Просмотров: 716

НУЖЕН ЛИ НАМ ПРОРЫВ В БОРЬБЕ С ОСТЕОПОРОЗОМ и КАК ЕГО ОРГАНИЗОВАТЬ. (ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЭФФЕКТОВ ТЕРАПИИ ВНУТРИВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ КЛАССА БИСФОСФОНАТОВ)

ХАНОВ А.Г., Дятчина Л.И., Бровкина С. С. ВВВЕДЕНИЕ   По мнению экспертов ВОЗ, ОП, наряду с такими распространенными заболеваниями как инфаркт миокарда, инсульт, онкологическая патология, сахарным диабетом занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения [4].   Реальная распространенность ОП вряд ли когда ни будь будет известна в связи с тем, что ОП, практически не имеет клинических проявлений, кроме болей в спине и проявляется уже своими осложнениями-переломами костей при малейшей травме [11]. Косвенным указанием на ОП является эпидемиология переломом, которая в популяции имеет 2 пика в зависимости от возраста. Ранний пик не связан с ОП. Вклад остеопоротических переломов во 2-ой пик значителен, особенно при переломах определенной локализации (шейка бедренной кости, перелом тел позвонков, переломы дистального отдела предплечий и при определенных условиях переломы проксимальных отделов плечевой кости). Вычленить такие переломы из годовых статистических отчетов невозможно в связи с тем переломы включаются в раздел травмы и отравления без детализации.  Но даже если это возможно было бы сделать, на реальных показателях распространения остеопороза, это бы не отразилось в связи с тем, что в диагнозе перелома нет указания на его остеопоротическую природу.   Построение эффективной системы борьбы с ОП должно строиться на достоверной статистике [9,10]. Но здесь, имеются организационные препоны. Диагноз ОП, даже при его диагностике, часто «выпадает» в связи с отсутствием двойной кодировки диагноза в статистике. В терапевтической практике диагноз ОП указывается как сопутствующий и практически не вписывается в формулировку диагноза основного заболевания. В травматологической практике усилия врача направлены на лечение проявлений перелома, а не диагностику патологии костей терапевтического характера. Требовать от травматолога диагностики и профилактики остеопороза возможно, но в реальной практике мало выполнимо.   Таким образом, показатели статистики ОП отражают в основном диагностическую работу ревматологов, а ввиду их малочисленности, общие показатели заболеваемости ОП низкие. Кроме того, в статистику попадает в основном ОП с тяжелыми осложнениями, приводящими к инвалидизации пациента. По статистическим отчетам ОП регистрируется во всех субъектах РФ, но это закон «средних» цифр. Если рассмотреть отдельные территории, то в некоторых из них, число больных измеряется единицами или несколькими десятками. СТАТИСТИКА ОП в РО в ФЕДЕРАЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЯХ К сожалению, по данным ФБГУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава России, на февраль 2019 г, официально имеются только данные статистического сборника 2018 г за 2017 г по заболеваемости взрослого населения РФ.[1,2] При анализе статистической ситуации и места ОП в здоровье населения РФ, необходимо соотносить количество зарегистрированных заболеваний и их статистические показатели в целом по территории, первичную и общую заболеваемость РЗ и долю ОП в них. Нами оценена ситуация в Южном федеральном округе в целом и его регионах по отдельности и в сравнении с показателями по Ростовской области. Так, в целом, по РФ в 2017 г в сравнении с 2016 г, зарегистровано снижение первичной заболеваемости населения всего, на 1,44%, по ЮФО показатели практически без изменений. Среди субъектов ЮФО, в РО, заболеваемость населения всего, самая высокая и превышает средний показатель на 21 %, а самый низкий в 2 раза.     Болезней КМСиСТ с впервые установленным диагнозом зарегистрировано по стране на 0,5% меньше за год наблюдения. Их доля в структуре заболеваемости всего составляет 5,1%. По ЮФО эти показатели +3,2% и 5,4%. По регионам   ЮФО, лидирует РО, превышая средний показатель на 48,7% и самый низкий в 2,8 раза.     В РФ, в течение года, число больных ОП с впервые установленным диагнозом увеличилось на 3,8%. Доля ОП в общей заболеваемости в 2017 г составила 0,036%, среди болезней КМСиСТ 0,71%. Динамика выявления заболеваний ОП впервые, по субъектам в 2017 г составляет: Центральный ФО – снижение на 1,5%, ниже среднероссийского показателя на 11,5%. Северо-Западный ФО -повышение на 6,2%, выше среднероссийского показателя на 27%. ЮФО – повышение на 32,8%, ниже среднероссийского показателя на 30%. Северо-Кавказский ФО- снижение на 6%, ниже среднероссийского на 41%. Приволжский ФО – повышение на 5,3%, ниже среднероссийского на 29%. Уральский ФО – повышение на 2,6%, выше среднероссийского на 8%. Сибирский ФО- повышение на 0,3%, выше среднероссийского на 79,5%. Дальневосточный ФО – повышение на 7,3%, ниже среднероссийского на 17,5%. В Главном медицинском управлении Управления делами Президента РФ число больных ОП с впервые установленным диагнозом за год увеличилось с 387 до 467 (+20,6%). В сравнении с ЮФО, показатели ОП с первые установленным диагнозом, в РО ниже средних по региону на 5%, в сравнении со среднероссийскими ниже на 33,5%. В сравнении с отдельными территориями ЮФО, показатель ОП в РО в 2 раза ниже, чем самый высокий показатель в Волгоградской области, но выше в 5,5 раза самого низкого в Республике Калмыкия, где зарегистрировано 5 пациентов.     Анализ заболеваемости ОП в стране, показывает большой «разброс» показателей, как в целом по стране, так и внутри регионов, что объясняется не состоянием здоровья населения, а организацией здравоохранения в регионе в целом и качестве работы ревматологической службы территории. «Революционного» прорыва в выявлении ОП за 2017 г не произошло.   Анализ общей заболеваемости отражает ситуацию по ОП как с впервые установленным диагнозом, так и по обращениям пациентов, у которых диагноз ОП был установлен ранее, что позволяет оценить эффективность работы здравоохранения и планировать медицинские мероприятия на будущее. Общая заболеваемость населения РФ за год увеличилась на 0,11%, по ЮФО на 1,1%, по РО на 3,2%. Доля болезней КМСиСТ в общей заболеваемости населения РФ 9,6%, по ЮФО 8,4%, по РО 9,8%.   Общее количество пациентов с болезнями КМСиСТ за год по РФ практически не изменилось (снижение на 0,1%), в ЮФО увеличилось на 2,7%, в РО увеличилось на 6,5%.   В РФ в течение года общая заболеваемость ОП увеличилось на 1,3%. Доля ОП в 2017 г в общей заболеваемости составила 0,09%, а среди болезней КМСиСТ 0,94%. Динамика выявления общей заболеваемости ОП по субъектам в 2017 г составляет: Центральный ФО – снижение на 0,8%, выше среднероссийского показателя на 4,3%. Северо-Западный ФО -повышение на 10,5%, выше среднероссийского показателя на 33,4%. ЮФО – повышение на 10,0%, ниже среднероссийского показателя на 55,7%. Северо-Кавказский ФО- снижение на 0,5%, ниже среднероссийского на 26,4%. Приволжский ФО – снижение на 0,4%, ниже среднероссийского на 37,6%. Уральский ФО – повышение на 4,8%, выше среднероссийского на 7,5%. Сибирский ФО- снижение на 3,5%, выше среднероссийского на 63,7%. Дальневосточный ФО – повышение на 3,7%, ниже среднероссийского на 2,8%. В Главном медицинском управлении Управления делами Президента РФ общая заболеваемость ОП за год увеличилось с 3411 до 3659 чел. (+7,2%). В ЮФО, показатели общей заболеваемости ОП в РО выше средних по региону на 9,7%, в сравнении со среднероссийскими ниже на 51,3%. В сравнении с отдельными территориями ЮФО, показатель общей заболеваемости ОП в РО в 1,4 раза ниже, чем самый высокий показатель в Волгоградской области, но выше в 7,7 раза самого низкого в Республике Калмыкия, где зарегистрировано 18 пациентов.     Теоретически детализировать распространенность ОП возможно по статистике переломов, но уточнить количество остеопоротических переломов, как и переломов бедра и позвоночника, невозможно, в связи с тем, что эти данные входят в одну рубрику «Травмы и отравления». Существующая организация учета не позволяет указывать остеопоротическую природу переломов в связи с чем они проходят как переломы определенной локализации. ОП в КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ Реальная клиническая практика лечения ОП несмотря на кажущуюся простоту и отсутствие ургентных состояний, далека от совершенства. Со стороны пациента необходимо добиваться приверженности к терапии и ее постоянства. Нередко в реальной практике сложно добиться комплаенса приема медикаментов пациентом в рекомендованном врачом или производителем режиме. Очень часто встречается ситуация нон-комплаенса, когда пациент не принял ни одной дозы назначенного ему медикамента. В основе этого лежит, низкая санитарная культура населения, увлечение БАДами и часто причины материального характера. ЛС для парентерального введения, имеют серьезные побочные нефрологические, кардиологические и другие эффекты. Таблетированные препараты могут вызывать серьезные поражения пищевода. В лечении ОП врач должен придерживаться 3 основных принципа [3]. Этиологиическое лечение основного заболевания при вторичных ОП. Симптоматичесмкое лечение (диета, сбалансированная по солям кальция и фосфора, белку, применение препаратов кальция и витамина Д, дозированные физические нагрузки, ЛФК, ортопедическое лечение (ортезы), обезболивающие средства, оперативное лечение переломов и деформаций, физиотерапевтическое лечение. Основным методом лечения является патогенетический, направленный на нормализацию процессов ремоделирования и минерального обмена костной ткани. Нами, в течение 7 лет, пролечено около 1000 пациентов, с использованием различных парентеральных препаратов для лечения ОП. За этот период серьезных побочных эффектов не отмечено. В начале нашего клинического опыта по лечению ОП парентеральными бисфосфонатами, у больных часто отмечался гриппоподобный синдром, лихорадка, головная боль, тошнота, миалгии, боли в костях, артралгии, что вызывало у пациентов беспокойство, отрицательное отношение к препарату и лечению ОП в целом. И хотя, эти явления были кратковременными (до 4 дней), они оставляли тяжелый след в сознании пациентов так как они считали, что «пострадали» от медицины. В связи с этим, нами эмпирически была подобрана универсальная схема профилактики побочных эффектов парентеральных бисфосфонатов на основе их фармакокинетики. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Представить подходы и их фармакологическое обоснование медикаментозной профилактики развития побочных эффектов парентеральных бисфосфонатов для выработки у пациента приверженности к лечению и проведению терапии ОП в полном объёме и достаточной продолжительности. ОПИСАНИЕ МЕТОДИКИ Глюкоза 5% 200,0 мл Гепарин 5 тыс ЕД Преднизолон 60 мг в/в кап + Глюкоза 5% 400,0 мл Рибоксин 2% 30,0 мл в/в кап + Физ р-р 100,0 мл Золендроновая кислота 5 мг в/в кап Обоснование фармакологической коррекции нежелательных побочных эффектов бисфосфонатов Перед назначением бисфосфонатов необходима адекватная регидратация организма. С этой целью пациенту вводили 5% раствор глюкозы – 400,0 мл. Для фармакологической защиты почек, профилактики нарушений ритма сердца, вводили 2% раствор рибоксина внутривенно в разовой дозе 30,0 мл. Препарат относится к группе препаратов метаболического действия, оказывает антигипоксический эффект, способствует активизации обмена в условиях гипоксии при отсутствии АТФ, активирует обмен пировиноградной кислоты, необходимой для обеспечения нормального процесса тканевого дыхания, синтезирует нуклеотиды, усиливает активность некоторых ферментов цикла Кребса. Проникая в клетки, оказывает положительное действие на процессы обмена в миокарде, в частности, увеличивает силу сокращений и способствует более полному расслаблению миокарда в диастоле, в результате чего возрастает ударный объем. Препарат обладает профилактическим антиаритмическим действием, что важно в свете имеющихся данных о возможном развитии фибрилляции предсердий. Снижает агрегацию тромбоцитов и активирует регенерацию тканей (миокарда, слизистой оболочки ЖКТ). Дополнительно вводили 60 мг преднизолона в 200,0 мл 5% раствор глюкозы. Внутривенное введение преднизолона до введения бисфосфонатов предотвращало или смягчало проявления острофазовых постдозовых реакций. Гепарин в дозе 5000 ЕД назначался в\в струйно или в составе капельницы с целью профилактики возможных тромбоэмболических осложнений и улучшения микроциркуляции. После каждого введения золедроновой кислоты определяли клиренс креатинина. ДО и ПОСТИНФУЗИОННАЯ ПРОФИЛАКТИКА ОСТРОФАЗОВОЙ РЕАКЦИИ на ВВЕДЕНИЕ В/В БИСФОСФОНАТОВ ВИТАМИНОМ D Инструкцией препарата рекомендуется однократный прием больших доз витамина Д в определенных клинических ситуациях. В результате развития острофазовой реакции на введение золендроновой кислоты отмечается снижение содержание витамина Д. Чем ниже содержание витамина Д, тем выраженнее проявления острофазовой реакции. Болюсный прием 300000 МЕ витамина за 5 дней до инфузии, не предотвращал появление реакции, но симптомы были менее выражены. Если уровень витамина Д до начала лечения не известен, рекомендуется после в/в введения золендроновой кислоты болюсный прием 50 000 МЕ D или доза может быть разделена на 10 дней. ФАРМАКОЭКОНОМИКА ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЭФФЕКТОВ ТЕРАПИИ ВНУТРИВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ КЛАССА БИСФОСФОНАТОВ     «Серьезные» побочные эффекты внутривенных бисфсфонатов встречаются не часто, но представляют медицинскую проблему отдельному пациенту и сопровождаются значительными затратами общественного здравоохранения. Информацию по экономическим затратам  по лечению побочных эффектов получить в настоящее время невозможно по ряду причин: отсутствием проведения клинических исследований по данной проблеме: «слабой» работе Приказа  Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 26 августа 2010 г. N 757н “Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения”; невозможности «вычленить» затраты на лечение побочных эффектов из стоимости лечения случая стационарного и поликлинического обслуживания в связи с тем, что история болезни не переоформляется , а сроки лечения удлиняются. Кроме того, не существует отдельного медицинского термина по профилактике или лечению побочных эффектов применения ЛС. Есть термины (премедикация, специальная терапия, сопроводительная, корригирующая терапия), но они не отражают сути и направленности лечебных мероприятий. Специальная терапия, как правило, проводится при наличии побочных эффектов, вызванных применением ЛС. При этом используются корректоры разных фармакологических групп. Необходимо при этом помнить, что начинают корригирующую терапию после возникновения первых признаков побочных явлений, но не профилактически. Косвенно оценить расходы по коррекции побочных эффектов при применении бисфосфонатов можно по данным фармакоэкономического анализа медицинской помощи при отдельных ситуациях. Наиболее дорогостоящими являются поздние стадии ХБП вследствие проводимой пациентам дорогостоящей заместительная почечная терапия (ЗПТ)[7]. Так совокупные затраты в расчете на пациента группы ХБП VН ЗПТ, ХБП VГД старт, ХБП VГД прод, ХБП VПД старт, ХБП VПД прод, ХБП VТП первый, ХБП VТП послед соответственно составили в год 525268 руб., 1576180 руб., 1479365 руб., 2039311 руб., 1950374 руб., 3684959 руб. и 412129 руб. Затраты, на пациентов в ранних стадиях ХБП, с I по IV, составили в год соответственно 17997 руб., 22850 руб., 30958 руб. и 38817 руб. На заключительном этапе анализа в соответствии с формулами возможно рассчитать экономическое бремя хронической болезни почек на всю популяцию пациентов в Российской Федерации [8]. Учитывались затраты как на лечение инфекционных осложнений ЗПТ, так и на терапию осложнений, вызванных ХБП с учетом частоты их возникновения. К непрямым затратам относили единовременные выплаты по инвалидности, пенсии по инвалидности (с учетом группы инвалидности) и потери ВВП вследствие утраты трудоспособности пациентов экономически активного возраста. Совокупные затраты на всех пациентов ХБП, находящихся в стадиях с I по V в год, представлены на рис.     Ягудина Р.И., Серпик В.Г., Абдрашитова Г.Т, Котенко О. Н. Экономическое бремя хронической болезни почек в Российской Федерации // Фармакоэкономика: теория и практика. – 2014. – Т.2, №4. – С.34-39 ХБП I – 76525896000 руб.; ХБП II – 89113830000 руб.; ХБП III – 173362392000 руб.; ХБП IV – 14440035600 руб.; ХБП VН ЗПТ – 58830038400 руб.; ХБП VГД – 30599459343 руб.; ХБП VПД – 3331833657 руб.; ХБП VТП – 5282361896 руб. Расчетов по реальным затратам на лечение отдельного эпизода фибрилляции предсердий (ФП) не проводилось в связи с разнородностью клинических ситуаций, при которых регистрируется ФП [12]. Госпитализации по причине ФП составляют около 1/3 госпитализаций по поводу нарушений ритма сердца [5]. Суммарные расходы на лечение пациентов с ФП в РФ оценены в 102,92 млрд руб. в год. При этом расходы на госпитализацию составляют 53,77 млрд руб., на амбулаторное лечение и диагностику 21,4 млрд руб., на лекарственное обеспечение амбулаторного лечения 16,9 млрд руб., косвенные затраты составляют 10,85 млрд руб[6]. ОСТЕОПОРОЗ и СЛУЖБА ПРОФИЛАКТИКИ ПЕРЕЛОМОВ Лечение ОП глобальной целью преследует предотвращение тяжелых медико-социальных последствий переломов различных локализаций. Аксиомой является тезис о «каскаде» повторных переломов у остеопоретических больных. Имеется крупнейшая глобальная программа Международного фонда остеопороза (International Osteoporosis Foundation, IOF) “CAPTURE THE FRACTURE”, запущенная в 2012 г. В принципе любое ЛПУ может зарегистрироваться по интернету и стать участником программы. По мере наработки результатов, по системе оценки лучших служб, возможно присвоение ЛПУ Золотой, Бронзовой ил Бронзовой звезды. В России Российской Ассоциацией по остеопорозу в 2012 г запущен проект «ПРОМЕТЕЙ» -«Преупреждение пОвторных перелоМов у пациентов с  осТеопорозом». Существующей номенклатурой и штатным расписанием ЛПУ подобные структуры не предусмотрены. К данной структуре необходима так же «революция» в головах пациентов о масштабах «немой» эпидемии остеопороза. Имея большой практический опыт решения вопросов ОП в масштабах РО на уровне областного ЛПУ, мы считаем, что решения этой проблемы в реалиях отечественной медицины возможно пошагово. Примерный план действий излагаем в предложениях.   ПРЕДЛОЖЕНИЯ 1.Популяризация результатов нашей работы в широкой клинической практике. 2.Двойное кодирование статистических талонов законченных случаев поликлинического обращения и выбывшего из стационара с указанием основного заболевания и сопутствующего ОП. 3. Перенос акцента сан-просвет работы с населения, на основные группы врачей , которые имеют частый контакт с пациентами с факторами риска ОП (эндокринологи, гинекологи, травматологи поликлик) с проведением с ними обучения с выдачей сертификатов на право установления диагноза и назначения лечение. 4.Решение юридических вопросов права диагностики и лечения в свете обязательных клинических рекомендаций и приказов по контролю качества лечения. 5.При выборе тактики лечения, придерживаться использования инъекционных форм в лечении осложненных форм ОП, наличии коморбидных заболеваний или при подготовке к ортопедическим операциям или у женщин детородного возраста при желании деторождения, на основе мнения экспертов. Проведение различных исследованиях в рамках требований доказательной медицины по данным тактическим вопросам маловероятно в связи с затратностью, отсутствием интереса у потенциальных спонсоров, малочисленностью ревматологических НИИ и необходимости длительного наблюдения. Для определения выводов -рекомендаций, достаточно показаний по использованию препарата и имеющиеся данные о различных исследованиях по безопасности ЛС и результатах его применения. 6.Практиковать безопасное и комфортное введение ЛС для выработки приверженности к лечению у пациента. Лечение ОП укрепит доверие пациента к врачу в связи с комплексным подходом к сохранению здоровья (особенно гинекологов, травматологов, эндокринологов), а врачу специалисту отойти от случая поликлинического ил стационарного обслуживания, являющегося основой ОМС, к лечению не болезни, а больного. 7.Практиковать профилактическое лечение возможных осложнений у конкретного пациента с учетом всевозможных факторов коморбидности для проведения индивидуальной, персонифицированой терапии в противовес стандартных, обезличенных подходов. 8. Разработка в системе ОМС для клинической практики организационных основ перехода от лечения нежелательных и побочных явлений при лекарственной терапии, не когда они случились, к их профилактике. 9.Лечащим врачам, независимо от специальности, рекомендовать определение риска переломов по шкале FRAX и кардиологических риском по Шкала SCORE 1 раз в год или наступлении значимых клинических событий. 10. Разработка рекомендаций по лечению ОП у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе для лечения ОП при неотложных состояниях заболеваниях скелета, например при обнаружении компрессионного перелома позвоночника и высоким риском перелома других позвонков по данным DXA, возможно с использованием в/венных бисфосфонатов. 10.Распространить новую парадигму в ревматологии- T2T (treat to target) на лечение ОП. 11. Для статистической поддержки терапии Т2Т в лечении остеопороза, в годовых отчетах, выделять переломы бедра и позвоночника в старшей (>50 лет) возрастной группе, данные которых приблизительно позволят судить о масштабах распространения остеопороза. 12. В связи со сосредоточением пациентов с осложненным течением остеопороза в травматологических отделениях больниц скорой помощи, обратиться к их администрации, с предложением в рамках консультации терапевта при поступлении устанавливать клинической диагноз остеопороза на основании случая перелома. Дежурные терапевты отделений травматологии БСМП должны иметь подготовку по остеопорозу, желательно с каким-либо сертификатом на право постановки диагноза, последующих обследований и инициации терапии. 13. Рекомендовать врачам- гинекологам в лечении постменопаузпального остеопороза использовать внутривенный препарат ибандроновой кислоты с доказанной клинической эффективностью, как удобный в клинической практике для врача и пациента с возможностью болюсного введения 1 раз в 3 мес, что одновременно позволит проводить динамическое наблюдение гинекологической патологии. 14. Обсуждение медицинской общественностью понятия «неотложная терапия остеопороза» в клинических случаях когда невозможно оперативное лечение обнаруженных переломом, имеются переломы позвоночника с одновременными высокими показателями потери МПКТ по данным DXA, патологические  переломы позвоночника  с неврологическими осложнениями, глюкокортикоидный остеопороз при системных заболеваниях при использовании высоких доз ГК, пациенты, находящиеся на программном гемодиализе при отрицательной динамике МПКТ  в течении  6-12 мес и других ситуациях. 15. Обсуждение вопроса возможности лечения отека костного мозга по данным КТ в/в бисфосфонатами короткого действия как предиктора остеопороза или обострения РЗ. 16.Выделение понятия «стоматологический» ОП с разработкой критериев диагностики, подходов к лечению для улучшения результатов протезирования зубов и других задач по санированию ротовой полости.   Литература: 1.Заболеваемость взрослого населения России   в 2017 году.   Статистические материалы.   Часть III // Статистический сборник 2017 год / Москва 2018. [Электронный ресурс]  Материал опубликован 05 июля 2018 в 15:02.-Режим доступа:  https://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/statisticheskie-i-informatsionnye-materialy/statisticheskiy-sbornik-2017-god 2.Общая заболеваемость взрослого населения России в 2017 году.  Статистические материалы.  Часть IV // Статистический сборник 2017 год /   Москва 2018.  [Электронный ресурс] Материал опубликован 05 июля 2018 в 15:02.  Режим доступа: https://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/statisticheskie-i-informatsionnye-materialy/statisticheskiy-sbornik-2017-god 3.Котельников Г.П. Остеопороз: руководство. / Булгакова С. В. -М.: ГЕОТАР-Медиа.2010.-512 с.: ил. 4.Остеопороз/под. ред. О.М. Лесняк, Л. И. Беневоленской. -2-изд. перераб. и доп.-М.: ГЭОТАР-Медиа.2012.-272 с.-(Серия «Клинические рекомендации»). 5.Бунятян Н.Д., Корсун Л.В., Воронкина М.В., Свириденко А.В.  Фармакоэкономические аспекты проведения медикаментозной кардиоверсииу пациентов с фибрилляцией предсердий в условиях стационара // Ремедиум. – 2014.- №12. 6.Колбин А.С., Татарский Б.А., Бисерова И.Н. [и др.] Социально-экономическое бремя мерцательной аритмии в Российской Федерации. //Клиническая фармакология и терапия, – 2010,- 4: 17–22 7.Ягудина Р.И., Серпик В.Г., Абдрашитова Г.Т, Котенко О.Н. Экономическое бремя хронической болезни почек в Российской Федерации // Фармакоэкономика: теория и практика. – 2014. – Т.2, №4. – С.34-39 8.Ягудина Р.И., Серпик В.Г., Абдрашитова Г.Т.// Фармакоэкономика: теория и практика. 2015.- Т. 3.- № 3.- С. 103-110. 9.Здоровье взрослого населения РО. Выпуск 4. Часть 6. Остеопороз с патологическим переломом http://visualrheumatology.ru/zdorove-vzroslogo-naseleniya-ro-vyipusk-4-chast-6-osteoporoz-s-patologicheskim-perelomom.html 10.Здоровье взрослого населения РО. Выпуск 4. Часть 5. Остеопороз http://visualrheumatology.ru/zdorove-vzroslogo-naseleniya-ro-vyipusk-4-chast-5-osteoporoz.html 11.Куликов А.И., Ханов А.Г.Эпидемиологические тенденции ревмопатологии в Ростовской области. http://visualrheumatology.ru/epidemiologicheskie-tendentsii-revmopatologii-v-rostovskoy-oblasti-itogi-2014-goda.html 12.Population prevalence, incidence and predictors of atrial fibrillation in the Renfrew. Paisley study. Stewart JS, Hart CL, Hole DJ, McMurray V.Heart,- 2001,- 86: 516–521.