Просмотров: 419

ИЗМЕНЕНИЕ ДИЗАЙНА ИММУНОСУПРЕССИИ ПРИ ANCA-АССОЦИИРОВАННОМ ВАСКУЛИТЕ

Моисеев С. В. и соавторы. (Опубликовано: 12 февраля 2019 г. «Changing landscape of immunosuppression in ANCA-associated vasculitis». Sergey V Moiseev, Ilya Smitienko, Nikolai Bulanov, Ekaterina Karovaikina, Pavel I Novikov. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-215123) Медицинские учреждения: Отделение Ревматологии, Клиника внутренних болезней имени Тареева, Первый Московский государственный медицинский университет имени Сеченова, Москва, Россия Медицинский Центр К+31, Москва, Российская Федерация Для связи Профессор Сергей Васильевич Моисеев, Клиника внутренних болезней им. Тареева, Первый Московский государственный медицинский университет им. Сеченова, Москва 119435, Российская Федерация; clinpharm@mtu-net.ru За последние десятилетия были достигнуты значительные успехи в иммуносупрессивной терапии антинейтрофильных цитоплазматических антител (ANCA)-ассоциированных васкулитов (ААВ), то есть гранулематоза с полиангиитом (ГПА) и микроскопическим полиангиитом (МПА). Недавно опубликованное исследование MYCYC добавило еще одно доказательство к нашим знаниям о вариантах лечения у пациентов с ААВ. В открытом, двухгрупповом, параллельном, рандомизированном исследовании 140 вновь диагностированным пациентам с активным гПа или МПА была назначена индукция ремиссии микофенолатом мофетилом (ММФ) или пульс -терапия циклофосфамидом в сочетании с тем же пероральным глюкокортикоидным режимом. Неполный ответ был продемонстрирована для конечной точки первичной ремиссии, которая наступила к 6 месяцам у 67% пациентов в группе ММФ и 61% пациентов в группе циклофосфамида (разница риска 5,7%, 90% CI -7,5% до 19%). Медиана времени до ремиссии также была сходной в группах ММФ и циклофосфамида. Однако лечение ММФ было связано с более высокой частотой рецидивов по сравнению с циклофосфамидом (33% против 19%, р=0,049). Как и ожидалось, более высокая частота рецидивов после индукции ремиссии с ММФ объяснялась более частыми рецидивами у пациентов с протеиназой-3 ANCA, но не у пациентов с миелопероксидазой (MPO) ANCA. Авторы предположили, что индукционная терапия MMF может быть подходящей альтернативой циклофосфамиду у пациентов с низким риском рецидива, таких как пациенты с MPO-ANCA. В отличии от метотрексата, ММФ можно использовать в пациентах с умеренным или тяжелым заболеванием почек. Более того, индукционное лечение ремиссией ММФ было схоже по эффективности с импульсным циклофосфамидом у больных волчаночным нефритом. Кажется, что MPO-ANCA ассоциированный почечный васкулит может быть основным показанием для введения MMF. При поступлении в исследование MYCYC 81% пациентов в группах ММФ и циклофосфамида имели протеинурию, гематурию и/или нарушением функции почек. Только два пациента в обеих группах прогрессировали до конечной стадии заболевания почек, в то время как средняя оценочная скорость клубочковой фильтрации в 18 месяцев не отличалась между группами. В отличие от циклофосфамида, ММФ не вызывает бесплодия, что вызывает особые опасения у более молодых пациентов с ААВ. Поэтому подростки и молодые люди также должны рассматриваться как кандидаты на режим индукции MMF. Исследование MYCYC было первым рандомизированным исследованием в AAV, включавшим педиатрических пациентов (n=8). Показатели ответов были аналогичными в группах ММФ и циклофосфамида у детей. Однако небольшое число участников-педиатров не позволяет сделать какие-либо определенные выводы относительно эффективности или безопасности ММФ в этой популяции. Следует отметить, что преимущество ММФ в плане безопасности по сравнению с циклофосфамидом не следует переоценивать, учитывая аналогичные показатели неблагоприятных явлений, включая серьезные инфекции, в обеих группах. В течение 18 месяцев наблюдения злокачественные новообразования были зарегистрированы у одного пациента из группы ММФ и одного пациента из группы циклофосфамида. В исследовании MYCYC участвовали только пациенты с недавно диагностированным AAV. Поэтому эффективность ММФ по сравнению с циклофосфамидом у пациентов с рецидивирующим ААВ не установлена. В исследовании RAVE обычная иммуносупрессия циклофосфамидом с последующим Азатиоприном уступала ритуксимабу в 6 и 12 месяцах у 101 пациента с рецидивирующим заболеванием на исходном уровне. Мы можем предположить, что у пациентов с рецидивирующей ремиссией ААВ индукционное лечение ММФ было бы еще менее эффективным и его следует избегать. В исследовании IMPROVE MMF также уступал азатиоприну для поддержания ремиссии заболевания у 156 пациентов с AAV. В настоящее время ритуксимаб все чаще используется для лечения начальной индукционной ремиссии у пациентов как с De novo, так и с рецидивирующим ААВ. Кроме того, в США показания ритуксимаба были недавно обновлены, чтобы включить информацию для поддерживающей терапии у взрослых пациентов с ГПА и МПА, которые достигли ремиссии с индукционным лечением. Очевидные преимущества ритуксимаба ставят под вопрос о будущем ММФ у пациентов с ААВ. Высокая стоимость ритуксимаба является одним из основных факторов, ограничивающих его использование ААВ во многих странах. Независимая группа по обзору доказательств, созданная по заказу Национального института здравоохранения и передового опыта National Institute for Health and Care Excellence (NICE), недавно пришла к выводу о том, что ритуксимаб, вероятно, представляет собой экономически эффективное дополнение к последовательности лечения после лечения циклофосфамидом. В России существует почти 7-кратная разница между затратами на приобретение ритуксимаба и ММФ. Однако появление менее дорогих (до 30%) биосимиляров ритуксимаба улучшило доступ пациентов к современной медицинской помощи. Накопленные данные свидетельствуют о том, что доля пациентов с ААВ чрезмерно лечится ритуксимабом и может извлечь выгоду из более безопасных и экономически эффективных режимов введения ритуксимаба в низких дозах. Таким образом, результаты исследования MYCYC и других рандомизированных контролируемых исследований прокладывают путь для доказательной медицины в AAV. Мы согласны с авторами в том, что для оптимизации отдаленных результатов показаны стратифицированные подходы к лечению. Выбор метода лечения зависит от многих факторов, включая возраст пациента, тяжесть ААВ, АНЦА, функцию почек, наличие гранулематозного поражения и так далее (таблица 1). Возникающие варианты лечения, то есть ингибиторы комплемента (avacopan, IFX-1), могут привести к внедрению более безопасных, свободных от стероидов режимов индукции ремиссии и поддержки. Таблица 1 Возможные индивидуальные схемы индукционного лечения ремиссии у пациентов с ААВ
  Нетяжелая ААВ Тяжелый AAV
Протеиназа-3 АНЦА Метотрексат* или ритуксимаб Ритуксимаб† или циклофосфамид
МПО-АНЦА Метотрексат* или ММФ или ритуксимаб Циклофосфамид или ритуксимаб† или MMF†
АНЦА-отрицательный Метотрексат или циклофосфамид Циклофосфан
  Иммуносупрессивные препараты следует применять в сочетании с глюкокортикоидами (не менее 40 мг в день преднизона в нетяжелой ААВ и не менее 60 мг в день преднизона в тяжелой ААВ). *Только у пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации >30 мл/мин/1,73 м2. †Предпочтительно у более молодых пациентов, а также у пациентов с рецидивирующим заболеванием. ААВ, АНЦА-ассоциированный васкулит; АНКА, антинейтрофильные цитоплазматические антитела; ММФ, микофенолата мофетил; МПО миелопероксидазы. References ↵ Jones RB, Hiemstra TF, Ballarin J, et al. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for remission induction in ANCA-associated vasculitis: a randomised, non-inferiority trial. Ann Rheum Dis 2019.doi:10.1136/annrheumdis-2018-214245 Google Scholar ↵ Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005; 353:2219–28.doi:10.1056/NEJMoa043731 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar ↵ Specks U, Merkel PA, Seo P, et al . Efficacy of remission-induction regimens for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2013; 369:417–27.doi:10.1056/NEJMoa1213277 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar ↵ Hiemstra TF , Walsh M , Mahr A , et al . Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized controlled trial. JAMA 2010;304:2381–8.doi:10.1001/jama.2010.1658 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar ↵ Latimer NR , Carroll C , Wong R , et al . Rituximab in combination with corticosteroids for the treatment of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a NICE single technology appraisal. Pharmacoeconomics 2014;32:1171–83.doi:10.1007/s40273-014-0189-z CrossRefPubMedGoogle Scholar ↵ Moiseev SV , Bulanov NM , Zykova AS , et al . Rituximab in ANCA-associated vasculitis: Fewer infusions or ultra low-dose maintenance therapy? Ann Rheum Dis.doi:10.1136/annrheumdis-2018-213873 Google Scholar