Просмотров: 671

Окно возможностей при ревматоидном артрите-определения и подтверждающие доказательства: от старых к новым перспективам

Leonie E Burgers, Karim Raza, and Annette H van der Helm – van Mil

Window of opportunity in rheumatoid arthritis – definitions and supporting evidence: from old to new perspectives

RMD Open. 2019; 5(1): e000870.

Published online 2019 Apr 3. doi: 10.1136/rmdopen-2018-000870

PMCIDPMC6525606

PMID: 31168406 (краткое изложение и аннотация)

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ СТАТЬИ

Термин-Терапевтическое окно возможностей (therapeutic window of opportunity) при ревматоидном артрите (РА) широко используется.

Первое упоминание об окне возможностей в РА было сделано в 1992 году Dawes and Symmons.

Это период, в течение которого болезнь более восприимчива к лечению, модифицирующему болезнь.

Формальный консенсус по определению этого термина не достигнут.

Существует ‘старое» и «новое определение” термина.

“Старое определение”. Указывает на первые 2 года после постановки диагноза с повышенным потенциалом для лечения, модифицирующего болезнь, чтобы предотвратить тяжелые рентгенологические повреждения и инвалидность.

Подтверждено убедительными доказательствами.

“Новое определение. Предполагает терапевтическое окно в фазе до(пред)- РА (pre-RA), в которой биологические процессы могут быть остановлены и развитие РА предотвращено очень ранним лечением (.Leonie E Burgers, Karim Raza, and Annette H van der Helm – van Mil « Window of opportunity in rheumatoid arthritis – definitions and supporting evidence: from old to new perspectives»  RMD Open. 2019; 5(1): e000870).

Это определение не подкреплено доказательствами, менее изучено в исследования.

Методологически определение временных  сроков  окна возможности связано с ранним  назначением DMARDs у пациентов с недифференцированным артритом undifferentiated arthritis (UA) и артралгией без клинически выраженного артрита (arthralgia without clinically apparent arthritis) с учетом исходов: предотвращение или замедление радиографического повреждения ,ремиссия, либо клиническая ремиссия, оценка активности заболевания (DAS) ремиссия или ремиссия без лекарств .Использовались термины “устойчивые клинические преимущества” или “лучшие результаты”) (eg, ‘sustained clinical benefits’ or ‘better outcomes’).

Результат лечения в рамках окна возможностей рядом авторов рассматривается как профилактика РА.

Резюме данных рандомизированных контролируемых исследований о влиянии раннего и отсроченного лечения модифицирующими заболевание противоревматическими препаратами на исходы заболевания представлены на рис.

У пациентов с UA или очень ранним РА показано значительное снижение риска развития РА в случае инициации DMARD в фазе до РА.

Авторы надеются, что в ближайшем будущем будет проведено мощное плацебо-контролируемое исследование, чтобы окончательно определить, что раннее лечение DMARD в UA полезно для предотвращения прогрессирования РА.

Измерение продолжительности окна требует четкого определения начальной точки (starting point). Многие исследования, изучающие концепцию “окна возможностей”, просто сообщат о “продолжительности болезни” и приходят к выводу, что лечение пациентов с длительностью болезни менее x месяцев связано с улучшением результатов по сравнению с лечением пациентов с длительностью болезни более x месяцев. Однако, точка отсчета часто неадекватно описана: когда у пациента впервые развились (1) симптомы воспалительного типа сустава, (2) пациент сообщил о набухании сустава, (3) врач наблюдал за набуханием сустава и (4) врач документировал выполнение критериев классификации РА.

Очевидно, что принятие различных определений начальной точки для начала заболевания приведет к различной продолжительности терапевтического окна.

Другой вопрос касается того, требует ли концепция окна возможностей, чтобы было время, после которого оно закрывается, то есть время, после которого вмешательство не столь эффективно, как если бы оно использовалось во время окна.

Аннотация

Терапевтическое окно возможностей при ревматоидном артрите (РА) часто упоминается. Однако некоторые сомневаются, действительно ли существует такой период, в течение которого болезнь более восприимчива к лечению, модифицирующему болезнь. Наблюдательные исследования чаще всего упоминаются в качестве подтверждающих доказательств, но результаты таких исследований могут привести к путанице. Кроме того, формальный консенсус по определению этого термина так и не был достигнут. Мы сначала рассмотрели литературу, чтобы установить, есть ли согласие по концепции окна возможностей с точки зрения его периода времени и результатов, на которые влияют. Во-вторых, был проведен системный поиск литературы по доказательствам пользы раннего или отсроченного лечения, как это было предусмотрено рандомизированными клиническими испытаниями. Мы отметили, что концепция “окна возможностей” изменилась в отношении сроков и результатов с момента ее первого описания 25 лет назад. Существует ‘старое определение”, указывающее на первые 2 года после постановки диагноза с повышенным потенциалом для лечения, модифицирующего болезнь, чтобы предотвратить тяжелые рентгенологические повреждения и инвалидность. Убедительные доказательства подтверждают эту концепцию. ‘Новое определение ” предполагает терапевтическое окно в фазе до РА, в которой биологические процессы могут быть остановлены и развитие РА предотвращено очень ранним лечением. Это определение не подкреплено доказательствами, хотя и менее хорошо изучено в исследования. Сделаны некоторые предложения для будущих исследований в этой области.

Введение

Исходы для пациентов с ревматоидным артритом (РА) резко изменились за последние 25 лет. Эти достижения были связаны с разработкой и использованием новых лекарственных средств, модифицирующих заболевание (включая биологические препараты), стратегий лечения до достижения цели, приводящих к лучшему контролю активности заболевания, и более раннего начала лечения, модифицирующего заболевание.

Обоснование более раннего начала лечения заключается в том, что оно позволяет модулировать биологические процессы, пока они находятся в менее зрелой и более обратимой стадии. Эта стадия ранее называлась терапевтическим окном возможностей therapeutic window of opportunity. Тем не менее существуют различные определения окна возможностей. Первое упоминание об окне возможностей в РА было сделано в 1992 году Доузом и Симмонсом. В то время это было описано как “небольшое окно возможностей (2 года), в котором можно получить болезнь в ремиссии до того, как будет нанесен необратимый ущерб суставам”. С тех пор термин “окно возможностей” все чаще используется в ревматологической литературе. Однако некоторые сомневаются в том, что такой период, в течение которого болезнь более восприимчива к лечению, модифицирующему болезнь, действительно существует, и формальный консенсус в отношении определения этого термина никогда не был достигнут.

С этой точки зрения мы намерены предложить определение “окна возможностей” на основе данных, полученных из литературы. Во-первых, мы задались вопросом, используется ли термин “окно возможностей” последовательно с 1992 года. Для решения этой проблемы мы рассмотрели литературу по статьям, в которых используется термин “окно возможностей” в контексте РА. Мы изучили, существует ли консенсус в отношении долгосрочных результатов, которые, как считается, приносят пользу от раннего лечения, а также в отношении периода времени, выраженного в виде симптома или продолжительности заболевания, который был предложен для охвата окна возможностей. Во-вторых, мы определили уровень доказательств связи между сроками вмешательства и исходами заболевания, которые были определены в первой части. Хотя в предыдущем обзоре литературы был сделан вывод о том, что длительная длительность симптомов в начале лечения у пациентов с классифицированным РА связана с более рентгенологическим прогрессированием и более низкой вероятностью достижения устойчивой ремиссии без изменения заболевания антиревматическим препаратом (DMARD) (результаты, которые могут поддерживать наличие окна возможностей), этот вывод в значительной степени был обусловлен результатами наблюдательных когортных исследований. В таких когортных исследованиях время начала DMARD не определялось рандомизацией. Таким образом, сочетание характеристик пациента и окружающей среды, как известных, так и неизвестных, возможно, повлияло на начало терапии DMARD. Из-за этого причинно-следственных связей ассоциации с длительностью симптомов подвержены смешению и обратного смещения причинно-следственной связи. Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) не имеют этого недостатка. Поэтому мы систематически искали литературу по РКИ, оценивая эффект раннего (против отсроченного, таким образом, начального лечения плацебо) лечения с DMARDs. Мы исключительно сосредоточили настоящий поиск литературы на выводах из РКИ. Мы изучали РКИ, выполненные у пациентов с классифицированным РА. Кроме того, поскольку область РА переместилась в сторону выявления пациентов на более ранних стадиях заболевания, в текущем поиске мы также проводили РКИ, выполненные у пациентов с недифференцированным артритом undifferentiated arthritis (UA) и артралгией без клинически выраженного артрита arthralgia without clinically apparent arthritis.

Существует ли консенсус относительно того, как определить окно возможностей?

Общий поиск по PubMed on (‘((rheumatoid arthritis) AND window of opportunity)’) привел к 89 статьям; оценка полных текстов выявила 75 соответствующих статей (как оригинальных статей, так и других типов документов) по окну  возможностей.

Временные сроки окна возможности 

В 37 из 75 (49%) статей в описание не была включена точная продолжительность окна возможностей; в этих статьях часто использовались общие термины, такие как “ранний”. Другие статьи включали не хронологический период, а фазу заболевания, такую как фаза, предшествующая рентгенологическому повреждению (две статьи) или предшествующая развитию РА (пять статей). Что касается исследований, в которых упоминалась конкретная продолжительность времени, то в некоторых исследованиях описывалось окно, охватывающее первые 2 года после начала заболевания (девять статей). Как показано на рисунке 1А, эти статьи были написаны в основном в 1990-х и начале 2000-х годов. Наиболее часто используемый период описания времени охватывал первые 12 недель или 3 месяца после появления симптомов (19 статей); большинство этих работ были опубликованы после 2010 года (рисунок 1А). Таким образом, по прошествии времени окно возможностей, как предполагается, ограничивается более коротким периодом, происходящим на более ранней стадии заболевания.

Результаты литературного поиска по концепции окна возможностей при ревматоидном артрите (РА) с учетом его временного периода (а) и долгосрочного исхода, на который влияет (Б). Столбцы соответствуют количеству раз, когда конкретный период времени или долгосрочный результат был упомянут в 75 статьях, упоминающих окно возможностей в РА. Поскольку в некоторых статьях упоминается более одного периода времени или результата, а в других документах вообще не упоминается конкретный период времени или результат, цифры в столбцах не обязательно складываются до 75.

Отдаленные  результаты (исходы заболевания) Long-term outcomes

Двадцать шесть из 75 статей (35%) использовали общие термины в отношении долгосрочных результатов, которые могут быть достигнуты, когда лечение начинается в пределах окна возможностей (например, “устойчивые клинические преимущества” или “лучшие результаты”) (eg, ‘sustained clinical benefits’ or ‘better outcomes’). Наиболее часто упоминаемым конкретным результатом было предотвращение или замедление радиографического повреждения (40 статей). Вторым наиболее часто упоминаемым исходом была ремиссия, либо клиническая ремиссия, оценка активности заболевания (DAS) ремиссия или ремиссия без лекарств (22 статьи). Кроме того, в шести статьях упоминалось, что лечение в рамках окна возможностей может привести к излечению РА, а в шести статьях даже упоминалась профилактика РА как результат лечения в рамках окна возможностей. Как показано на рисунке 1Б, эти результаты были представлены в более поздние описания возможностей.

В заключение, определение окна возможностей, как было извлечено из литературы, показало, что понятие изменилось с течением времени. В то время как ранее он определялся как период лечения в первые 2 года после начала заболевания, в котором повреждение суставов может быть остановлено (“старое определение”), все чаще считается, что он представляет собой период до установления диагноза, в котором лечение потенциально может предотвратить развитие РА (“новое определение”).

Доказательства, полученные в результате рандомизированных клинических исследований в пользу раннего лечения

Затем, чтобы определить уровень доказательности ассоциаций, которые лежат в основе этих определений, мы систематически оценивали базы данных (PubMed, Medline, Embase) для РКИ, которые сравнивали раннее и отсроченное лечение с DMARDs в разных фазах заболевания (РА, UA и артралгии, предшествующие клиническому артриту). Пациенты во всех этих фазах должны быть DMARD-наивными при включении в исследование. Отсроченное лечение определялось как отсутствие применения DMARD в течение определенного периода. Таким образом, группа раннего лечения была сравнена с группой, которая использовала только плацебо. Качество всех включенных исследований было определено с использованием 15-балльного списка качества, который был адаптирован из списков, ранее использовавшихся в систематических. Как и ранее,4 исследования с оценкой качества ≥75% были признаны высококачественными исследованиями. Из-за неоднородности в проектах исследований не были рассчитаны объединенные оценки эффекта, но был выполнен синтез наилучших доказательств на основе метода, описанного группой обратного обзора Cochrane Collaboration

РКИ при раннем РА

Сначала мы искали литературу для РКИ в раннем РА (длительность заболевания <2 лет), сравнивая раннее начало DMARD с терапией без DMARD или отсроченной терапией DMARD. Всего было выявлено 11 исследований, все из которых были опубликованы в период с 1988 по 2003 год (Таблица 1); в 9 исследованиях оценивался результат рентгенографического повреждения и 8 функциональных нарушений.

Рентгенографические повреждения при РА

Все девять РКИ включали пациентов с DMARD -наивностью с длительностью заболевания <2 лет, которые соответствовали классификационным критериям РА (либо критериям 1958 года, либо критериям 1987 года) (таблица 1). Период наблюдения составлял от 6 месяцев до 5 лет. Использовались различные DMARDs (золото, сульфасалазин, гидроксихлорохин, метотрексат [MTX] и преднизон) и различные меры для рентгенографического повреждения (оценка Ларсена, [модифицированная] Sharp счет, наличие эрозий и площадь эрозии). Значительное преимущество для ранней лечения  DMARD в отношении радиографического повреждения было показано в пяти РКИ, из которых три были высокого качества (два из них сообщили о том же испытании). три РКИ показали статистически незначимое преимущество для ранней терапии  DMARD, и в одном исследовании не было никакого эффекта. Поскольку были получены последовательные результаты в нескольких высококачественных РКИ (а также в низкокачественных РКИ), имеются убедительные доказательства того, что раннее инициирование DMARD приводит к лучшим рентгенографическим результатам (Рисунок 2). Важно отметить, что более раннее лечение приводило к более низким абсолютным уровням повреждения суставов и более низким темпам прогрессирования (т. е. менее крутым кривым прогрессирования с течением времени). Особенно последнее данные о менее быстрое прогрессирование с течением времени наводит на мысль об истинной модификации болезни. Что касается сроков, то ранняя группа лечения в этих испытаниях начала DMARDs ~6-12 месяцев раньше, чем отсроченная группа (Таблица 1).

Резюме данных рандомизированных контролируемых исследований о влиянии раннего и отсроченного лечения модифицирующими заболевание противоревматическими препаратами на фазу заболевания.

 РА, ревматоидный артрит; UA, недифференцированный артрит.

Функциональные нарушения

Все восемь РКИ, которые измеряли функциональную инвалидность как результат (Таблица 1), включали пациентов с DMARD -наивных, удовлетворяющих классификационным критериям РА (1958 или 1987) с длительностью заболевания <2 лет. Период наблюдения составил от 36 недель до 5 лет. Использовались различные показатели функциональной инвалидности (опросник оценки здоровья, функциональный индекс Кейтеля, шкалы измерения влияния артрита и опросник предпочтения пациентов с артритом McMaster-Toronto). Семь из них были высокого качества. Однако были описаны четыре различных исследуемых популяции, поскольку три статьи были долгосрочными последующими документами ранее сообщенных исследуемых популяций. Четыре из семи высококачественных исследований показали значительное преимущество для ранней терапии DMARD, из которых два сообщили об одной и той же популяции. Из трех других высококачественных исследований два сообщили о незначительном преимуществе для раннего лечения. Ранняя группа начала DMARDs ~на 6-12 месяцев раньше, чем отсроченная группа. Из-за последовательных результатов в нескольких высококачественных РКИ имеются убедительные доказательства раннего начала DMARD в отношении улучшения функционального результата (Рисунок 2).

РКИ при недифференцированном артрите (UA), направленные на предотвращение развития РА

Далее в литературе был проведен поиск РКИ у пациентов с UA.  Шесть статей, сообщающих о пяти РКИ, сравнивали лечение DMARD с плацебо-терапией у пациентов с UA (Таблица 2). Использовались различные определения UA и критерии включения (Таблица 2). Длительность наблюдения варьировала от 1 до 5 лет, и были исследованы различные DMARDs (МТХ, инфликсимаб, метилпреднизолон и абатацепт). Исход был РА согласно критериям 1987 года для РА или клинического диагноза. Четыре РКИ были высокого качества. Ни одно из исследований не достигло существенной разницы в первичном исходе, но все четыре высококачественных исследования показали тенденцию к меньшему развитию РА при DMARD. Интересно, что недавний мета-анализ исследований у пациентов с UA или очень ранним РА показал значительное снижение риска развития РА в случае инициации DMARD в фазе до РА, когда все исследования были объединены в одном анализе. Тем не менее, нет убедительных доказательств от отдельных РКИ, что раннее лечение у пациентов с UA предотвращает прогрессирование пре- РА, поскольку ни одно из отдельных исследований не выявило значительного снижения (Рисунок 2).

Трудный вопрос здесь заключается в том, что результаты испытаний в основном соответствовали критериям 1987 года и что концепция РА, по крайней мере в отношении классификации, изменилась за последнее десятилетие. Некоторые из пациентов, ранее считавшихся UA, в настоящее время могут быть диагностированы или классифицированы как РА. С другой стороны, были также включены пациенты с UA с низким риском развития РА. Как было продемонстрировано недавно, такие неинформативные включения уменьшают способность обнаруживать различия и могут также способствовать отрицательным результатам.

Надеемся, что в ближайшем будущем будет проведено мощное плацебо-контролируемое исследование, чтобы окончательно определить, что раннее лечение DMARD в UA полезно для предотвращения прогрессирования РА.

РКИ при артралгии без клинического артрита с целью профилактики развития РА

Наконец, в литературе был проведен поиск РКИ (описанных в полных работах), выполненных у пациентов с риском развития РА, но без артрита. Был выявлен один РКИ, который включал серопозитивных пациентов с артралгией, которые были разделены эпитопно-положительными (Таблица 3).84 пациента были рандомизированы на Дексаметазон или плацебо и наблюдались в течение медианы 26 месяцев. После этого периода не было никакой разницы в развитии артрита между двумя группами. Таким образом, до сих пор не существует доказательств из РКИ для профилактики артрита путем начала лечения DMARD у пациентов с артралгией без клинического артрита в отношении развития артрита/РА (Рисунок 2). Однако в настоящее время проводится несколько рандомизированных клинических исследований, результаты которых ожидаются в ближайшие 5 лет.

Обсуждение и будущие перспективы

Термин “окно возможностей” широко используется в области РА, хотя его определение изменилось за последние 25 лет. Существует “старое определение”, указывающее на то, что терапевтическое окно лежит в течение первых 2 лет после начала заболевания, и лечение в нем приводит к меньшему радиографическому повреждению и инвалидности. Мы здесь продемонстрировали, что существуют убедительные доказательства этого эффекта, основанные на данных РКИ, особенно когда лечение было отложено на 6-12 месяцев после постановки диагноза из-за использования плацебо-препарата в этот период. Примечательно, что более раннее лечение приводило к абсолютному снижению уровня рентгенологической деструкции суставов и более медленным темпам прогрессирования. Более низкие абсолютные уровни были, возможно, только следствием более раннего начала, в то время как менее резкий рост разрушения суставов наводит на мысль об истинной модификации заболевания. В дополнение к “старому определению” в литературе также используется “новое определение”. Это говорит о том, что окно может даже находиться в фазе, предшествующей диагностике или выполнению классификационных критериев РА, и что начатое лечение может привести к профилактике РА. Однако это определение (пока) не подкреплено доказательствами из РКИ.

Интерпретация данных исследований, посвященных концепции окна возможностей, является сложной задачей. Один конкретный вопрос касается понимания его продолжительности. Измерение продолжительности окна требует четкого определения начальной точки. Многие исследования, изучающие концепцию “окна возможностей”, просто сообщат о “продолжительности болезни” и придут к выводу, что лечение пациентов с длительностью болезни менее x месяцев связано с улучшением результатов по сравнению с лечением пациентов с длительностью болезни более x месяцев. Однако, когда это X месяцев приурочено от часто неадекватно описано. Возможности включают в себя, когда у пациента впервые развились (1) симптомы воспалительного типа сустава, (2) пациент сообщил о набухании сустава, (3) врач наблюдал за набуханием сустава и (4) врач документировал выполнение критериев классификации РА. Очевидно, что принятие различных определений начальной точки для начала заболевания приведет к различной продолжительности терапевтического окна. Хотя при сборе информации о стартовых точках может присутствовать некоторая предвзятость воспоминаний, особенно когда это было давно, определение различных исходных точек с использованием единообразных определений будет способствовать сопоставимости результатов исследований и их интерпретации.

Другой вопрос касается того, требует ли концепция окна возможностей, чтобы было время, после которого оно закрывается, то есть время, после которого вмешательство не столь эффективно, как если бы оно использовалось во время окна. Испытания использовали схемы плацебо в течение определенных периодов времени, но обоснование продолжительности лечения плацебо никогда не обсуждается. Многие наблюдательные исследования дихотомировали длительность симптомов и сравнивали результаты; здесь отсечение часто устанавливалось через 3 месяца после появления симптомов. Однако этот выбор фактически относится к двум наблюдательным исследованиям, показывающим, что начало лечения в течение 3 месяцев после появления симптомов было связано с меньшим повреждением и большей ремиссией; доказательства выбора этого периода времени не были представлены, а другие периоды времени не были изучены. До сих пор только одно исследование оценивало ход времени и предоставило наводящие на размышления доказательства того, что ограниченный период, в течение которого лечение является более эффективным, более вероятен, чем общий “чем раньше, тем лучше” эффект.

В первой части этой точки зрения мы оценили наиболее часто используемые определения окна возможностей. Ограничение заключается в том, что это было сделано путем поиска литературы в одной базе данных. Мы предполагаем, что поиск в большем количестве баз данных, а также включение различной терминологии, возможно, дали некоторые дополнительные документы, содержащие описания окна возможностей. Однако мы ожидаем, что более систематический поиск не приведет к различным выводам относительно долгосрочных исходов заболевания и периодов времени, наиболее часто упоминаемых в разные периоды времени (как показано на рисунке 1). Во второй части, напротив, мы определили уровень доказательств. Здесь требовался систематический литературный поиск результатов, полученных из РКИ. Из-за неоднородности структуры исследований метаанализ был невозможен, но был проведен синтез наилучших доказательств, основанный на методе, описанном группой обратного обзора Cochrane Collaboration.

Настоящий обзор литературы показал, что используются различные определения окна возможностей, из которых два определения являются общими. Уточняется, будут ли последующие исследования, использующие термин “окно возможностей”, указывать, какое определение имеется в виду. Текущая работа не позволяет ни сделать утверждение о наилучшем определении окна возможностей, ни определить оптимальный период для начала заболевания-модифицирующего противоревматического лечения. Это предмет для будущих исследований.

Вывод

Таким образом, хотя понятие окна возможностей в РА широко используется, существуют различные определения этого окна. Мы предлагаем различать ‘старое ” и “новое определение”. “Старое определение” указывает на первые 1-2 года после постановки диагноза с повышенным потенциалом для лечения, модифицирующего болезнь, чтобы предотвратить тяжелые рентгенологические повреждения и инвалидность, тогда как “новое определение” предполагает терапевтическое окно в фазе пре- РА, в которой биологические процессы могут быть остановлены и развитие РА предотвращено очень ранним лечением. Обзор РКИ выявил высокий уровень доказательств для “старого определения”, но никаких научных доказательств для “нового определения”. Поскольку на этапах, предшествующих РА, было проведено относительно мало испытаний, для проверки нового определения необходимо провести дополнительные исследования. Кроме того, для выработки нового определения “окна возможностей”, основанного на фактических данных, включая информацию о его продолжительности и возможном закрытии, в будущих исследованиях следует использовать адекватно описанные определения отправной точки.