Наши посетители

Flag Counter

Карта посещений

Просмотров: 156

Опубликовано 6 апреля 2018 г

2018 update of the EULAR recommendations for the management of Behçet’s syndrome

Авторы:

Gulen Hatemi1, Robin Christensen2, Dongsik Bang3, Bahram Bodaghi4, Aykut Ferhat Celik5, Farida Fortune6, Julien Gaudric7, Ahmet Gul8, Ina Kötter9, Pietro Leccese10, Alfred Mahr11, Robert Moots12, Yesim Ozguler1, Jutta Richter13, David Saadoun14,15,16,17, Carlo Salvarani18, Francesco Scuderi19, Petros P Sfikakis20, Aksel Siva21, Miles Stanford22, Ilknur Tugal-Tutkun23, Richard West24, Sebahattin Yurdakul1, Ignazio Olivieri25, Hasan Yazici1Автор членство

Медицинские учреждения:

Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Cerrahpasa Medical School, Istanbul University, Istanbul, Turkey

Musculoskeletal Statistics Unit, The Parker Institute, Bispebjerg and Frederiksberg Hospital & Department of Rheumatology, Odense University Hospital, Copenhagen, Denmark

Department of Dermatology, Catholic Kwandong University International St. Mary’s Hospital, Incheon, Korea

Department of Ophthalmology, Pitié-Salpêtrière Hospital, Sorbonne University, Paris, France

Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Cerrahpasa Medical School, Istanbul University, Istanbul, Turkey

Centre for Clinical and Diagnostic Oral Sciences, Barts and the London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary University of London, and the London Behçet’s Centre, Barts Health London, London, UK

Department of Vascular Surgery, Pitié-Salpêtrière Hospital, Sorbonne University, Paris, France

Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Istanbul Faculty of Medicine, Istanbul University, Istanbul, Turkey

Department of Rheumatology, Immunology and Nephrology, Asklepios Clinic Altona, Hamburg, Germany

Rheumatology Institute of Lucania (IRel) and the Rheumatology Department of Lucania, San Carlo Hospital of Potenza and Madonna delle Grazie Hospital of Matera, Potenza and Matera, Italy

Department of Internal Medicine, Hospital Saint-Louis, Paris, France

National Behcet’s Syndrome Centre of Excellence, Aintree University Hospital, Liverpool, UK

Institute for Haematopathology Hamburg, Hamburg, Germany

Department of Inflammation-Immunopathology-Biotherapy, Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06, Paris, France

INSERM, Paris, France

CNRS, Paris, France

Department of Internal Medicine and Clinical Immunology, Centre de Référence des Maladies Auto-Immunes et Systémiques Rares, Centre de Référence des Maladies Auto-Inflammatoires, AP-HP, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris, France

Division of Rheumatology, Azienda USL-IRCCS di Reggio Emilia, University of Modena and Reggio Emilia, Modena and Reggio Emilia, Italy

Patient Research Partner, Catania, Italy

First Department of Propaedeutic and Internal Medicine & Rheumatology Unit, National Kapodistrian University of Athens Medical School, Athens, Greece

Department of Neurology, Cerrahpasa Medical School, Istanbul University, Istanbul, Turkey

Department of Ophthalmology, St. Thomas’ Hospital, London, UK

Department of Ophthalmology, Istanbul Faculty of Medicine, Istanbul University, Istanbul, Turkey

Patient Research Partner, Member of the UK Behcet’s Syndrome Society and Director of Behcets International, London, UK

Rheumatology Institute of Lucania (IRel) and the Rheumatology Department of Lucania, San Carlo Hospital of Potenza and Madonna delle Grazie Hospital of Matera, and the Basilicata Ricerca Biomedica (BRB) Foundation, Potenza and Matera, Italy

Для связи:

Dr Gulen Hatemi, Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Cerrahpasa Medical School, Istanbul University, Istanbul 34098, Turkey; gulenhatemi@yahoo.com

Аннотация

У больных с синдромом Бехчета Behçet’s syndrome (BS) были изучены несколько новых методов лечения с разными механизмами действия. Цель текущих усилий заключается в обновлении рекомендаций в свете этих новых данных под эгидой Постоянного комитета Европейской лиги против ревматизма (EULAR) по клинической работе. Была создана Целевая группа, которая включала BS эксперты разных специальностей, включая внутренней медицины, ревматологии, офтальмологии, дерматология, неврология, гастроэнтерология, медицины здоровья полости рта и сосудистой хирургии, а также методиста, социальных работников, двух пациентов и два стипендиата отвечающих за систематический поиск литературы. Вопросы исследования были определены с использованием Delphi подхода. EULAR стандартизированные оперативные процедуры был использован в качестве основы. Результаты обзора литературы систематического были представлены Целевой группе во время встречи. Предыдущие рекомендации были изменены или были сформированы новые рекомендации после тщательного обсуждения, после голосования. Рекомендации по вопросам медицинского ведения поражения кожно-мышечных, суставов, глаз, сосудов, неврологических и желудочно-кишечного тракта поражений при BS были изменены; были добавлены пять общих принципов и новую рекомендацию о хирургическое лечение поражения сосудов. Эти обновленные, научно обоснованные рекомендации призваны помочь врачам в лечении больных с BS. Они также пытаются подчеркнуть недостатки имеющихся клинических исследований с целью разработки повестки дня для дальнейших приоритетов в исследованиях.

Введение

Синдром Бехчета (BS) является системным вариабельным васкулитом сосудов, который вовлекает кожу, слизистую оболочку, суставы, глаза, артерии, вены, нервную систему и желудочно-кишечный тракт. Врачи из нескольких различных дисциплин участвуют в лечении пациентов с BS. Болезнь имеет географические различия в клинических проявлениях. Таким образом мультицентровое сотрудничество экспертов различных специальностей и из разных частей мира необходимы для оптимизации рекомендации для управления BS.

Первые рекомендации Европейской лиги против ревматизма (EULAR) по ведению болезни Бехчета, которые были опубликованы в 2008 году получил большой интерес и помогли врачам различных дисциплин, в лечении пациентов с BS. В то время в общей сложности девять рекомендаций были сформированы после обзора литературы, среды программирования Delphi и двух консенсус совещаний экспертов целевой группы, которая включала ревматологов, врачей-офтальмологов, дерматологи, невролог и пациента. В пяти из девяти рекомендаций, была сила рекомендации были ‘D’, указывающая, что она была основана лишь на мнениях экспертов для большинства или по крайней мере частью рекомендации.

Целевая группа считает, что существует необходимость обновления эти рекомендации, как там было несколько соответствующих новых публикаций и данные новых исследований были доступны. В последние годы существенно возрос особенно опыт по использованию биологических агентов при BS. Существует также больше доказательств, по ведению при вовлечении желудочно-кишечного тракта и о других вопросах, таких, как использование антикоагулянтов при BS у больных с вовлечением сосудов. Одним из недостатков предыдущих рекомендаций было, что ему не хватает рекомендаций относительно вариантов хирургической и интервенционной лечения поражения сосудов.

Целью текущего проекта было обновить и улучшить EULAR рекомендации для ведения BS в свете новых исследований, помимо выявления неисследованных области для будущих изысканий. Целевая группа специалистов для этих рекомендаций включает в себя всех врачей и хирургов, которые участвуют в лечении BS.

Методы

Стандартные оперативные процедуры для разработки рекомендаций, одобренных EULAR, последовали и когда инструмент оценки руководства, исследований и оценки был использован. Целевая группа была сформирована, включая 20 BS экспертов из семи стран Европы и Корея, 1 специалиста (медсестра), 2 больных с BS, 2 сотрудника ответственных за систематический обзор литературы, которые являются членами EMEUNET и 1 старший методист. Эксперты были из различных специальностей, которые участвуют в ведении пациентов с BS, включая внутренней медицины, ревматологии, офтальмология, дерматология, Неврология, гастроэнтерология, медицины здоровья полости рта и сосудистой хирургии.

Первоначальный Delphi был проведен среди членов Целевой группы определить вопросы и проблемные области, которые не были охвачены предыдущими рекомендациями и областей, которые нуждаются в обновлении. В общей сложности 52 клинических вопросов были определены с участием врача и пациента членов Целевой группы. Вопросы были объединены и сформулированы по вопросам Населения, Вмешательство, Сравнение и для систематического обзора. Протокол был подготовлен для систематического обзора согласно рекомендации данным Preferred Reporting Items for Systematic Reviews и мета-анализ протоколов и зарегистрирована в международной перспективных регистра в систематических обзорах перед началом поиска систематической литературе (регистрационный номер CRD42015027033). Был проведен поиск систематических литературы двумя стипендиатами самостоятельно и разногласия решались руководителем. Систематические обзоры кожно-слизистый поражений и поражения суставов  и вовлечения  основных органов, включая глаз, сосудистой, нервной системы и желудочно-кишечного тракта систему участия готовятся в деталях для публикации раздельно  (Ozguler et al. Management of Major Organ Involvement of Behçet’s Disease: Systematic Literature Review for the Update of the EULAR Recommendations for the Management of Behçet’s Syndrome, submitted for publication; Pietro et al. Management of Skin, Mucosa and Joint Involvement of Behçet’s Syndrome: A Systematic Literature Review for Update of the EULAR Recommendations for the Management of Behçet’s Syndrome, submitted for publication).). Эти систематические обзоры и рукописи рекомендации являются неотъемлемой и неотделимой сумму и должен рассматриваться как таковой.

MEDLINE (с 1950), EMBASE (с 1980), Кокрановская библиотека, включая Кокрановском центральном регистре контролируемых испытаний, Кокрановской базы данных систематических обзоров, база данных по резюме обзоров эффектов и здравоохранения технологий оценки, Международный Фармацевтические рефераты базы данных и веб-сайт http://www.ClinicalTrials.gov производился с использованием предопределенных ключевых слов и комбинации ключевых слов. Любое рандомизированное контролируемое испытание (РКИ), контролируемых клинических пробную или открытое сравнивали активное вмешательство (самостоятельно или в сочетании) у больных с BS с любым другим компаратора (лекарство или плацебо) были включены. Если контролируемые испытания не были доступны для ответа на вопрос конкретных исследований, считался неконтролируемого доказательств от предпочтительно проспективных когортных исследований или серии случаев. Исследования, включая пациентов отвечающим любому из набора критериев для BS или с установленным диагнозом BS как описано авторами были рассмотрены. Авторы и/или спонсоров связывались, когда требовались дополнительные данные.

Результаты систематических обзоров для кожно-слизистый и поражения суставов и вовлечения основных органов, включая глаз, сосудистой, нервной системы и желудочно-кишечного тракта систему участия были представлены Целевой группе в течение половины дня заседания. После этих выступлений тщательного обсуждения привели к образованию проекта рекомендаций. В конце встречи эти проекты рекомендаций были обсуждены снова и окончательно сформулированы. Каждая рекомендация была назначена с силой рекомендации от А до D, где A указывает, что это основано на категории I доказательств (данные из меты анализа РКИ или по крайней мере одного РКИ), в то время как D соответствует категории IV доказательств.

Эта «Оксфорд система» был использован для обозначения уровня доказательств и прочность рекомендации по представлению стандартных оперативных процедур для разработки EULAR одобрил рекомендации. Был достигнут консенсус через голосование с предварительной дискуссией чтобы включить формулировки, которые получают соглашения по меньшей мере 70% экспертов. Кроме того, путем закрытого голосования был определен уровень согласия от 0 до 10 для каждой рекомендации.

Результаты

Систематический поиск баз данных литературы принесли 3927 статей. После рассмотрения названия и рефераты, 395 были отобраны для полнотекстового оценки и 11 дополнительных статей были определены путем ручного поиска. Итогово, 192 исследования по вопросам ведения поражения кожно-слизистый, суставов, глаз, сосудистой, нервной системы и желудочно-кишечного тракта систему при  BS были включены (рис. 1). Отдельно представлены подробные методы и результаты систематических обзоров для кожно-слизистый и вовлечения суставов и поражения основных органов. Основываясь на результатах этих систематические обзоры и мнения экспертов, были сформированы 5 общих принципов и 10 рекомендаций (Таблица 1).

102

Рисунок 1

Блок-схема процесса отбора исследования. ACR, американского колледжа ревматологии; DARE, база данных резюме обзоров эффектов; EULAR, Европейская Лига против ревматизма; HTA, Health Technology Assessments, оценки технологии здравоохранения; ICBD, The International Criteria for Behçet’s Disease, международные критерии для болезни Бехчета; IPAD, International Pharmaceutical Abstracts Database. международные фармацевтические рефераты базы данных.

Таблица 1

Обновленные Европейской лиги против ревматизма рекомендации для менежмента синдрома Бехчета, с уровнями доказательств, классом  рекомендаций, ставок голосования и уровенем  согласия.

001 002 003

 

 

Общие принципы и рекомендации Уровень доказательств Сила рекомендации

Уровень согласия
Общие принципы
  • BS-это состояние, которое обычно протекает типично с курсами обострений и рецидивирования и цель лечения заключается в оперативном подавлении воспалительных обострений и рецидивов для предотвращения необратимого повреждения органов.
  • Мультидисциплинарный подход необходим для оптимального ухода.
  • Лечение должно индивидуализировано по возрасту, полу, тип и тяжести поражения органа и предпочтений пациента.
  • Глазные, сосудистые, неврологические и желудочно-кишечного поражения могут быть связаны с плохим прогнозом.
  • Проявления болезни, могут улучшаться со временем у многих больных.
NA

информация не доступна

NA

информация не доступна

9.5±0.7
  1. кожно-слизистый поражения
Актуальные меры, такие как стероиды должны использоваться для лечения язвы рта и половых органов. Колхицин должен назначаться сначала для профилактики рецидивов периодических кожно-слизистый поражений, особенно когда доминирующим поражением является узловатая эритема или генитальные язвы (IB). Папулезно-пустулезной или поражения акне лечатся с местными или системными мерами при вульгарных угрях (IV). IB/IV A/D 9.4±0.8
Язвы на ногах при BS может быть вызваны венозного стаза или облитерирующий васкулит. Лечение следует планировать с дерматологом и сосудистым хирургом. IV D
Препараты, такие как азатиоприн, талидомида, интерферон альфа, ФНО альфа ингибиторы или apremilast должны назначаться в отдельных случаях. IB A
  1. Поражение глаз
Менеджмент увеита при BS требует тесного сотрудничества с офтальмологами с конечной целью индуцирования и поддержания ремиссии. Любой пациент с BS и воспалительных заболеванием глаз, поражающее задний сегмента должна быть в режиме лечения, такие как азатиоприн (IB), циклоспорин A (IB), интерферон альфа (IIA) или антител моноклональных анти ФНО (IIA). Системно глюкокортикоиды следует использовать только в сочетании с азатиоприном или другими системными иммуносупрессорами (IIA).

 

 

IB/IIA A / B 9.5±0.6
Пациентов с первоначальным или периодическим эпизодом острого увеита, c клиническими следует лечить высокими дозами глюкокортикоидов, инфликсимаб или интерферона альфа. Инъекции глюкокортикоидов интравитреально как вариант у больных с односторонним обострением как дополнение к системному лечению. IIA B 9.4±0.7
  1. изолированные передние увеиты
Системные иммуносупрессоры могут рассматриваться для тех, с плохими прогностическими факторами, таких как молодой возраст, мужской пол и раннее начало заболевания. IV D 9.0±0.8
  1. Острый тромбоз глубоких вен
Для менеджмента острго   тромбоза глубокой вены при BS, глюкокортикоиды и immunosuppressives как азатиоприн, циклофосфамид или циклоспорин A рекомендуются. III C 9.3±0.8
  1. Рефрактерный венозный тромбоз
Антитела моноклональные анти ФНО может рассматриваться у рефрактерных пациентов. Антикоагулянты могут быть добавлены, при условии низкого   риска кровотечений в целом и исключения сопутствующей легочной артерии аневризмы. III C 8.7±0.8
  1. Поражение артерий
Для управления аневризмы легочной артерии рекомендуется высок дозы глюкокортикоидов и циклофосфамидом. Антитела моноклональные анти ФНО должны рассматриваться в рефрактерных случаях. Для пациентов, которые имеют или которые подвергнуты высокому риску больших кровотечений, следует отдавать предпочтение эмболизация путем открытой хирургии. III C 9.2±0.9
Для обоих аневризм аорты и периферических артерий лечение с циклофосфамидом и кортикостероидов необходимо до оперативного восстановительного вмешательства. Операция или стентирование не должно быть отложено, даже если пациент имеет симптомы. III C 9.0±1.0
  1. Желудочно-кишечные поражения
Желудочно-кишечные поражение при BS должны быть подтверждены эндоскопии и/или визуализацией. Следует исключать НПВП язвы, воспалительные заболевания кишечника и инфекций, таких как туберкулез. III C 9.2±0.9
  1. Рефрактерные/тяжелые желудочно-кишечные поражения
Срочные хирургические консультации необходимы в случаях перфорации, больших кровотечение и непроходимости. Глюкокортикоидов следует назначать во время острых обострений вместе с болезнь модифицирующие агенты, такие как 5-АSA или азатиоприн. Для тяжелых и/или рефрактерных пациентов должны рассматриваться моноклонального анти ФНО антител или талидомид. III C 8.8±0.9
  1. Поражение (вовлечение) нервной системы
Острые приступы паренхиматозного вовлечения следует лечить высокими дозами глюкокортикоидов, с последующим медленным снижением, вместе с immunosuppressives такими как азатиоприн. Следует избегать циклоспорина. Антитела моноклональные анти ФНО должны рассматриваться в тяжелой болезни как препарат первой линии или у рефрактерных пациентов. III C 9.1±1.2
Первый эпизод церебрального венозного тромбоза следует лечить высокими дозами глюкокортикоидов, с последующим снижением (путем таперинга). Антикоагулянты могут быть добавлены на короткий срок. Скрининг необходим для поиска заболевания экстракраниальных сосудов. III C 9.0±0.8
  1. Вовлечение суставов
Колхицин должна быть начальной стадии лечения больных BS с острым артритом. Острый моноартикулярную болезнь можно лечить внутрисуставных глюкокортикоидами. Азатиоприн, интерферон альфа или ФНО альфа ингибиторы должны рассматриваться при рецидивирующих и хронических случаях. IB A 9.0±1.0

 * Уровень доказательств указывает свидетельство от: IA, мета анализ РКИ; IB, по крайней мере одного РКИ; IIA, по крайней мере одно контролируемое исследование без рандомизации; IIB, по крайней мере один тип квазиэкспериментальных исследования; III, описательные исследования, такие, как сравнительные исследования, корреляции исследования или исследования случай контроль; IV, доклады Комитета экспертов или мнения или клинический опыт уважаемых авторов.

†Сила  рекомендация основывается на доказательствах: А, категории I доказательств,; B, категория II доказательства или экстраполяции рекомендации от категории, I доказательств; C, категория III доказательства или экстраполяции рекомендации от категории I или II доказательств; D, Категория IV доказательства или экстраполяции рекомендации от категории II или III доказательств.

5-АSA, 5-Аминосалициловая кислота; BS, синдром Бехчета; NA, не применяется; НПВП, нестероидные противовоспалительные средства; РКИ, рандомизированное контролируемое испытание; Фактор некроза опухоли ФНО альфа.

Основополагающие  принципы

BS это состояние, которое обычно протекает рецидивирующее и повторяющимися курсами, и цель лечения заключается в оперативном подавлении воспалительные обострений и рецидивов для предотвращения необратимого повреждения органов.

Многодисциплинарный подход необходим для оптимального ухода.

Лечение должен подбираться по возрасту, полу, тип и тяжесть участия органа и предпочтений пациентов.

Вовлечение глаз, сосудов, неврологии и желудочно-кишечного тракта может ассоциироваться с плохим прогнозом.

Проявления болезни, может улучшиться со временем у многих больных.

Рецидивирующая и повторяющийся характер BS и различия в естественный ход развития вовлечении различных органов и систем, а также различия в течения болезни между мужчинами и женщинами, соответственно обязывает к тому, что лечение должно быть индивидуализированы. У больных с BS поражение кожи, слизистой оболочки и суставов может привести к ухудшению качества жизни, но не привести к их необратимому повреждению, тогда как нелеченые вовлечения глаз, сосудов, нервной системы и желудочно-кишечного тракта может вызвать серьезный ущерб и даже смерти. Когда есть только поражение кожи, слизистой оболочки и суставов, лечение могут быть адаптированы согласно потребности пациента и соотнесено с тем на сколько воздействие на симптомы качество жизни сравнимо с рисками, связанными с негативными последствиями любого используемого лекарства. При хронических язвах рта и гениталий, вызывающих рубцы, требуется энергичное лечение для предотвращения сужения ротоглотки и облитерации и деформирующих рубцов половых органов. С другой стороны, когда у пациента имеется вовлечение органа, важно быстро подавить воспаление и предотвратить рецидивы во избежание потери функции. Иммуносупрессия обычно необходима для достижения этой цели. Более тяжелое течение заболевания среди мужчин началом болезни в раннем возрасте требует более агрессивного лечения и повышенной осторожности во время его продолжения у таких больных. Со временем проявления болезни обычно уменьшения, лечение может со временем постепенно сходить на нет («как при заточке карандаша») и даже прекращаться по мере течения болезни.

Рекомендация 1: вовлечение кожи и слизистых

Местное лечение, такие как стероиды должны использоваться для лечения язвы рта и половых органов. Колхицин должны применяться первым для профилактики рецидивирования кожно-слизистый изъязвлений, особенно когда доминирующиее поражение узловатая эритема или генитальные язвы. (Уровень доказательств: IB; сила рекомендации: A)

Папулезно-пустулезной или поражения по типу акне лечатся местно или системными мерами как при вульгарных угрях. (Уровень доказательств: IV; сила рекомендации: D)

Язвы на ногах при BS может быть вызвана венозного стаза или облитерирующий васкулит. Лечение следует планировать с помощью дерматолога и сосудистого хирурга. (Уровень доказательств: IV; сила рекомендации: D)

Лекарства, такие как азатиоприн, талидомида, интерферон альфа, ингибиторы альфа-фактора некроза опухоли или apremilast должны рассматриваться в отдельных случаях. (Уровень доказательств: IB; сила рекомендации: A)

Несколько РКИ изучить эффективность различных иммуномодулирующих и иммуносупрессивные агентов для кожно-слизистый поражений. Колхицин было показано, был эффективным для генитальных язв и узловой поражений, особенно у женщин, но было некоторые споры относительно его эффективности при язвах рта. Эффективность колхицина и immunosuppressives для папулезно-пустулезной или поражения типа акне представляется ограниченным. Легкие формы папулезно-пустулезной или поражения акне как сначала обрабатываются местно как при вульгарных угрях. Однако хронический рецидивирующий поражений или тяжелой формы, напоминающие конглобатные акне или акне cystica требует системных мер, таких, как ретиноиды, иногда вместе с хирургической и консервативной терапией. Принимая во внимание безопасность и хорошую переносимость колхицина группа согласилась с тем, что он должен назначаться сначала у больных, имеющих только кожно-слизистый поражения. Пациентам с обострения кожно-слизистый поражений местно кортикостероиды могут помочь быстрое заживление этих поражений. Для пациентов, которых поражения продолжают повторяться несмотря на колхицин, иммуномодулирующими или иммуносупрессивные препараты, такие как азатиоприн, талидомида, интерферон альфа можно использовать ингибиторы альфа (TNFis) фактор некроза опухоли или apremilast. Выбор иммуномодулирующих или иммуносупрессивным препаратом в таких больных будет зависеть от индивидуальных особенностей пациента относительно безопасности, стоимость и доступность этих агентов в каждой стране и предпочтения пациент. Неконтролируемое наблюдений данные свидетельствуют о том, что лактобациллы таблетки может быть безопасной альтернативой. Дапсон и азитромицин также были опробованы с положительные результаты. Среди новых биологических агентов, блокада интерлейкин -1 (IL) с Анакинра и canakinumab, кажется, показали частичное улучшение при BS больных кожно-слизистый поражением, тогда как блокаторы Ил-17 с secukinumab был неэффективным и IL-6 блокады с tocilizumab ухудшали кожно-слизистый поражений. Совсем недавно опубликована рукопись после подготовки этих рекомендаций предполагает, что ustekinumab также может быть полезным. Менеджмент должен планироваться по желанию пациентов, в зависимости от тяжести их кожно-слизистый поражения, взвесив риск побочных реакций с этими агентами.

Менеджмент язвы ног может быть проблематичной, поскольку он связан с венозного стаза, вызванные тромбоз глубоких вен или облитерирующий васкулит, причинение острой и хронической артериальной ишемии. Язвы ног иногда может быть связан с гангренозной пиодермия и требуют immunosuppressives. Систематический обзор показал никаких исследований, по менеджменту язвы ног, таким образом, эта часть рекомендации был основан исключительно на мнение экспертов. Для каждого пациента лечение должно планироваться с дерматологом и сосудистый хирург имеющих опыт с такими повреждениями, как это может потребовать использования immunosuppressives, антибиотики, если инфекция присутствует, хирургическая или окклюзионной таких мер, как использование компрессионная повязка.

Рекомендация 2: поражение глаз

Менеджмент увеит BS требует тесного сотрудничества с офтальмологами с конечной целью достижения и поддержания ремиссии. Любой пациент с BS и воспалительные заболевания глаз затрагивающих заднего сегмента должна быть на режима лечения, такие как азатиоприн (уровень доказательств: IB; прочность рекомендации: A), циклоспорина A (уровень доказательств: IB; прочность рекомендации: A), Интерферон альфа (уровень доказательств: IIA; прочность рекомендации: B) или антител моноклональных анти ФНО (уровень доказательств: IIA; прочность рекомендации: B). Системных глюкокортикоидов должны использоваться только в сочетании с азатиоприн или других системные immunosuppressives. (уровень доказательств: IIA; прочность рекомендации: B)

Пациентов с первоначальный или периодический эпизод острый увеит, должны лечиться с высок дозы глюкокортикоидов, инфликсимаб или интерферона альфа. Инъекции глюкокортикоидов интравитреальные как вариант у больных с односторонним обострение как адъюнкт к системному лечению. (Уровень доказательств: IIA; прочность рекомендации: B)

Менеджмент увеит требует большой осторожности с раннего распознавания и оценки тяжести поражения, и частый мониторинг реакции на лекарства для того, чтобы предотвратить ущерб, вызывающим постоянные снижением остроты зрения и возможной слепоты. Тесное сотрудничество с офтальмологом экспертов имеет важное значение.

Системные, высокие дозы глюкокортикоидов используются для быстрого подавления воспаления во время острых атак. Однако глюкокортикоидов никогда не должны назначаться изолированно у больных с задний увеит. Системные immunosuppressives как азатиоприн, циклоспорина A, интерферон альфа, инфликсимаб или adalimumab должны использоваться в таких больных. РКИ показали эффективность азатиоприн и циклоспорина A Сохранение остроты и предотвращения рецидивов у больных с увеитом. Однако нет РКИ по руководству менеджмента пациентов, рефрактерных для этих агентов. Некоторые эксперты предпочли интерферона альфа и другие предпочитали моноклонального анти ФНО антитела для таких пациентов. Обзор литературы по open-label, наблюдательные исследования или ретроспективного случае серии с этими агентами, намекнули на определенные различия, например быстрый ответ и улучшение остроты зрения с инфликсимаб, устойчивого ответа с интерфероном альфа, как и быстрая скорость ремиссии с обоими из этих агентов. Выбор лечения будет зависеть от пациента факторов, таких как риск инфекций, в том числе туберкулеза с моноклонального анти ФНО антител и переносимость интерферона-альфа, опыт врача работы с этими агентами и политики возмещения расходов в каждой стране.

Среди моноклональных антител анти ФНО так же есть больше накопленного опыта с инфликсимаб, adalimumab также представляется эффективной альтернативой. Переход между этими агентами, представляется, возможно у больных с первичной или вторичной не отвечающих на лечение или с неблагоприятными событиями. Совсем недавно опубликована рукопись после подготовки этих рекомендаций предполагает, что любой свободной от лекарств, долгосрочные ремиссия после отмены успешного анти ФНО лечения в сочетании с азатиоприн, продолжающаяся  2 года  достижима  в хорошей доле  пациентов  угрожаемым по  глазным  заболеваний. После подготовки этих рекомендаций, adalimumab был одобрен для лечения неинфекционного промежуточного, заднего  и панувеита  Европейским  агентством  по оценке лекарственных средств и в США продуктов питания и медикаментов на основе двух РКИ. Однако результаты для пациентов с BS, которые составляют небольшую часть населения в исследование в этих испытаниях, представлены не были.

Обсуждался вопрос такие иммуносупрессоры как азатиоприн или циклоспорина A должны ли использоваться вместе с моноклонального анти ФНО антител. Хотя есть не контролируемые данных, некоторые эксперты считали, что использование азатиоприн и/или циклоспорина A с моноклонального анти ФНО антител может улучшить результат. Ретроспективное случае серии пациентов с BS, которые были предписаны моноклонального анти ФНО антитела для различных типами повреждения предложили, что использование этих агентов не обеспечивает дополнительную выгоду. Следует быть осторожность, поскольку концентрации в плазме циклоспорина A может быть уменьшена при дополнительном назначении азатиоприн.

Также были опробованы другие биологические агенты, такие как блокаторы IL-1 и IL-17. IL-1 блокировщик gevokizumab71 и IL-17 блокировщик secukinumab20 не достигли первичных конечных точек в РКИ.

Интравитреальные инъекции глюкокортикоидов может использоваться у пациентов с обострения в одном глазу. Однако это должно использоваться только как дополнение к системной иммуносупрессивной терапии.

Витрэктомия должен использоваться только в больных с осложнениями, например стекловидного тела помутнения, коагулированного кровоизлияния в стекловидное тело, отслойка сетчатки, витреоретинальная или эпиретинальныеl мембраны. Не существует противовоспалительного эффект этой процедуры у больных с увеитом.

Рекомендация 3: изолированный передний  увеит

Системные immunosuppressives может рассматриваться при плохих прогностических факторах, таких как молодой возраст, мужской пол и начале заболевания. (Уровень доказательств: IV; прочность рекомендации: D)

Изолированные увеит у больных с BS может лечиться местными препаратами. Однако некоторые пациенты могут иметь гипопион увеит, который является тяжелой формой увеит, и у некоторых пациентов с изолированной увеит развивать задний увеит с течением времени. Хотя это не легко предсказать, какие пациенты подвержены риску, было показано, что молодые люди с самого раннего возраста в заболевания имеют более высокий риск более тяжелой болезни. Системная иммуносупрессивных, такие как азатиоприн может рассматриваться у таких больных с надеждой, что он может иметь защитный эффект. Однако нет данных, которые указывают на такой эффект.

Рекомендация 4: острый тромбоз глубоких вен

Для менеджмента острого тромбоза глубоких вен при BS, глюкокортикоидов и immunosuppressives как азатиоприн, циклофосфамид или циклоспорина A рекомендуется. (Уровень доказательств: III; прочность рекомендации: C)

У больных с BS тромбоз глубоких вен считается в результат воспаления стенок сосуда, а не гиперкоагуляция. После тромботический синдром часто особенно при рецидивирующий эпизодов тромбоза глубоких вен  может привести к язвам на  ноге, которые очень трудно поддается лечению. Одним из наиболее спорных вопросов, касающихся менеджмента BS — следует ли лечить тромбоз глубоких вен с immunosuppressives, антикоагулянты или обоими.

Мы провели мета анализ трех ретроспективных исследований, которые сообщили о эффективности immunosuppressives и/или антикоагулянты для предотвращения повторения подобных случаев тромбоза глубоких вен у больных с BS. Обобщённые оценку риска рецидива тромбоза глубоких вен у больных с BS, с immunosuppressives и антикоагулянтов, соотносились по сравнению с теми, кто лечится только антикоагулянты что одобряет использование immunosuppressives с относительный риск (ОР) 0,17 (95% ДИ 0,08 до 0.35). С другой стороны, лечение антикоагулянтами и immunosuppressives, по сравнению с лечением только immunosuppressives не обеспечивают значительное преимущество в предотвращении рецидивов (ОР 0,75, 95% ДИ от 0,48 до 1,17).

Отсутствуют данные о преимуществах одного иммуносупрессивные агента над другими. Азатиоприн, циклофосфамид или циклоспорина A, могут быть предпочтительными у таких больных. Циклофосфамид могут быть зарезервированы для пациентов с обширными тромбозами крупных вен таких как верхней полой вены из-за его потенциального неблагоприятного исхода.

Рекомендация 5: рефрактерный венозный тромбоз

Антитела моноклональные анти ФНО может рассматриваться у рефрактерных пациентов. Антикоагулянты могут быть добавлены, при условии риск кровотечений в целом низок и исключении сопутствующие легочной артерии аневризм. (Уровень доказательств: III; прочность рекомендации: C)

Отсутствуют данные для ведения больных рефрактерным венозного тромбоза. Моноклонального анти ФНО антитела могут быть использованы, так как положительные результаты были получены в BS больных с рефрактерным вовлечением артерий. Интерферон альфа может быть опробован в отдельных случаях.

Хотя наша мета анализ указывается, что добавление антикоагулянтов к immunosuppressives не уменьшилось риск рецидива, существует ретроспективное исследование, предполагая, что не используя антикоагулянтов может увеличить риск пост тромботического синдрома  (OR 3.8, 95% CI 1.04 до 14,1). 81 Целевая группа считает, что рекомендации против антикоагулянт использования не могут быть сделаны из-за отсутствия перспективных контролируемых испытаний данных, свидетельствует, что антикоагулянтов не снижают риск рецидива и частота пост тромботических синдром у больных с BS.

Однако большую осторожность требуется в отношении кровотечение при антикоагулянтах у пациентов с BS. Это особенно важно, поскольку артериальной аневризмы тесно связаны с тромбозом глубоких вен в BS. Пациенты должны быть проводила тщательную проверку для исключения аневризм, когда, начиная антикоагулянтов и врачи должны быть предупреждение о риске развития аневризмы во время курса лечения, поскольку почти все BS больных с аневризм имеют историю тромбоза глубоких вен.

Рекомендация 6: вовлечение артерий

Для ведения аневризмы легочной артерии рекомендуется высок дозы глюкокортикоидов и циклофосфамидом. Антитела моноклональные анти ФНО должны рассматриваться в рефрактерных случаях. Для пациентов, которые имеют или которые подвергаются высокому риску основных кровотечения эмболизация следует отдавать предпочтение перед открытым хирургическим доступом. (Уровень доказательств: III; прочность рекомендации: C)

Для обоих аневризмы аорты и периферических артерий лечение с циклофосфамидом и кортикостероидов необходимо до вмешательства для коррекции. Операция или стентирование не должно быть отложено, если у пациента имеются симптомы. (Уровень доказательств: III; прочность рекомендации: C)

Начало с высокой дозы глюкокортикоидов и циклофосфамидом является основным в ведении аневризмы легочной артерии и тромбоз. Циклофосфамид может предоставляться как ежемесячный внутривенного пульс и глюкокортикоидов обычно дается как три последовательных внутривенного метилпреднизолон пульс с последующим оральным приемом преднизолона (или преднизона) в дозе 1 мг/кг/день. Наблюдения, из неконтролируемых исследований показали, что инфликсимаб оказывает положительный эффект у некоторых рефрактерных пациентов. Частота смертности был высоким при хирургическом лечении пациентов, и хирургическое лечение должно проводиться за исключением ситуаций, угрожающих жизни. Эмболизация может быть необходимым в больных с высоким риском больших кровотечения.

Периферических артерий аневризм требуют экстренной хирургии или стентирования, если они маленькие, бессимптомно и с низкий риск разрыва. Лечение с высок дозы кортикостероидов и циклофосфамидом могут быть достаточно для такой небольшой аневризм. Обсервационные исследования показывают, что лечение является необходимым в дополнение к операции или стентирование для того, чтобы уменьшить риск послеоперационных осложнений и рецидивов. Идеально, лечение следует начинать до хирургии аневризмы.

Для обоих аневризмы легочной и периферических артерий выбор хирургического вмешательства между трансплантата вставки, перевязки и шунтирование может быть сделан согласно размеру и расположения аневризмы и опыта хирурга. Синтетических протез должно быть предпочтительным, поскольку венозные протез имеют более высокий риск тромбоза у пациентов с BS.

Рекомендация 7: вовлечение желудочно-кишечного тракта

Желудочно-кишечные поражения при BS должны быть подтверждены эндоскопии и/или визуализированы. Следует исключать НПВП язвы, воспалительные заболевания кишечника и инфекций, таких как туберкулез. (Уровень доказательств: III; прочность рекомендации: C)

Один из самых сложных вопросов, касающихся желудочно-кишечного тракта поражения, является точная диагностика, так как боли в животе, диарея и кишечные язвы обычно может быть связано с другим причинам, например язвы нестероидные противовоспалительные препараты и желудочно-кишечные инфекции, включая туберкулез, особенно среди пациентов, получающих immunosuppressives. Подтверждение диагноз имеет важное значение для предотвращения ненужного использования immunosuppressives, которые могут быть особенно вредны, если пациент имеет инфекции.

Рекомендация 8: Рефрактерные /тяжелые желудочно-кишечные поражения

Срочные хирургические консультации требуется в случаях перфорации, больших кровотечение и обструкции. Глюкокортикоидов следует назначать во время острого обострений, совместно с болезнь модифицирующие агенты, такие как 5-ASA или азатиоприн. Для тяжелых и/или рефрактерных пациентов должны рассматриваться моноклонального анти ФНО антител или талидомид. (Уровень доказательств: III; прочность рекомендации: C)

Имеющиеся доказательства для ведения поражения желудочно-кишечного тракта опирается на ретроспективных данных наблюдений, поскольку есть не контролируемые испытания для этого сравнительно редко типа поражения.  Выбор методики начального лечения зависит от тяжести желудочно-кишечного тракта поражения. Логично, что глюкокортикоидов помочь быстрому заживлению язв вовремя острая обострения. Существует некоторая озабоченность по поводу потенциал высок дозы глюкокортикоидов для провоцирования перфорации у пациентов, которые уже имеют высокий риск перфорации; однако нет данных, чтобы показать это. Легкие желудочно-поражения может быть пролечены производными 5-aminosalicylate, тогда как более тяжелых случаях могут быть пролечены азатиоприн. Ретроспективные данные показали, что инфликсимаб, adalimumab и талидомид могут быть полезны у больных с тяжелой поражениями, рефрактерными  к азатиоприн. Инфликсимаб и талидомид могут использоваться одновременно в отдельных случаях.

Когортное исследование BS больных с желудочно-кишечного тракта участия показал, что почти треть из этих пациентов требует экстренной хирургии из-за перфорации, больших кровотечение или непроходимости. своевременное диагностика этих осложнений очень важно, так как они могут быть смертельным, если не лечить. Immunosuppressives, по-видимому, уменьшить риск послеоперационных рецидивов и осложнений у таких больных.

Рекомендация 9: поражение нервной системы

Острые приступы паренхиматозного поражения следует начинать с высоких дозы глюкокортикоидов, с последующим медленным снижением (тапперинг), вместе с immunosuppressives такими  как азатиоприн. Циклоспорина A следует избегать. Антитела моноклональные анти ФНО должны рассматриваться при тяжелой болезни, как препарат пернвого ряда или у рефрактерных пациентов. (Уровень доказательств: III; прочность рекомендации: C)

Первый эпизод церебрального венозного тромбоза следует лечить с высоких доз глюкокортикоидов, с последующим снижением до схода на нет. Антикоагулянты могут быть добавлены на короткий срок. Скрининг необходима для исключения заболевания экстракраниальных сосудов. (Уровень доказательств: III; прочность рекомендации: C)

Два типа поражения центральной нервной системы, а именно паренхиматозный поражение и церебрального венозного тромбоза, редко встречаются у одного и того же пациента. Церебрального венозного тромбоза обычно является проявлением дальнейшего поражения сосудов при BS. Это устраняет необходимость скрининга для обнаружения раннего и скрытых сосудистых поражений у пациентов с диагнозом церебрального венозного тромбоза. Существуют различия в ведении этих двух видов деятельности нервной системы, и рекомендации для обоих типов  поддерживаются только неконтролируемых обсервационных исследованиями.

Для лечения паренхиматозный поражения высокие дозы глюкокортикоидов должен быть начаты вместе с иммуносупрессантами как азатиоприн. Типичная глюкокортикоидных режим будет начиная с ежедневных импульсы внутривенного метилпреднизолон 1 г в сутки, что может быть продолжена до 7 дней, затем следуют оральные преднизолона (или преднизон) на 1 мг/кг/день в течение 1 месяца, со снижением до полной отмены   на 5 – 10 мг каждые 10 – 15 дней. У больных с тяжелым паренхиматозным поражением в начале, те, кто имеют постоянный или рецидивирующего заболевания несмотря на кортикостероиды и азатиоприн и пациентов с хроническим прогрессивного нервной системы поражения, такая тяжелая форма паренхиматозного поражения могут иметь положительный эффект от моноклонального анти ФНО антител. Ограниченные наблюдения по tocilizumab показали некоторую пользу.

Члены Целевой группы согласились с тем, что эпизод острого церебрального венозного тромбоза следует начинать лечение с высок дозы глюкокортикоидов для получения быстрого ремиссии. Однако нет данных, показывающих преимуществом добавления immunosuppressives в первом эпизоде церебрального венозного тромбоза и группа сочла, что это не является необходимым поскольку рецидивы не часты в этом типе поражения. Антикоагулянты могут быть добавлены на короткий срок, особенно у больных, имеющих дополнительные протромботических состояния.

Мета анализ обсервационных исследований с циклоспорина A показали повышенный риск вовлечения нервной системы у больных с помощью этого агента (RR 12,66, 95% C от 4,75 в 33.76). Таким образом Целевая группа рекомендовала избегать циклоспорина A у  BS больных с вовлечением  нервной системы, даже если участие нервной системы больше не является активным.

Рекомендация 10: поражение суставов

Колхицин должна быть назначен в начальной стадии лечения больных BS острый артрит. Острый monoarticular болезнь можно лечить с внутрисуставных глюкокортикоидов. Азатиоприн, интерферон альфа или опухоли ингибиторы альфа-фактора некроза следует рассматривать в рецидивирующих и хронических случаях. (Уровень доказательств: IB; прочность рекомендации: A)

Колхицин было показано, чтобы быть полезным для предотвращения артрита эпизодов в РКИ. Некоторые члены Целевой группы выступали за использование непрерывного низких доз кортикостероидов в пациентов, которых артрит не контролируется с колхицина, тогда как другие предпочтительным азатиоприн, интерферон альфа или TNFis. Внутрисуставные глюкокортикоидов может оказаться полезным во время приступа острого monoarticular. Однако это не может быть необходимой во многих случаях, когда эпизоды артрита  обычно проходят самостоятельно  и исчезают в течение 2-3 недель.

Обсуждение

EULAR рекомендации для управления BS были обновлены, особенно пересмотр рекомендации 2008 и добавив пять общих принципов и одна рекомендация относительно хирургического лечения артериальной аневризмы. Мы также изменили название проекта «EULAR рекомендации менеджмента для синдрома Бехчета». Некоторые эксперты сочли, что обозначение «синдрома» был более точные для Бехчета, на самом деле представляя совокупность симптомов. Наличие географических различий в заболевания выражение, группы симптомов , некоторые из которых являются более частыми в отдельных семьях и различия в ответ на лекарства в между различными типами орган поражения  особенно с поддержкой различных цитокина ингибиторов Это утверждение., было проведено обсуждение среди авторов, и несогласные  коллеги предложили, что эти соображения также верно для нескольких сложных и многофакторных заболеваний, таких как системная красная волчанка, системная склеродермия или антинейтрофильных цитоплазматических связанные аутоантител васкулитах, ни одна из которых называется «синдром». Среди авторов был проведен отдельный онлайн-голосования. В общей сложности, 10/23 членов предпочтительным «синдром», 7/23 предпочитаемого «болезнь» и 6/23 проголосовали «нейтральной». Он также отметил, что этот вопрос необходимо дополнительно обсудить среди большой группы экспертов.

Рекомендации имеют особенно важное значение для условий, которые требуют сотрудничества разных специальностей для менеджмента. Текущие рекомендации направлены стандартизировать ведения пациентами с BS; Однако неизбежно будут различия в менеджменте в разных странах в зависимости от Географическая вариация этого заболевания, различия в системах здравоохранения, культурные различия, ведущие к различиям в ожиданиях и предпочтениях пациентов и политики возмещения расходов. Некоторые примеры таких различий связаны с дозы и продолжительность глюкокортикоидных использовать, более частое использование биопрепаратов в некоторых центрах, предпочтение интерферона-альфа вместо TNFis, антикоагуляционную у пациентов с тромбозом глубоких вен и тип хирургическое вмешательство для артериального поражения. Одна из сильных сторон EULAR рекомендации для управления BS-целевой группы входят эксперты из нескольких стран и всех дисциплин, участвующих в уходе за пациентами с BS, позволяя включение многих аспектов относительно различные аспекты этого заболевания. Другой силой было участие двух пациентов с BS, которые активно участвовали во всех этапах, включая отбор вопросов исследования для систематического обзора. Целевая группа пыталась охватить вопросы менеджмента в различных условиях и различных типов пациентов. Мы ожидаем, что эти рекомендации также будут полезны в некоторых частях мира, где BS менее распространены и врачей, редко сталкиваются с больных с этими проявлениями или определенный типом поражения. Мы также стремились нацелить врачей для направления в соответствующие сроки к специалисту центра.

Несмотря на непрерывное накопления исследовательских данных для управления BS основным ограничением этих рекомендаций является, что они по-прежнему полагаться на основном наблюдений и неконтролируемого свидетельства и экспертное заключение для лечения сосудистых, ЖКТ и участие нервной системы; как следствие настоятельные рекомендации были получены на расширение предложенных вариантов менеджмента. Там были РКИ с отдельного поражения кожно-слизистый, суставов и глаз, но очень немногие были head-to-head испытания. В потенциально спорных случаях любых конкретных терапевтических варианта было предложено только условно. Кроме того, разнородность в дизайн исследования, исходов и отбора пациентов сделал это трудно сравнить эффективность различных агентов. Имеется также отсутствие исследований, оценивающих эффективность лечения различных стратегий для BS как «step-up» против ‘step-down’ подход. Еще одним ограничением этих рекомендаций является, что мы не включать экономические соображения, которые могут показать важные различия между странами.

Наконец после завершения рекомендации мы перечислили на вопросы исследования, которые необходимо ответить в будущем для улучшения управления больных с BS и предложил программу исследований (Таблица 2). В частности, дальнейшие исследования является оправданным по спорным вопросам, как роль антикоагуляционную у больных с тромбозами и сравнительную эффективность интерферона альфа и TNFis в больных с поражение глаз.

Таблица 2

Программа исследований

Поражение глаз

Head-to-head исследование, сравнивавшее интерферона, альфа в TNFis

Контролируемые испытания с IL-1 и IL-6 блокаторы

Контролируемые испытания, оценивающие сопоставительной эффективности и безопасности различных TNFis

Определение, как долго TNFis или интерферона альфа должна быть продолжена после достижения ремиссии

Определение ремиссии относительно решения, чтобы перейти к поддерживающей терапии или рассматривает возможность прекращения лечения при поражении глаз

Контролируемые испытания, определение ли глюкокортикоидов уменьшить эффективность интерферона альфа

Поражение сосудов

Контролируемые испытания оценить эффективность и безопасность антикоагуляции для предотвращения рецидивов венозного тромбоза, пост тромботических синдром и периодические артериальной облитерирующий события

Обсервационные исследования для выявления индивидуальных различий (мешковидный/диффузного веретенообразной/большой против небольшой), которые определяют выбор хирургического вмешательства

Определение оптимальной дозы и длительности immunosuppressives после хирургического вмешательства для аневризм периферических артерий

Определение оптимального лечения послеоперационной рецидивирующей аневризмы анастомоза (обход вне анастомоза против локальной коррекции аневризмы)

Определение оптимального менеджмента внутрисердечной тромбоза

Поражение нервной системы

Контролируемые исследования для определения оптимального ведения первичных, рефрактерных и периодические поражений паренхиматозный нервной системы и церебрального венозного тромбоза

Определение роли МРТ и других лабораторных испытаний в принятии решения о лечении и последующие больных с поражением нервной системы

Поражение желудочно-кишечного тракта

Контролируемые исследования для определения оптимального ведения первичных, рефрактерных и рецидивирующих поражений желудочно-кишечного тракта

Определение роли, оптимальную дозу и продолжительность кортикостероидов в острые рецидивы и ли они увеличивают риск перфорации

Определение того, требуются ли колоноскопия у больных с клинической ремиссии и оптимальные сроки для контрольной колоноскопия

Общие

Контролируемые испытания для оценки выгод использования сопутствующей иммуносупрессивной с TNFis

Контролируемые испытания, оценивающие эффективность методов лечения для пациента важные исходы, такие как повышенная утомляемость

IL, интерлейкинов; TNFis, некроза опухоли фактор альфа-ингибиторов.

В заключение мы пересмотрели EULAR рекомендации для управления BS и разработали 5 общих принципов и 10 рекомендаций, касающихся различных видов органа и системы поражения при BS. Осуществление этих рекомендаций в клинической практике будет важным мероприятием. Перевод на различные языки и презентаций в национальных совещаниях различных специальностей, участвующих в управлении пациентов с BS может способствовать распространению рекомендаций.

01

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Учебник ревматологии
плечевой сустав

Сомали

Астрологический ревматологический прогноз на май 2018