Просмотров: 912

Возможности фармакологической коррекции нежелательных побочных эффектов бисфосфонатов

Дятчина Л.И., Ханов А.Г. Остеопороз – это прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы костной ткани и нарушением ее микроархитектоники, которое приводит к значительному увеличению хрупкости костей и возможности их переломов [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в структуре хронических заболеваний по социальноэкономической и медицинской значимости остеопороз занимает 4-е место после сердечно-сосудистых заболеваний, онкологической патологии и сахарного диабета [2]. Остеопороз встречается в 4 раза чаще у женщин, чем у мужчин. Частота этого заболевания увеличивается с возрастом [4]. В мире насчитывается более 200 млн больных остеопорозом, но диагностируется это заболевание только в 25% случаев [5]. При анализе статистической ситуации и месте остеопороза в здоровье населения РФ, следует учитывать большой «разброс» показателей, как в целом по стране, так и внутри регионов, что связано с организацией здравоохранения в регионе в целом и качеством работы ревматологической службы территории. Нами оценена ситуация в Южном федеральном округе в целом и его регионах по отдельности в сравнении с показателями по Ростовской области.  При этом соотнесены количество зарегистрированных заболеваний и статистические показатели в целом по территории, первичную и общую заболеваемость РЗ и долю ОП в них. В структуре заболеваемости в 2017 г. доля болезней КМСиСТ в РФ составляет 5,1%, по ЮФО этот показатель равняется 5,4%. Доля ОП в общей заболеваемости в РФ в 2017 г составила 0,036%, среди болезней КМСиСТ 0,71%. При этом общая заболеваемость ОП увеличилось на 1,3%, количество больных ОП с впервые установленным диагнозом увеличилось на 3,8%. По регионам   ЮФО лидирует РО, где показатели общей заболеваемости ОП выше средних по региону на 9,7%, однако в сравнении со среднероссийскими данный показатель ниже на 51,3%. Число больных ОП с впервые установленным диагнозом в РО ниже средних по региону на 5%, в сравнении со среднероссийскими ниже на 33,5%. В сравнении с отдельными территориями ЮФО, показатель общей заболеваемости ОП в РО в 1,4 раза ниже, чем самый высокий показатель в Волгоградской области, но выше в 7,7 раза самого низкого в Республике Калмыкия, где зарегистрировано 18 пациентов. Приведенные статистические данные не отражают реальной картины распространенности ОП. Косвенным указанием на ОП является эпидемиология переломов, которая в популяции имеет 2 пика в зависимости от возраста. При этом вклад остеопоротических переломов во 2-ой пик значителен. Однако существующая организация учета в нашей стране, которая не позволяет вычленить остеопоротические переломы из общей статистики переломов, поскольку они входят в одну рубрику Травмы и отравления. Клинические проявления ОП носят неспецифический характер и проявляются болями в спине и переломами типичной локализации: переломы кости предплечья, проксимального отдела бедренной кости, а также позвонков. Наиболее тяжелыми осложнениями остеопороза являются переломы проксимального отдела бедра [6]. Статистические данные свидетельствуют, что у 29% мужчин и 56% женщин в возрасте 60 лет, не получающих никакой профилактической терапии, в последующие годы жизни возникнет как минимум 1 перелом [7]. Установлено, что около 30% всех переломов бедра возникают у мужчин, и практически у каждого восьмого мужчины старше 50 лет в последующие годы жизни будет остеопоротический перелом [8]. Отмечено, что в течение 1 года после перелома шейки бедренной кости умирают до 20% пациентов, 30% остаются ограниченными в самообслуживании [9]. Кроме того, смертность в течение 1 года после перелома бедра составляет 31 35% у мужчин и 17 22% у женщин [10]. Широкая распространенность, тяжесть исходов, особенно при переломах шейки бедра, и потеря способности к самообслуживанию определяют высокую социальную значимость данного заболевания. За последние десятилетия разработано достаточно боль­шое число средств, предназначенных для лечения ос­теопороза. Доказанной эффективностью обладают модуляторы костной резорбции в сочетании с препаратами кальция и витамина D.  Эффективность антирезорбционной терапии оценивают на основании следующих критериев: (I) частота перело­мов; (2) динамика минеральной плотности костей; (3) биохимических маркеров метаболизма костной ткани. Наиболее важной конечной точкой в клинических ис­следованиях, подтверждающей пользу применения модуляторов костной резорбции при лечении остеопороза, считают снижение риска переломов костей. Для подтверждения снижения риска переломов нередко используют “суррогатные” маркеры клиничес­кой эффективности, в частности, определение плотности ко­стной ткани с помощью денситометрии (методом выбора считают рентгеновскую абсорбциометрию). Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что плотность ко­стной ткани является достаточно информативным по­казателем, позволяющим предсказать риск переломов. В тоже время увеличение минераль­ной плотности костей является не единственным фак­тором, снижающим риск переломов. Важное значение имеет микроархитектура костной ткани, определяющая ее качество и прочность. Использование различных показателей метаболизма костной ткани также применяются при изучении антирезорбтивной активности новых препаратов, однако клиническое их значение подвергается сомнению [2]. В связи с этим самым надежным подтверждением пользы антирезорбтивной терапии остеопороза считают снижение риска переломов костей. Первым бисфосфонатом, предложенным для клинического применения, был этидронат натрия. В настоящее время используют бисфосфонаты второго и третьего поколения, которые в отличие от этидроната в меньшей степени подавляют минерализацию костей, что со временем приводит к остеомаляции. Бисфосфонаты являются стабильными аналогами образующихся естественно пирофосфатов и отличаются от последних химической структурой. (рис. 1). Во-первых, заменой атома кислорода в молекуле пирофосфата на атом углерода (Р–С–Р); во-вторых, наличием в боковых цепях двух радикалов, один из которых повышает физико-химическое связывание бисфосфонатов с гидроксиапатитом (R1–ОН), а другой (R2) – определяет биологическое действие препаратов на костные клетки [15, 16]. Бисфосфонаты откладываться в местах образования новой кости и сохраняются в местах нового костеобразования до тех пор, пока не произойдет замена старой кости на новую. Их селективное действие на костную ткань объясняется высоким сродством к кристаллам гидроксиапатита кости [17]. Присутствие в структуре бисфосфонатов азота или аминогруппы значительно увеличивает антирезорбтивный потенциал по сравнению с препаратами, не содержащими в своей структуре азота, в частности этидронат и др. (табл. 2) [21, 22]. Бисфосфонаты хорошо проникают в костную ткань. В костной ткани они концентрируются вокруг остеокластов, создавая высокую концентрацию в лакунах резорбции и уменьшают глубину лакун резорбции.  Механизм их антирезорбтивного действия связан со снижением способность остеокластов к резорбции костной ткани путем потери щеточной каймы, разрушения цитоскелета остеокластов, утраты их способности к передвижению или связыванию с костной тканью. Этот процесс может осуществляться, по меньшей мере, двумя разными способами: этидронат натрия, клодронат натрия и тилудронат натрия превращаются в аденозин-5’- (β, γ-дихлорометилен) трифосфат (цитотоксичный аналог АТФ), который накапливается в клетках, нарушая их функцию и снижая жизнеспособность. Высокоактивные аминобисфосфонаты (памидронат, алендронат, ибандронат), не подвергаясь метаболизму, непосредственно ингибируют фарнезилпирофосфатсинтетазу – ключевой фермент мевалонатного пути синтеза холестерина и изопреноидных липидов, которые способствуют пренилированию сигнальных G-белков, регулирующих клеточные процессы, необходимые для функционирования и выживаемости остеокластов [25]. Это ведет к апоптозу зрелых клеток остеокластов, уменьшению их числа за счет нарушения дифференцировки предшественников остеокластов. Одновременно отмечается потеря клетками-предшественниками остеокластов способности дифференцировки и созревания, что приводит к уменьшению числа остеокластов. Под действием бифосфонатов остеобласты снижают секрецию остеокластстимулирующего фактора [26, 27]. Таким образом, механизм действия бисфсфонатов основывается на влиянии на ключевые моменты костного ремоделирования: физико-химическое связывание с гидроксиапатитом, прямое воздействие на резорбционную активность остеокластов и стимуляцию образования новой кости. Бисфосфонаты восстанавливают положительный баланс между процессами резорбции и ремоделирования костной ткани, прогрессивно увеличивают минеральную плотность костной ткани – МПКТ (регулируют фосфорно-кальциевый обмен), способствуют формированию нормальной микроархитектоники костной ткани. Бисфосфонаты могут назначаться как перорально, так и в виде внутривенных инъекций. При приеме внутрь бисфосфонаты абсорбируются из желудочно-кишечного тракта двумя способами: через эпителиальные клетки посредством трансцеллюлярного транспорта в кровоток и путем межклеточного транспорта – через плотные контакты эпителиальных клеток [28]. Всасывание препарата происходит в частично желудке, а в основном – в тонком кишечнике, не всосавшаяся часть выделяется с калом. Абсорбция широко применяемых аминобисфосфонатов составляет в среднем 0,7%, а у бисфосфонатов, не содержащих в своей структуре атомов азота, – 2–2,5% [29, 30]. Кроме того, всасывание при приеме внутрь по существу блокируется, если препарат принимают с пищей или напитками, содержащими кальций и/или ионы магния, а всасывание может снижаться до нуля. В связи с чем, рекомендуется принимать препараты, например, алендронат, по крайней мере за 30 минут до завтрака [30]. При введении бисфосфонатов различного класса от 20 до 80% абсорбированного вещества депонируется в костной ткани. Попадая в новых локусах ремоделирования, бисфосфонат попадает путем пиноцитоза в остеокласты и ускоряет их апоптоз [32]. Период полувыведения из кости очень длительный. Выведение бисфосфонатов осуществляется в две фазы: первая – быстрая (обычно несколько часов) и вторая – медленная (несколько дней, а у некоторых лекарственных средств – несколько лет). 40–80% препарата выводится через почки, оставшееся количество поступает в кость. Вторая фаза выведения связана с медленным высвобождением лекарственного средства из кости [33]. Бисфосфонаты не метаболизируются и выводятся с мочой в неизмененном виде (табл. 3), поэтому у пациентов с почечной недостаточностью применение их должно быть ограничено. Клиническая эффективность различных представителей бисфосфонатов зависит от степени аффинности к минералу кости (см. табл. 2) и эффективности взаимодействия со специфическими молекулами в клетках-мишенях. Главным критерием эффективности антирезорбтивных препаратов является предупреждение переломов у больных с остеопорозом и снижение риска повторных, если у пациента они уже имеются. С целью мониторирования эффективности лечения остеопороза целесообразно использовать показатели денситометрии, маркеры костного ремоделирования и стандартизированные опросники оценки качества жизни [37]. «Золотым стандартом» мониторинга оценки МПКТ является двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DEXA), поскольку предоставляет возможность определения МПКТ центрального скелета (позвоночника и проксимальных отделов бедренных костей), которую проводят с интервалом 1 год [38]. При этом прирост МПКТ или даже отсутствие отрицательной динамики свидетельствуют о том, что лечение эффективно. При имеющейся возможности полезным оказывается исследование в динамике маркеров костной резорбции (например, продукты деградации коллагена I типа – N-телопептид [NTX] в моче или С-телопептид [CTX] в сыворотке крови): до начала терапии и через 3 месяца. Снижение их уровня на 30% и прирост маркеров новообразования (костная фракция щелочной фосфатазы, остеокальцин и т.д.) свидетельствуют об эффективности проводимого лечения [37]. В европейские рекомендации по лечению постменопаузального остеопороза (2012) в качестве препаратов первой линии терапии вошли следующие бисфосфонаты: алендронат, ризедронат, ибандронат, золедроновая кислота. В 2013 году опубликованы рекомендации Британской национальной рекомендательной группы по остеопорозу (National Osteoporosis Guideline Group – NOGG) по диагностике и менеджменту остеопороза у женщин в период постменопаузы и мужчин старших возрастных групп. В этих рекомендациях указывается, что эффективностью в отношении предупреждения переломов шейки бедра, вертебральных и невертебральных переломов обладают бисфосфонаты (алендронат, ризедронат, золедронат). Этидронат, памидронат, тилудронат для лечения остеопороза практически не применяют. Дозировки бисфосфонатов, применяемые для лечения и профилактики остеопороза, представлены в таблице 1.
Препарат Профилактика остеопороза            Лечение остеопороза
Алендронат натрия per os 5 мг ежедневно per os 35 мг еженедельно per os 10 мг ежедневно per os 70 мг еженедельно
Ризедронат натрия per os 5 мг ежедневно per os 35 мг еженедельно
Ибандронат натрия per os 2,5 мг ежедневно per os 150 мг ежемесячно
Золедроновая кислота Внутривенно 3 мг каждые 3 месяца Внутривенно 5 мг в течение 15 мин 1 раз в год
В исследовании Р1Т лечение алендронатом в дозе 5-10 мг/сут в течение в среднем 2,9 лет у 2027 женщин с постменопаузальным остеопорозом привело к снижению риска переломов позвонков на 47% [7]. Сходный эффект давал и ризедронат в исследовании УЕКТ у 2458 женщин с постменопаузальным остеопорозом [8]. В специальном исследовании была изучена эффективность ризедроната в профилактике переломов шейки бедра у 5445 женщин в возрасте 70-79 лет с остеопорозом и 3886 женщин в возрасте 80 лет и старше, у которых имелся по крайней мере один клинический фактор риска перелома этой локализации |9]. В целом риск переломов шейки бедра при лечении ризедронатом снизился на 30%. Золедроновая кислота является сейчас наиболее мощным из доступных бисфосфонатов. Она одобрена FDA для лечения синдрома гиперкальцемии при злокачественных новообразованиях, множественной миеломы и метастазов опухолей в кости. В 1 годичном исследовании 351 женщин в постменопазуальном периоде получали золедроновую кислоту в сравнении с плацебо. Отмечалась положительная динамика при приеме золендроновой кислоты в виде увеличения плотности поясничных позвонков на 4,3-5,1% и шейки бедра – на 3,1-3,5%. Пять режимов применения препарата на год (4 мг однократно, 2 мг дважды, а также 1, 0,5 и 0,25 мг четырежды) давали идентичные результаты. Маркеры костного обмена оставались за время наблюдения сниженными до нормы. В качестве побочных эффектов отмечались субфебрилитет, общее недомогание, миалгии, тошнота [31]. Лечение пероральными формами бисфосфонатов может сопровождаться различными симптомами со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): диспепсией, тошнотой, болями в эпигастрии [9]. В постмаркетинговых исследованиях выявлялись случаи эрозивного и язвенного поражения пищевода. При анализе возникших нежелательных явлений было отмечено, что наиболее серьезные осложнения развивались в случаях несоблюдения инструкций по применению препарата. Поскольку все пероральные бисфосфонаты очень плохо всасываются из ЖКТ, то для улучшения всасываемости и профилактики диспептических явлений (чаще всего гастродуоденальный рефлюкс и изжога) препараты необходимо принимать натощак – не менее чем за 30 минут до еды. Профилактикой данных эффектов является вертикальное положение пациента в течение 30-60 минут после приема препарата. В этой же связи противопоказано употребление кальцийсодержащих продуктов в течение нескольких часов после приема препарата. Тем более кальций не должен приниматься одновременно с пероральными бисфосфонатами. Использование бисфосфонатов один раз в неделю или один раз в месяц приводило к снижению частоты встречаемости нежелательных явлений со стороны ЖКТ. Отмечено токсическое влияние бисфосфонатов и на мочеполовую систему, в частности почки. Длительное лечение остеопороза также повышает риск развития фибрилляции предсердий. Особенно небезопасна терапия при уже имеющихся органических поражениях проводящей системы сердца. Данные о возможности развития фибрилляции были впервые получены данные в ходе трехлетнего исследования HORIZON-PFT при рассмотрении нежелательных явлений, возникших на фоне применения золедроновой кислоты один раз в год [4]. В ноябре 2008 года FDA выпустила новую версию обзора безопасности относительно потенциально увеличенного риска фибрилляции предсердий в процессе лечения бисфосфонатами. Были изучены данные 19687 пациентов, получавших бисфосфонаты и 18358 пациентов, принимавших плацебо, которые исследовались в сроки от 6 месяцев до 3 лет. Случаи фибрилляции предсердий были редки для каждой группы, в большинстве случаев включая не более двух таких событий. Во всех исследованиях четкой взаимосвязи между приемом бисфосфонатов и частотой развития фибрилляции предсердий не наблюдалась. Увеличение дозы или продолжительности лечения бисфосфонатами также не были взаимосвязаны с ростом частоты данного осложнения. В то же время обзор содержит вывод о необходимости четкого соблюдения рекомендованных схем применения препаратов. Необходимость соблюдения целого ряда условий при пероральном приеме бисфосфонатов обеспечивает низкий комплаенс со стороны больных, особенно при длительном приеме препаратов. Более редким, но серьезным осложнением у больных, получавших терапию бисфосфонатами является остеонекроз челюсти, который встречается при остеопорозе с частотой около 1%, но при костных метастазах выявляется чаще в 10-12 раз и составляет 6-10%. Признанными факторами риска развития остеонекроза нижней челюсти являются: недавнее удаление зуба, травма челюсти или активная зубная инфекция. Природа этого осложнения остается неясной, поэтому рекомендуется тщательно следить за состоянием полости рта у больных, получающих бисфосфонаты, и избегать во время лечения инвазивных стоматологических вмешательств. Предполагаемой причиной является блокирование процессов восстановления костной ткани на фоне повышенной физиологической нагрузки. Практически исключительно все случаи остеонекроза нижней челюсти были связаны у онкобольных с использованием золедроновой кислоты [20, 21]. Эффективность и безопасность бисфосфонатов доказана в многолетних многоцентровых исследованиях, при этом переносимость БФ в значительной степени зависит от дозы и режима введения препарата. При внутривенном введении бисфосфонатов в ходе клинических исследований у пациентов было отмечены острофазовые постдозовые реакции (ОПР), которые наблюдались от 5% (для ибандроната) до 32% (для золедроновой кислоты) после проведения первой инфузии БФ, в то время как при применении пер­оральных БФ подобные реакции возникают во много раз реже и их проявления менее выражены [4, 6]. При последующих введениях частота этих нежелательных явлений снижается, например, после 6-й инфузии золедроновой кислоты она составила лишь 2,3% [5]. Острофазовые постдозовые реакции (ОПР) характеризовались появлением в первые трое суток после введения препарата лихорадки, головной боли, преходящих мышечных болей по типу ломоты в теле, боли в суставах, озноба и прочих гриппоподобных симптомов. Причиной развития ОПР служит транзиторное повышение уровня пирогенных цитокинов (интерлейкина-6, фактора некроза опухоли альфа) [8]. Проявления ОПР купируются приемом нестероидных противовоспалительных препаратов или парацетамола. Принято считать, что это является прямым следствием избыточной активации Т-лимфоцитов. Залог безопасности применения бисфосфонатов – это, в первую очередь, оценка состояния костной ткани и ее метаболизма, поэтому перед назначением препарата следует определить уровень кальция и фосфора крови, уровень щелочной фосфатазы, клиренс креатинина, выделение кальция и фосфора с мочой. Низкая концентрация кальция в сыворотке крови чаще всего бывает вызвана дефицитом витамина D и при его назначении полностью корректируется при условии адекватного поступления кальция с пищей и/или лекарственными препаратами. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин бисфосфонаты не назначаются. Обязательной составной частью любой схемы лечения остеопороза является адекватный прием кальция (1–1,5 г в сутки) и витамина D (500 МЕ), хотя самостоятельного значения в лечении заболевания они не имеют за исключением предупреждения перелома шейки бедра у больных пожилого возраста с дефицитом витамина D. Лечение остеопороза любым из указанных препаратов должно быть длительным – не менее 3–5 лет. Доза и время в/в введения бисфосфонатов лимитируются возможным развитием почечной недостаточности, поэтому определение креатинина сыворотки крови следует проводить перед началом применения и перед каждым введением препарата. При повышении уровня креатинина очередную инфузию следует отложить до тех пор, пока показатели креатинина не снизятся до исходного уровня или до цифр, лишь на 10% превосходящих исходный уровень. При соблюдении критериев отбора больных и мониторирования показателей креатинина в процессе лечения возможно длительное применение современных бисфосфонатов без существенных проявлений нефротоксичности. С учетом потенциального кумулятивного риска, следует проявлять осторожность в переключении лечения с бисфосфонатов на другие антирезорбтивные препараты. Нами, в течение 7 лет, пролечено около 1000 пациентов, различными парентеральными препаратами для лечения ОП. За этот период серьезных побочных эффектов, не отмечено, хотя однократно нами консультирована пожилая пациентка в отделении хронического гемодиализа у которой развилась почечная недостаточность, после в/в применения бисфосфонатов, потребовавшая проведения гемодиализа. В начале нашего клинического опыта по лечению ОП парентеральными бисфосфонатами, у больных часто отмечался гриппоподобный синдром, лихорадка, головная боль, тошнота, миалгии, боли в костях артралгии, артралгии, что вызывало у пациентов беспокойство, отрицательное отношение к препарату и лечению ОП в целом. И хотя, эти явления были кратковременными (до 4 дней), они оставляли тяжелый след в сознании пациентов так как они считали, что «пострадали» от медицины. В связи с этим, нами эмпирически была подобрана универсальная схема профилактики побочных эффектов парентеральных бисфосфонатов на основе их фармакокинетики. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Представить подходы медикаментозной профилактики побочных эффектов парентеральных бисфосфонатов для выработки у пациента приверженности к лечению и проведению терапии ОП в полном объёме и достаточно долго. ОПИСАНИЕ МЕТОДИКИ: 5 мг золедроновой кислоты растворяли в 5.0 мл воды для инъекций, осторожно встряхивая до полного растворения препарата. Полученный раствор разводили в 100.0 мл 0,9% раствор хлорида натрия. Приготовленный в стерильных условиях раствор вводили внутривенно капельно путем 15 минутной инфузии. Перед началом терапии определяли уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Применение препарата у пациентов с нарушениями функции почек при КК<35 мл/мин противопоказано. Пациентам с нарушениями функции почек при КК ≥ 35 мл/мин, включающую легкую  50-80 мл/мин и умеренную  30-50 мл/мин степень нарушения КК ,  не требуется коррекция дозы препарата. Перед назначением бисфосфонатов необходима адекватная регидратация организма.  Этой целью пациенту вводили 5% раствор глюкозы – 400.0 мл. С целью фармакологической защиты почек, профилактики нарушений ритма вводили 2% раствор рибоксина внутривенно в разовой дозе 30,0 мл. Препарат относится к группе препаратов метаболического действия, оказывает антигипоксический эффект, способствует активизации обмена в условиях гипоксии при отсутствии АТФ, активирует обмен пировиноградной кислоты, необходимой для обеспечения нормального процесса тканевого дыхания, синтезирует нуклеотиды, усиливает активность некоторых ферментов цикла Кребса. Проникая в клетки, оказывает положительное действие на процессы обмена в миокарде, в частности, увеличивает силу сокращений и способствует более полному расслаблению миокарда в диастоле, в результате чего возрастает ударный объем. Препарат оказывает профилактическое антиаритмическим действием, что важно в свете имеющихся данных о возможном развитии фибрилляции предсердий. Снижает агрегацию тромбоцитов и активирует регенерацию тканей (миокарда, слизистой оболочки ЖКТ). Дополнительно вводили 60 мг преднизолона на 100,0 мл физиологического раствора. Внутривенное введение преднизолона до введения бисфосфонатов предотвращало или смягчало проявления острофазовых постдозовых реакций. Гепарин в дозе 5000 ЕД назначался в\в струйно с целью профилактики возможных тромбоэмболических осложнений и улучшении микроциркуляци. После каждого введения золедроновой кислоты определяли клиренс креатинина. Вопрос о продолжительности лечения окончательно не решен и после 3–5 лет непрерывной терапии бисфосфонатами должен основываться на показателях МПК в области шейки бедра. Так, пациенты, имеющие МПК с Т-критерием в этой области ниже -2,5 SD (standard deviation – стандартное отклонение), рассматриваются как лица с высоким риском и должны продолжать лечение бисфосфонатами. Продолжать лечение должны и пациенты, у которых МПК по Т-критерию варьирует от -2,5 до -2,0 SD, но имеющие в анамнезе переломы позвонков. А пациенты с МПК шейки бедра >-2,0 SD, не имеющие переломов позвонков, могут не продолжать лечение. Данные рекомендации были предложены для пациентов, получавших золедроновую кислоту. Другая группа авторов в 2013 г. модифицировала рекомендации по «лекарственным каникулам» в зависимости от категории риска, к которой можно отнести пациента [21]. Так, высокий риск отмечается при Т-критерии ≤ 2,5 SD в проксимальном отделе бедра, наличии в анамнезе перелома бедра или позвонка или при продолжающейся терапии высокими дозами глюкокортикостероидов – такие пациенты должны продолжать лечение БФ с периодической переоценкой необходимости в нем. Пациенты со средним риском (Т-критерий > -2,5 SD в бедре на фоне терапии БФ, отсутствуют предшествующие переломы бедра или позвонков) после 3–5 лет лечения могут уйти на «лекарственные каникулы», но решение должно быть индивидуальным в каждом конкретном случае. Пациенты, относящиеся к категории низкого риска (без переломов в анамнезе, МПК при назначении терапии БФ была >-2,5 SD), могут прекратить прием препарата и возобновить его при появлении показаний для лечения. Проведение «лекарственных каникул» у пожилых пациентов позволяет уменьшить количество получаемых препаратов без увеличения риска развития осложнений остео­пороза, но такие пациенты нуждаются в проспективном контроле с оценкой риска остеопоротических переломов для своевременного возобновления лечения. Литература
  1. Brown J.P. et al. The efficacy and tolerability of risedronate once a week for the treatment of postmenopausal osteoporosis // Calcif Tissue Int.– 2002: 71.– P.103-111
  2. United States Surgeon General (2006) Surgeon General’s Report on Osteoporosis and Bone Health for the American Society of Bone and Mineral Research, Part Two, Chapter 4 (The Frequency of Bone Disease)
  3. National Committee for Quality Assurance (2005) The State of Healthcare Quality 2005: Industry Trends and Analysis. National Committee for Quality Assurance Health Plan Employer Data and Information Set, page 48
  4. United States Surgeon General (2004) Surgeon General’s Report on Osteoporosis and Bone Health for the American Society of Bone and Mineral Research, Part Two, Chapter 4 (The Frequency of Bone Disease)
  5. National Committee for Quality Assurance (2009) HEDIS Measures Required as Part of the NCQA Accreditation Process for Medicare Health Plans, page 54
  6. Berenson J.R., Rosen L.S., Howell A. et al. Zoledronic acid reduces skeletalrelated events in patients with osteolytic metastases. Cancer 2001; 91:1191—200.
  7. Rosen L.S., Gordon D., Kaminski M. et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double-blind, comparative trial. Cancer 2001; J 7:377-87.
  8. Cook R.J., Major P. Methodology for treatment evaluation in patients with cancer metastatic to bone. J Natl Cancer Inst 2001; 93:534-8.
  9. Andersen P.K., Gill R.D. Cox’s regression model for counting processes: a large sample study. Ann Statist 1982; 10:1100—20.
  10. Coleman R.E., Rosen L.S., Gordon D. et al. Zoledronic acid (4mg) significantly reduces the relative risk of developing a skeletal-related event compared with pamidronate (90mg) in patients with breast cancer and bone metastasis. Breast Cancer Res Treat 2002; 76:595.
  11. Pavlakis N., Stockler M. Bisphosphonates for breast cancer. Coch Database of Systematic Reviews: CD003474; 2002. cochrane.org.
  12. Major P.P., Lipton A., Berenson J. et al. Oral bisphosphonates: A review of clinical use in patients with bone metastases. Cancer 2000; 88:6—14
  13. Ali S.M., Esteva F.J., Hortobagyi G. et al. Safety and efficacy of bisphosphonates beyond 24 months in cancer patients. J Clin Oncol 2001; 19:3434 – 7.
  14. Janssen van Doorn K., Neyns B., Van der Niepen P. et al. Pamidronaterelated nephrotoxicity (tubulointerstitial nephritis) in a patient with osteolytic bone metastases. Nephron 2001; 89: 467- 8.
  15. Markowitz G.S., Appel G.B., Fine P.L. et al. Collapsing focal segmental glomerulosclerosis following treatment with highdose pamidronate. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 1164—72
  16. Desikan R., Veksler Y., Raza S. et al. Nephrotic proteinuria associated with high-dose pamidronate in multiple myeloma. Br J Haematol 2002; 19:496-9.
  17. Hortobagyi G.N., Theriault R.L., Porter L. et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases. Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. N Engl J Med 1996; 335:1 785-91.
  18. Hortobagyi G.N., Theriault R.L., Lipton A. et al. Long-term prevention of skeletal complications of metastatic breast cancer with pamidronate. Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 1998; 16: 2038-44
  19. Coukell A.J., Markham A. Pamidronate. A review of its use in the management of osteolytic bone metastases, tumour-induced hypercalcaemia and Paget’s disease of bone. Drugs Aging 1998; 12:149—68.
  20. Macarol V., Fraunfelder F.T. Pamidronate disodium and possible ocular adverse drug reactions. Am J Ophthalmol 1994; 118: 220 – 4.
  21. Fraunfelder F.W., Fraunfelder F.T., Jensvold B. Scleritis and other ocular side effects associated with pamidronate disodium. Am J Ophthalmol 2003; 135: 219 – 22.
  22. Lipton A., Costa L., Ali S.M. et al. Bone markers in the management of metastatic bone disease. Cancer Treat Rev 2001; 27: 181—5.
  23. Costa L., Demers L.M., Gouveia-Oliveira A. et al. Prospective evaluation of the peptide-bound collagen type I cross-links N-telopeptide and C-telopeptide in predicting bone metastases status. J Clin Oncol 2002; 20: 850—6.