important submandibular or lachrymal swelling
Articular [2] No = 0 Absence of currently active articular involvement
 Exclusion of osteoarthritis Low = 1 Arthralgias in hands, wrists, ankles and feet accompanied by morning stiffness (>30 min)
Moderate = 2 1–5 (of 28 total count) synovitis
High = 3 ≥6 (of 28 total count) synovitis
Cutaneous [3] No = 0 Absence of currently active cutaneous involvement
 Rate as ‘no activity’ stable long-lasting features related to damage Low =1 Erythema multiforma
Moderate = 2 Limited cutaneous vasculitis, including urticarial vasculitis, or purpura limited to feet and ankle, or subacute cutaneous lupus
High = 3 Diffuse cutaneous vasculitis, including urticarial vasculitis, or diffuse purpura, or ulcers related to vasculitis
Pulmonary [5] No =0 Absence of currently active pulmonary involvement
 Rate as ‘no activity’ stable long-lasting features related to damage, or respiratory involvement not related to the disease (tobacco use, etc) Low = 1 Persistent cough or bronchial involvement with no radiographic abnormalities on radiography Or radiological or HRCT evidence of interstitial lung disease with no breathlessness and normal lung function test
Moderate = 2 Moderately active pulmonary involvement, such as interstitial lung disease shown by HRCT with shortness of breath on exercise (NHYA II) or abnormal lung function tests restricted to 70%>DLCO≥40% or 80%>FVC≥60%
High = 3 Highly active pulmonary involvement, such as interstitial lung disease shown by HRCT with shortness of breath at rest (NHYA III, IV) or with abnormal lung function tests DLCO<40% or FVC<60%
Renal [5] No = 0 Absence of currently active renal involvement with proteinuria <0.5 g/day, no haematuria, no leucocyturia, no acidosis, or long-lasting stable proteinuria due to damage
 Rate as ‘no activity’ stable long-lasting features related to damage and renal involvement not related to the disease. Low = 1 Evidence of mild active renal involvement, limited to tubular acidosis without renal failure or glomerular involvement with proteinuria (between 0.5 and 1 g/day) and without haematuria or renal failure (GFR ≥60 ml/min)
 If biopsy has been performed, please rate activity based on histological features first
Moderate = 2 Moderately active renal involvement, such as tubular acidosis with renal failure (GFR <60 ml/min) or glomerular involvement with proteinuria between 1 and 1.5 g/day and without haematuria or renal failure (GFR ≥60 ml/min) or histological evidence of extra-membranous glomerulonephritis or important interstitial lymphoid infiltrate
High = 3 Highly active renal involvement, such as glomerular involvement with proteinuria >1.5 g/day or haematuria or renal failure (GFR <60 ml/min), or histological evidence of proliferative glomerulonephritis or cryoglobulinaemia-related renal involvement
Muscular [6] No = 0 Absence of currently active muscular involvement
 Exclusion of weakness due to corticosteroids Low = 1 Mild active myositis shown by abnormal EMG or biopsy with no weakness and creatine kinase (N<CK≤2N)
Moderate = 2 Moderately active myositis confirmed by abnormal EMG or biopsy with weakness (maximal deficit of 4/5), or elevated creatine kinase (2N<CK≤4N)
High = 3 Highly active myositis shown by abnormal EMG or biopsy with weakness (deficit ≤3/5) or elevated creatine kinase (>4N)
PNS [5] No = 0 Absence of currently active PNS involvement
 Rate as ‘no activity’ stable long-lasting features related to damage or PNS involvement not related to the disease Low = 1 Mild active peripheral nervous system involvement, such as pure sensory axonal polyneuropathy shown by NCS or trigeminal (V) neuralgia
Moderate = 2 Moderately active peripheral nervous system involvement shown by NCS, such as axonal sensorimotor neuropathy with maximal motor deficit of 4/5, pure sensory neuropathy with presence of cryoglobulinamic vasculitis, ganglionopathy with symptoms restricted to mild/moderate ataxia, inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) with mild functional impairment (maximal motor deficit of 4/5 or mild ataxia)
Or cranial nerve involvement of peripheral origin (except trigeminal (V) neralgia)
High = 3 Highly active PNS involvement shown by NCS, such as axonal sensorimotor neuropathy with motor deficit ≤3/5, peripheral nerve involvement due to vasculitis (mononeuritis multiplex, etc), severe ataxia due to ganglionopathy, inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) with severe functional impairment: motor deficit ≤3/5 or severe ataxia
CNS [5] No = 0 Absence of currently active CNS involvement
 Rate as ‘no activity’ stable long-lasting features related to damage or CNS involvement not related to the disease Low = 1 Moderately active CNS features, such as cranial nerve involvement of central origin, optic neuritis or multiple sclerosis-like syndrome with symptoms restricted to pure sensory impairment or confirmed cognitive impairment
High = 3 Highly active CNS features, such as cerebral vasculitis with cerebrovascular accident or transient ischaemic attack, seizures, transverse myelitis, lymphocytic meningitis, multiple sclerosis-like syndrome with motor deficit
Haematological [2] No = 0 Absence of auto-immune cytopenia
 For anaemia, neutropenia, and thrombopenia, only autoimmune cytopenia must be considered Low = 1 Cytopenia of auto-immune origin with neutropenia (1000<neutrophils<1500/mm3), and/or anaemia (10<haemoglobin<12 g/dl), and/or thrombocytopenia (100000<platelets<150000/mm3)
Or lymphopenia (500<lymphocytes<1000/mm3)
 Exclusion of vitamin or iron deficiency, drug-induced cytopenia Moderate = 2 Cytopenia of auto-immune origin with neutropenia (500≤neutrophils≤1000/mm3), and/or anaemia (8≤haemoglobin≤10 g/dl), and/or thrombocytopenia (50000≤platelets≤100000/mm3)
Or lymphopenia (≤500/mm3)
High = 3 Cytopenia of auto-immune origin with neutropenia (neutrophils <500/mm3), and/or or anaemia (haemoglobin <8 g/dl) and/or thrombocytopenia (platelets <50000/mm3)
Biological [1] No = 0 Absence of any of the following biological features
Low = 1 Clonal component and/or hypocomplementaemia (low C4 or C3 or CH50) and/or hypergammaglobulinaemia or high IgG level between 16 and 20 g/l
Moderate = 2 Presence of cryoglobulinaemia and/or hypergammaglobulinaemia or high IgG level >20 g/l, and/or recent onset hypogammaglobulinaemia or recent decrease of IgG level (<5 g/l)
  • CIDP, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; CK, creatine kinase; CNS, central nervous system; DLCO, diffusing CO capacity; EMG, electromyogram; EULAR, European League Against Rheumatism; FVC, forced vital capacity; GFR, glomerular filtration rate; Hb, haemoglobin; HRCT, high-resolution computed tomography; IgG, immunoglobulin G; NCS, nerve conduction studies; NHYA, New York Heart Association classification; Plt, platelet; PNS, peripheral nervous system.
Словарик